王文熠，萬福銘，李 澎

晝間嗜睡（excessive daytime sleepiness，EDS）是一種普遍存在的睡眠障礙，主要表現(xiàn)為白天在安靜或單調(diào)環(huán)境下，不分場合和時機(jī)地出現(xiàn)不同程度、不可抗拒的睡眠。研究證實(shí)EDS會增加冠狀動脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度，并且是中老年人群腦卒中發(fā)病的獨(dú)立危險因素之一［1-2］。在腦卒中急性期約有72%的患者會出現(xiàn)EDS，并有約34%的患者會遺留EDS超過6個月［3-4］。有學(xué)者認(rèn)為，EDS通過與其他危險因素（如代謝因素、睡眠因素）相結(jié)合來提升腦卒中和冠心病的發(fā)病風(fēng)險［5］。高血壓作為腦卒中發(fā)病的重要獨(dú)立危險因素，其影響心腦血管疾病發(fā)病與預(yù)后的相關(guān)生理病理機(jī)制已得到充分闡釋，但探討EDS與高血壓之間關(guān)系的研究卻鮮見報道。本研究旨在通過對腦卒中后合并EDS患者的動態(tài)血壓及晝夜血壓節(jié)律的變化進(jìn)行觀察，以期進(jìn)一步探討腦卒中后EDS與動態(tài)血壓之間的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2014年9月—2016年8月在天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院特需針灸病房及門診就診的腦卒中患者為研究對象。腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)按照中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會制訂的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》［6］及原衛(wèi)生部2010年發(fā)布的《成人自發(fā)性腦出血診斷標(biāo)準(zhǔn)》［7］。EDS診斷標(biāo)準(zhǔn)參照：（1）晝間睡眠過多，持續(xù)7 d以上。（2）不存在下述情況：睡眠時間不足；從喚醒到完全清醒的時間延長，或睡眠呼吸暫停；發(fā)作性睡病的附加癥狀（如猝倒癥、睡眠癱瘓、入睡前幻覺、醒前幻覺等）；以睡眠障礙為癥狀之一的其他精神障礙。（3）Epworth嗜睡量表（ESS）評分≥10分［8］。

1.2 研究方法

1.2.1 分組 根據(jù)是否合并EDS將所有患者分為EDS組和非EDS組。EDS組納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合腦卒中診斷；（2）符合EDS診斷；（3）腦卒中發(fā)病前無睡眠障礙，無智能、語言理解和表達(dá)障礙，能基本獨(dú)立完成各種量表的測評；（4）匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）［9］評定總分≥7分。非EDS組：符合上述（1）、（3）標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）過敏體質(zhì)者；（2）伴有嚴(yán)重肺部感染，心、肝、腎功能衰竭，腫瘤，造血系統(tǒng)或內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；（3）嚴(yán)重意識障礙或精神疾病患者；（4）已應(yīng)用其他抗抑郁藥、安眠藥治療者。

1.2.2 資料收集 （1）基本資料的收集：通過病歷查閱法收集患者一般資料，包括年齡、性別、卒中病程、卒中類型、合并高血壓情況、高血壓病程、近3個月服用降壓藥情況等。（2）實(shí)驗(yàn)室檢查：入院后于患者空腹12 h時行血液生化檢查，采用日立7600全自動生化分析儀測定血清總膽固醇〔TC，總膽固醇測定試劑（CHOD-PAP）法〕、三酰甘油〔TG，膽固醇氧化酶（HMMPS）法〕、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C，過氧化氫酶清除法）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C，直接測定法）。（3）動態(tài)血壓監(jiān)測：所有患者于入組后進(jìn)行24 h動態(tài)血壓監(jiān)測。于8：00～10：00在患者非優(yōu)勢手臂佩戴德國生產(chǎn)的MOBIL-O-GRAPH型全自動無創(chuàng)性便攜式動態(tài)血壓監(jiān)測儀，儀器時間統(tǒng)一設(shè)定。晝間（7：01～22：00）每小時自動測量血壓3次；夜間（22：01～次日7：00）每小時自動測量1次，同時囑受試者陪護(hù)記錄血壓監(jiān)測日志，監(jiān)測期間患者可從事正常日常活動。如有效監(jiān)測數(shù)超過70%，且每小時至少有一次有效監(jiān)測，則認(rèn)為監(jiān)測結(jié)果有效。評價指標(biāo)包括：晝間收縮壓均值、晝間舒張壓均值、夜間收縮壓均值、夜間舒張壓均值、24 h收縮壓均值、24 h舒張壓均值、脈壓下降率，血壓晝夜節(jié)律〔（晝間血壓均值-夜間血壓均值）/晝間血壓均值×100%，當(dāng)此值≥10%且＜20%時，為正常晝夜節(jié)律的杓形血壓，否則為非正常晝夜節(jié)律的非杓形血壓〕。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）〔M（QR）〕表示，采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基本資料比較 共納入符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者244例，其中EDS組120例，非EDS組124例。其中男156例，女88例；年齡33～92歲；卒中病程1～72 d；缺血性腦卒中209例，出血性腦卒中35例；合并高血壓者218例；高血壓病程5個月～50年；近3個月服用降壓藥者156例。EDS組和非EDS組年齡、卒中病程比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者性別、卒中類型、合并高血壓比例、高血壓病程、近3個月服用降壓藥比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 兩組患者血脂水平比較 兩組患者血清TG水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者TC、LDL-C、HDL-C比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。

