王 穎，姜世平

（中國人民解放軍第181醫(yī)院心內(nèi)科，廣西 桂林 541002）

大量研究表明，炎性因子如NF-κB在心肌細(xì)胞凋亡和心肌重構(gòu)機(jī)制中起重要作用，對心力衰竭（簡稱心衰）的進(jìn)展有較大影響[1]，但目前尚未找到能有效控制心衰患者體內(nèi)炎性因子水平，從而控制甚至逆轉(zhuǎn)心衰發(fā)展的藥物。重組人腦利鈉肽為新近研發(fā)的心衰治療藥物，為體外合成的人腦利鈉肽[2]。腦利鈉肽為重要激素，具有利尿，促進(jìn)腎臟排鈉，擴(kuò)張血管和抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的作用[3]。本研究中探討了注射用重組人腦利鈉肽治療終末期心衰的療效及對炎性因子和循環(huán)相關(guān)激素水平的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：年齡大于 18歲，紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級為Ⅲ～Ⅳ級；經(jīng)規(guī)范性靜脈藥物治療的急性心衰或慢性心衰失代償；急性冠脈綜合征，慢性缺血性心臟病，房性或室性心律失常；可有糖尿病、腎功能受損等疾病；本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查；患者及其家屬均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)[5]：心源性休克或其他靜脈擴(kuò)張劑使用禁忌證；收縮壓低于 90 mmHg(1 mmHg＝0．133 kPa)；嚴(yán)重心臟瓣膜疾病，限制性心肌病，擴(kuò)張型心肌病，縮窄性心包炎，肥厚性心肌病等；妊娠期或計劃妊娠；惡性腫瘤等其他嚴(yán)重疾病。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2017年1月至11月收治的終末期心衰患者100例，隨機(jī)分為對照組和觀察組，各50例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0．05），具有可比性。詳見表 1。

表1 兩組患者一般資料比較(n＝50)

1．2 方法

對照組患者給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、洋地黃類藥物、利尿劑、他汀類藥物、硝酸甘油、硝普鈉、抗菌藥物、嗎啡、胰島素等藥物進(jìn)行抗心衰治療[6-7]，同時進(jìn)行原發(fā)疾病和合并癥治療。觀察組患者在此基礎(chǔ)上加用注射用重組人腦利鈉肽（成都諾迪康生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 S20050033，規(guī)格為每瓶 0．5 mg）治療。首次使用2．0μg／kg負(fù)荷劑量靜脈注射，然后按 0．01μg／（kg·min）劑量維持靜脈滴注，持續(xù)3 d[8]。

1．3 觀察指標(biāo)

一般情況：治療前及治療結(jié)束24 h后檢測患者收縮壓、心率、24 h尿量，并進(jìn)行呼吸困難程度評分。端坐呼吸，4分；半臥位呼吸，3分；夜間陣發(fā)性呼吸困難，2分；平臥位呼吸，1分。治療期間醫(yī)師每天查房，詢問是否出現(xiàn)頭痛、惡心、心悸等癥狀，每周檢測1次血肌酐，每3天檢測1次心電圖[9]。

血漿炎性因子及激素：治療前和治療結(jié)束24 h后分別抽取患者空腹靜脈血5 mL，使用EDTA抗凝，離心取上清液。采用酶聯(lián)免疫分析試劑盒檢測患者血漿腦利鈉肽、超敏 C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、NF- κB p65、白細(xì)胞介素 6（IL-6）、可溶性細(xì)胞間黏附分子 1（sICAM-1）和可溶性血管細(xì)胞黏附分子1（sVCAM-1）含量或相對值，采用放射性免疫分析法檢測血漿血管緊張素Ⅱ及醛固酮含量[10]。

