程筱玲，萬 沁，鄧偲婕

糖尿病是一種常見慢性病，近年來患病率增長迅速，已成為世界范圍內(nèi)的嚴重公共衛(wèi)生問題。根據(jù)近期流行病學調(diào)查結(jié)果，我國成年人的糖尿病患病率為10.9%，患病人數(shù)約為1.1億［1］，糖尿病人數(shù)已位列全球第一［2］。因此，探討糖尿病發(fā)病的危險因素，進行及早預防和控制十分必要。生育是幾乎所有女性的必經(jīng)之路，對母體內(nèi)環(huán)境和代謝狀態(tài)均有長遠影響，是慢性病研究領域的關注熱點之一［3-5］。目前，關于生育與糖尿病發(fā)病間相關性的研究仍存在爭議，有研究結(jié)果顯示生育與糖尿病發(fā)病間存在相關性，但也有研究未發(fā)現(xiàn)二者間具有相關性［6-9］。我國自2015年開始全面放開二孩政策，生育幾胎的問題成為各個家庭的關注焦點，雖然我國有較為嚴格的生育政策，但受傳統(tǒng)思想的影響，部分貧困家庭仍存在嚴重超生現(xiàn)象。TIAN等［6］以我國大陸地區(qū)女性為研究對象進行橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)多胎次生育是我國女性糖尿病發(fā)病和空腹血糖（FPG）升高的危險因素，但目前我國關于生育子女數(shù)量對血糖水平影響的報道仍然較少。因此，本課題組對1 815例非糖尿病女性進行了為期5年的隨訪研究，以探討我國女性生育子女數(shù)量與糖尿病發(fā)病風險的關系，從而為糖尿病的防治提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 從2011年4—11月參與“四川瀘州地區(qū)2型糖尿病患者腫瘤發(fā)生風險的流行病學調(diào)查”［10］的1萬例受試者中，篩選出符合本研究標準的非糖尿病女性受試者1 815例，包括正常糖耐量者1 120例（61.71%）、糖尿病前期者695例（38.29%）。納入標準：（1）年齡≥40歲；（2）在本地居住時間≥5年；（3）自愿接受隨訪，并簽署書面知情同意書。排除標準：（1）妊娠期女性；（2）行動不便；（3）既往有明確糖尿病史、妊娠糖尿病史；（4）近期服用過影響血糖的藥物；（5）基線和隨訪資料不完全。本研究經(jīng)西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準。

1.2 診斷標準 根據(jù)《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》：（1）以FPG≥7.0 mmol/L和/或口服葡萄糖耐量試驗2 h血糖（OGTT 2 hPG）≥11.1 mmol/L為患有糖尿病；（2）以正常糖耐量、糖尿病前期為非糖尿病，正常糖耐量即FPG＜6.1 mmol/L且OGTT 2 hPG＜7.8 mmol/L，糖尿病前期即6.1 mmol/L≤FPG＜7.0 mmol/L和 /或 7.8 mmol/L≤ OGTT 2 hPG＜11.1 mmol/L［11］。

1.3 研究方法 根據(jù)受試者自我報告的生育子女數(shù)量，將其分為1胎組（n=1 115）、2胎組（n=403）、3胎組（n=173）、≥4胎組（n=124），生育子女數(shù)量為活產(chǎn)總數(shù)，不包括自然流產(chǎn)或終止妊娠。分別于基線時、隨訪時（2016年6—11月）對4組受試者進行問卷調(diào)查、體格檢查及實驗室指標檢測。

1.3.1 問卷調(diào)查和體格檢查 （1）問卷由課題組自行設制，主要內(nèi)容包括：姓名、年齡、文化程度、吸煙史、飲酒史、糖尿病家族史、生育子女數(shù)量、哺乳史等。其中，以連續(xù)或累積吸煙≥6個月為有吸煙史，包括偶爾吸煙（＜1支/d、＞4次/周）、經(jīng)常吸煙（≥1支/d）；以偶爾飲酒（＜1次/周）、經(jīng)常飲酒（每周飲酒）為有飲酒史，以過去12個月中飲酒＜1次/月為無飲酒史。（2）測量受試者身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍、血壓、脈搏，計算BMI、腰臀比，血壓連續(xù)測量3次后取平均值。

1.3.2 實驗室指標檢測 受試者禁飲、禁食≥8 h后，抽取靜脈血檢測FPG；給予75 g無水葡萄糖溶于30 ml水中，囑受試者5 min內(nèi)飲完，2 h后抽取靜脈血，檢測OGTT 2 hPG。FPG、OGTT 2 hPG均通過Optium Xceed 121全自動生化儀采用己糖激酶法檢測。其他檢測指標還包括糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），其中HbA1c采用離子交換高壓液體色譜法（HPLC）檢測，血脂指標采用日立7600自動生化免疫分析儀檢測。