2.3 兩組患者動態(tài)血壓特點(diǎn)比較 兩組患者夜間收縮壓均值、夜間舒張壓均值、收縮壓節(jié)律、舒張壓節(jié)律比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者晝間收縮壓均值、晝間舒張壓均值、24 h收縮壓均值、24 h舒張壓均值、脈壓下降率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表3）。

表2 兩組患者血脂水平比較s，mmol/L）Table2 Comparison of blood lipid levels between the two groups

表2 兩組患者血脂水平比較s，mmol/L）Table2 Comparison of blood lipid levels between the two groups

注：TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇

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表3 兩組患者動態(tài)血壓監(jiān)測結(jié)果比較Table3 Comparison of ambulatory blood pressure monitoring results between the two groups

表3 兩組患者動態(tài)血壓監(jiān)測結(jié)果比較Table3 Comparison of ambulatory blood pressure monitoring results between the two groups

注：1 mm Hg=0.133 kPa

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表4 EDS組患者ESS評分與動態(tài)血壓監(jiān)測指標(biāo)的相關(guān)性分析Table4 Correlation analysis of the ESS score with ambulatory blood pressure monitoring parameters in stroke patients with excessive daytime sleepiness

2.4 EDS組患者ESS評分與動態(tài)血壓監(jiān)測指標(biāo)的相關(guān)性分析 EDS組120例患者ESS評分平均為（14.73±3.32）分，Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，ESS評分與收縮壓節(jié)律、舒張壓節(jié)律呈線性正相關(guān)（P＜0.05）；ESS評分與晝間收縮壓均值、晝間舒張壓均值、夜間收縮壓均值、夜間舒張壓均值、24 h收縮壓均值、24 h舒張壓均值、脈壓下降率無相關(guān)性（P＞0.05，見表4）。

3 討論

近年來的研究已經(jīng)證明了睡眠障礙與腦血管疾病之間的聯(lián)系，對這兩者之間相互作用的研究已經(jīng)成為血管神經(jīng)病學(xué)的一個重要研究方向。以往的研究已經(jīng)證實(shí)睡眠呼吸障礙（sleep disordered breathing，SDB），特別是睡眠呼吸暫停，在腦血管病急性期最為常見，并對患者的神經(jīng)功能恢復(fù)產(chǎn)生不良影響［10］。除了SDB、EDS是卒中患者，特別是大腦半球、丘腦、中腦梗死患者中最常見的睡眠障礙類型，腦卒中也會直接或間接地導(dǎo)致其他類型的睡眠障礙［11］。無論是SDB還是EDS，在中老年人群中的發(fā)病風(fēng)險都高于年輕人群，既往研究顯示以上二者都是腦卒中發(fā)病的獨(dú)立危險因素［12-13］，故合并睡眠障礙的腦卒中患者年齡普遍偏高。本研究結(jié)果顯示，腦卒中合并EDS的患者年齡明顯高于單純腦卒中患者，也證實(shí)了以上觀點(diǎn)。