1．4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表5。

3 討論

正常生理活動狀況下，腦利鈉肽主要由心臟分泌并作用于全身多種器官和組織，廣泛存在于心房、心室肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞中，主要起擴(kuò)張血管，促進(jìn)腎臟排泄水和鈉離子的作用，可減輕循環(huán)負(fù)荷，降低心臟前負(fù)荷[11]，并能擴(kuò)張冠脈系統(tǒng)，增加冠脈系統(tǒng)血流量，增強(qiáng)心肌供血供氧能力[12]。還有研究發(fā)現(xiàn)，腦利鈉肽有減少兒茶酚胺合成的作用[13]，對心衰患者而言，腦利鈉肽對心臟的保護(hù)功能顯得尤為重要。但終末期心衰患者由于自身產(chǎn)生的腦利鈉肽無法滿足身體需要，所以外源性補(bǔ)充意義重大。研究發(fā)現(xiàn)，終末期心衰患者如規(guī)律使用凍干重組人腦利鈉肽進(jìn)行治療，在治療周期結(jié)束后，患者收縮壓顯著高于不使用該藥的患者，心率顯著低于不使用該藥的患者。表明該藥可有效提高終末期心衰患者心臟泵血功能，提高其心臟收縮能力，且不會增加不良反應(yīng)，安全性較好。

表2 兩組患者治療過程中不良反應(yīng)情況比較[例（%），n＝50]

表3 兩組患者血壓、心率、24 h尿量及呼吸困難程度比較（s，n＝50）

表3 兩組患者血壓、心率、24 h尿量及呼吸困難程度比較（s，n＝50）

收縮壓（mmHg） 心率（次／分） 24 h尿量（mL） 呼吸困難程度評分（分）組別對照組觀察組t值P治療前105．78 ± 10．56 105．76 ± 10．53 0．112＞ 0．05治療后109．89 ± 11．56 128．98 ± 12．56 1．998＜ 0．05治療前89．45 ± 18．23 88．76 ± 16．54 0．268＞ 0．05治療后80．89 ± 10．44 71．66 ± 9．44 2．158＜ 0．05治療前1 033．98 ± 387．21 1 045．78 ± 435．89 0．253＞ 0．05治療后1 433．32 ± 332．34 1 989．78 ± 439．89 2．369＜ 0．05治療前3．09 ± 0．24 3．10 ± 0．54 0．325＞ 0．05治療后2．58 ± 0．14 1．54 ± 0．15 3．201＜ 0．05

表4 兩組患者血漿炎性因子水平比較（s，n＝50）

表4 兩組患者血漿炎性因子水平比較（s，n＝50）

組別NF- B p65（OD 值） hs-CRP（OD 值） IL-6（ng／mL） sICAM-1（ng／mL） sVCAM-1（ng／mL）對照組觀察組t值P治療前0．454 ± 0．123 0．478 ± 0．154 0．321＞ 0．05治療后0．439 ± 0．124 0．234 ± 0．087 2．358＜0．05治療前1．234 ± 0．398 1．235 ± 0．543 0．214＞ 0．05治療后1．189 ± 0．498 0．987 ± 0．101 2．369＜ 0．05治療前44．90 ± 12．23 43．87 ± 12．56 0．412＞ 0．05治療后38．89 ± 10．33 18．90 ±3．87 4．214＜ 0．05治療前39．78 ±7．89 38．99 ±3．98 0．159＞0．05治療后33．90 ± 4．99 22．78 ± 3．90 4．369＜ 0．05治療前42．99 ± 4．56 42．77 ± 4．56 0．201＞ 0．05治療后39．78 ± 3．98 20．78 ± 3．76 4．987＜ 0．05