近年來肥胖、體質(zhì)指數(shù)（BMI）明顯升高等脂代謝異常作為阻塞性呼吸睡眠暫停（OSA）的臨床危險因素已經(jīng)形成共識，而對EDS與人體脂肪代謝之間的關(guān)系的研究亦可見報道。內(nèi)脂素（visfatin）是一種由人體脂肪組織分泌的蛋白質(zhì)細(xì)胞因子，具有類胰島素樣作用，可作用于胰島素受體調(diào)整胰島素敏感性，加強(qiáng)脂肪細(xì)胞對葡萄糖的攝取并抑制肝糖輸出，從而促進(jìn)脂肪蓄積［14］。其表達(dá)水平在肥胖、糖尿病等代謝性疾病和心血管疾病的患者中均有不同程度的增加。耿秀娟等［15］應(yīng)用酶聯(lián)免疫法檢測OSA合并高血壓患者的血清內(nèi)脂素水平，應(yīng)用ESS評估其嗜睡程度，并與單純OSA患者和正常對照組比較，結(jié)果顯示OSA合并高血壓組患者的嗜睡程度與血清內(nèi)脂素水平明顯高于另外兩組患者，且血清內(nèi)脂素水平與ESS評分呈線性正相關(guān)。這一方面證實(shí)了EDS與高血壓之間的關(guān)系是獨(dú)立于OSA之外的，另一方面也說明EDS的嚴(yán)重程度會對人體的脂代謝產(chǎn)生影響。本研究結(jié)果顯示，腦卒中合并EDS患者明顯高于單純腦卒中患者的血清TG水平，說明腦卒中合并EDS可導(dǎo)致患者脂肪代謝異常加重，進(jìn)而可能對腦卒中的康復(fù)和遠(yuǎn)期預(yù)后造成影響。

相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)，無論是缺血性腦卒中還是出血性腦卒中，高血壓都是導(dǎo)致其發(fā)病、復(fù)發(fā)及不良預(yù)后的重要獨(dú)立危險因素［16-17］。而近年來，有關(guān)EDS與高血壓之間的相互關(guān)系和作用機(jī)制的研究也在增加。WILLIAMS等［18］的研究發(fā)現(xiàn)合并EDS的OSA患者較未合并者有更高的高血壓發(fā)病率。被納入觀察的1 058例高血壓患者中27%存在EDS，

這些高血壓合并EDS的人群中，僅有44%對降壓藥物有較好的依從性。多元線性回歸分析結(jié)果顯示，在調(diào)整年齡、BMI、性別、受教育程度、吸煙及飲酒史等自變量后，合并EDS者對降壓藥物依從強(qiáng)度僅為不合并者的1/2左右，EDS患者的血壓異?？赡芤才c此有關(guān)。睡眠剝奪試驗(yàn)已經(jīng)報道了以上因素對正常血壓節(jié)律的干擾，無論是否存在睡眠呼吸暫停，夜間/晝間血壓比的上升都會導(dǎo)致睡眠破碎和淺睡眠［19］。這說明，相比SDB，EDS與高血壓的關(guān)系更加密切。但本研究結(jié)果顯示，腦卒中合并EDS患者的高血壓病史及發(fā)病前的降壓藥物依從性與單純腦卒中患者相比無明顯差異，說明血壓的異?？赡懿粫黾覧DS的發(fā)病風(fēng)險，EDS與血壓異常之間的作用有可能并非是雙向的。

目前臨床上對EDS的評價方法主要分為主觀評價和客觀評價兩大類。ESS是由JOHNS于1990年設(shè)計(jì)，1991年用于臨床的主觀性評價量表。該量表使用簡便，信度及效度較高，是目前臨床上應(yīng)用最為廣泛的對EDS癥狀進(jìn)行評估的工具［20］。而目前常用的評價EDS的客觀方法則以多次睡眠潛伏期試驗(yàn)（multiple sleep latency test，MSLT）為代表。因?yàn)橹饔^評估方法只能對患者自身能夠察覺到的嗜睡傾向進(jìn)行評價，而且很容易受到其他因素的影響（如評價者偏倚、情緒因素、患者因腦損傷認(rèn)知障礙導(dǎo)致的配合度降低等）［21］。腦電圖能夠更加精確地評估患者嗜睡程度，因此對生理病理覺醒參數(shù)的客觀測量方法，在評價嗜睡程度上是更加精確的。但由于MSLT對設(shè)備及技術(shù)的要求較高，且操作過程繁瑣，受試者依從性較差，以ESS為代表的主觀評價方法仍有其不可替代性，本研究也基于以上因素的考慮，選擇了ESS作為評價患者EDS癥狀嚴(yán)重程度的主要指標(biāo)。

與診室血壓相比，動態(tài)血壓能夠更真實(shí)地反映患者的血壓控制程度并更好地預(yù)測心腦血管疾病的風(fēng)險。已有研究證實(shí)了24 h動態(tài)血壓監(jiān)測在評估高血壓患者的腦卒中風(fēng)險上的預(yù)測性價值［22］，還有一些研究評估了血壓節(jié)律非杓形模式與腦血管事件風(fēng)險的關(guān)系。晝夜血壓的杓形變化最早是由O'BRIEN等［23］在1988年報道的。約有25%的高血壓患者血壓呈非杓形，并且與心腦血管疾病的發(fā)病率呈正相關(guān)。無論是有癥狀的還是無癥狀的缺血性腦病，在血壓非杓形患者中的發(fā)生率都更高［22］。對于腦卒中后血壓節(jié)律的變化特點(diǎn)也有研究進(jìn)行了觀察和總結(jié)：即正常的夜間血壓下降，晝夜血壓節(jié)律的杓形模式會被改變。腦卒中患者的血壓杓形節(jié)律的發(fā)生率低于正常人群，且這種血壓節(jié)律的變化與患者2年內(nèi)的死亡率有關(guān)聯(lián)［24］。但與晝間發(fā)作的卒中相比，夜間發(fā)作的卒中更易導(dǎo)致非杓形血壓［25］。以上研究均說明，夜間血壓升高及血壓的非杓形模式是獨(dú)立于24 h平均血壓以外的心腦血管疾病的重要危險因素。因此，只關(guān)注晝間血壓的降低而忽視夜間血壓水平，會增加腦卒中和心血管疾病的發(fā)病和復(fù)發(fā)風(fēng)險，是應(yīng)當(dāng)被糾正的。

本研究結(jié)果顯示，腦卒中合并EDS患者的夜間收縮壓均值、夜間舒張壓均值、收縮壓節(jié)律和舒張壓節(jié)律的非杓形程度明顯高于單純腦卒中患者，且腦卒中合并EDS患者的ESS評分與其收縮壓節(jié)律和舒張壓節(jié)律的非杓形程度呈線性正相關(guān)。這說明腦卒中后合并EDS會降低卒中患者夜間血壓的下降幅度，甚至使夜間血壓不降反升，導(dǎo)致晝夜血壓節(jié)律呈非杓形和反杓形模式，進(jìn)而導(dǎo)致不良預(yù)后及腦卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險上升。另一項(xiàng)應(yīng)用動態(tài)血壓監(jiān)測、針對難治性高血壓人群的研究顯示，難治性高血壓合并OSA患者的ESS評分與24 h舒張壓均值呈線性相關(guān)，并獨(dú)立于其他OSA的要素（通氣指數(shù)和血氧飽和度）存在［26］。本研究結(jié)果與之比較有所不同，說明在有腦卒中作為原發(fā)病的基礎(chǔ)上，EDS患者的動態(tài)血壓變化有著新特點(diǎn)，在對腦卒中合并EDS患者的血壓管理上，應(yīng)據(jù)此做出相應(yīng)的調(diào)整。

本研究的局限性為：由于本研究納入病例皆為腦卒中患者，多數(shù)人存在偏癱、肌力下降、生活不能自理，并有部分患者處于腦卒中急性期，需長期臥床，無法測量體質(zhì)量、身高、頸圍并計(jì)算BMI，故本研究未對兩組患者上述指標(biāo)進(jìn)行比較；且兩組患者年齡、卒中病程存在明顯差異，卒中急性期的血壓波動也可能對患者的動態(tài)血壓造成一定影響，期待今后進(jìn)一步開展更加嚴(yán)格臨床試驗(yàn)。

作者貢獻(xiàn)：王文熠負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)整理及統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文及論文修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制、審校與監(jiān)督管理，對文章整體負(fù)責(zé)；李澎負(fù)責(zé)可行性分析，參與撰寫論文及論文修訂；萬福銘參與研究的實(shí)施與數(shù)據(jù)收集。

本文無利益沖突。