表5 兩組患者血漿血管緊張素Ⅱ、醛固酮和腦利鈉肽水平比較（s，n＝50）

表5 兩組患者血漿血管緊張素Ⅱ、醛固酮和腦利鈉肽水平比較（s，n＝50）

組別 血管緊張素Ⅱ（pg／mL） 醛固酮（pg／mL） 腦利鈉肽（OD值）對照組觀察組t值P治療前85．87 ± 31．09 86．44 ± 32．42 0．225＞ 0．05治療后80．56 ± 30．65 40．76 ± 15．77 3．569＜ 0．05治療前191．45 ± 56．78 188．46 ± 60．66 0．324＞ 0．05治療后187．67 ± 56．98 122．77 ± 36．89 2．147＜ 0．05治療前3．876 ± 0．432 3．869 ± 0．473 0．298＞ 0．05治療后3．765 ± 0．438 3．287 ± 0．323 2．047＜ 0．05

人腦利鈉肽也在不少研究中被證實具有選擇性擴(kuò)張腎小球入球小動脈，提高患者腎小球濾過率的作用，同時還可減少集合管對鈉離子的重吸收[14]。本研究中也發(fā)現(xiàn)，觀察組患者24 h尿量顯著高于對照組，這與前述報道的試驗結(jié)果相符。

目前已證實，心衰與心室重構(gòu)的聯(lián)系非常大，而心室重構(gòu)的發(fā)生又與多種神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞因子系統(tǒng)的作用聯(lián)系緊密。NF-κB是一組對細(xì)胞轉(zhuǎn)錄起重要作用的蛋白質(zhì)[15]，對多種基因轉(zhuǎn)錄進(jìn)行調(diào)控，影響心室重構(gòu)的發(fā)生和發(fā)展[16]。NF-κB有多個亞單位，本研究中以NF-κB p65表示NF-κB的含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，終末期心衰患者使用重組人腦利鈉肽后循環(huán)中NF-κB p65含量顯著下降。

NF-κB可調(diào)控ICAM-1和IL-6等炎性因子的水平[17]。而這些炎性因子對于心衰的進(jìn)展和心室重構(gòu)起到了極為重要的作用[18-19]，因此，為驗證重組人腦利鈉肽可否通過NF-κB途徑影響炎性因子水平，還檢查了治療前后 IL-6，sICAM-1和 sVCAM-1水平。結(jié)果，治療后，上述炎性因子顯著下降，證實了猜測。同時發(fā)現(xiàn)，治療后，患者血漿hs-CRP顯著降低，故可認(rèn)為重組人腦利鈉能降低終末期心衰患者機(jī)體NF-κB水平，從而降低其體內(nèi)如ICAM-1及IL-6等炎性因子的水平，減輕機(jī)體的炎性反應(yīng)，最終抑制心室重構(gòu)，延緩心衰進(jìn)展。

在心衰發(fā)生和發(fā)展過程中，內(nèi)分泌因素也起到了非常重要的作用，其中最主要的激素系統(tǒng)就是RAAS[19]，而血管緊張素Ⅱ和醛固酮是該系統(tǒng)中最重要的激素。不僅如此，以人腦利鈉肽和心鈉肽等為主要代表的肽類信號系統(tǒng)也起到了不可忽視的作用[20]。血管緊張素Ⅱ和醛固酮對于心室重構(gòu)具有重要的促進(jìn)作用，同時還可收縮腎入球小動脈，加重水鈉潴留，加重心臟前負(fù)荷，而人腦利鈉肽有著與RAAS系統(tǒng)作用相反的生理作用[21]。治療后，患者的血漿血管緊張素Ⅱ和醛固酮水平顯著降低，表明重組人腦利鈉肽還可通過降低終末期心衰患者血漿血管緊張素Ⅱ和醛固酮含量的途徑抑制心室重構(gòu)，延緩心功能惡化進(jìn)程。本研究中也發(fā)現(xiàn)，使用重組人腦利鈉肽的患者，其血漿腦利鈉肽的含量也較使用常規(guī)治療方法的患者低，考慮為患者心功能恢復(fù)所致。

綜上所述，重組人腦利鈉肽可有效恢復(fù)終末期心衰患者的心功能，降低其血漿炎性因子水平，但對其原因研究較少，這將是下一步的研究重點。