1.3.3 質(zhì)量控制方法 開展調(diào)查前，對所有調(diào)查員進行嚴格的問卷調(diào)查、體格檢查培訓及實驗室檢測技術質(zhì)量控制，試行預調(diào)查至合格率達100%。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。呈正態(tài)分布的計量資料以s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；基線與隨訪資料比較采用配對t檢驗；兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。呈非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）〔M（QR）〕表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗，組間兩兩比較采用Nemenyi法；基線與隨訪資料比較采用Wilcoxon符號秩檢驗；兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。非糖尿病女性受試者轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿〉挠绊懸蛩胤治霾捎枚嘁蛩豅ogistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義，4組計數(shù)資料組間兩兩比較調(diào)整檢驗水準為0.008 3。

2 結(jié)果

2.1 4組基線資料比較 4組有吸煙史者比例、BMI、腰臀比、舒張壓、脈搏、TC、LDL-C、HDL-C比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；4組年齡、文化程度高中以下者比例、有飲酒史者比例、有糖尿病家族史者比例、有哺乳史者比例、收縮壓、HbA1c、TG比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 4組隨訪時血糖轉(zhuǎn)變情況

2.2.1 4組基線、隨訪時FPG、OGTT 2 hPG比較 基線時，4組間FPG、OGTT 2 hPG比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。隨訪時，4組間FPG比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；4組間OGTT 2 hPG比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。4組隨訪時FPG與基線時比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；隨訪時OGTT 2 hPG與基線時比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.2.2 4組基線、隨訪時血糖情況比較 （1）隨訪時，1 815例受試者中，正常糖耐量1 039例（57.24%）、糖尿病前期610例（33.61%）、糖尿病166例（9.15%）。4組受試者隨訪時血糖轉(zhuǎn)變情況比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=52.519，P＜0.05）。（2）4組受試者轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿”壤容^，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；其中，3胎組受試者轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿”壤c1胎組和2胎組比較，≥4胎組受試者轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿”壤c1胎組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。4組受試者轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿〉哪贽D(zhuǎn)變率分別為1.32%、1.94%、3.93%、3.06%（見表3）。

2.2.3 不同年齡受試者隨訪時轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿”壤容^＞60歲正常糖耐量者隨訪時轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿”壤c≤60歲者比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；＞60歲糖尿病前期者隨訪時轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿”壤c≤60歲者比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表4）。

2.3 非糖尿病女性受試者轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿〉挠绊懸蛩胤治?/p>

2.3.1 是否轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿∈茉囌叩幕€資料比較 轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿≌叩哪挲g、文化程度高中以下者比例、生育子女數(shù)量、BMI、收縮壓、舒張壓、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C與未轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿≌弑容^，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表5）。

表2 4組基線、隨訪時FPG、OGTT 2 hPG比較（mmol/L）Table2 Comparison of the fasting plasma glucose and 2-hour plasma glucose levels after an oral glucose tolerance test during the follow-up period between the 4 groups

表3 4組基線、隨訪時血糖情況比較〔n（%）〕Table3 Comparison of the blood glucose status of 4 groups at baseline and follow-up period

表1 4組基線資料比較Table1 Comparison of baseline characteristics among 4 groups

2.3.2 非糖尿病女性受試者轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿∮绊懸蛩氐亩嘁蛩豅ogistic回歸分析 以隨訪時是否轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿橐蜃兞浚ㄙx值：否=0、是=1），以年齡、文化程度、BMI、收縮壓、舒張壓、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C為調(diào)整變量（賦值：文化程度，高中以下=1、高中及以上=2，其他指標以實際值納入），以生育子女數(shù)量為自變量（賦值：1胎=1、2胎=2、3胎=3、≥4胎=4），進行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，生育子女數(shù)量是受試者隨訪時轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿〉挠绊懸蛩兀≒＜0.05），生育3胎者轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿〉娘L險是生育1胎者的2.355倍〔95%CI（1.474，3.761）〕，生育4胎者轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿〉娘L險是生育1胎者的1.860倍〔95%CI（1.058，3.270），見表6〕。

表4 不同年齡受試者隨訪時轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿”壤容^〔n（%）〕Table4 Percentage of women developing type 2 diabetes during the follow-up period by age

表5 是否轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿∈茉囌叩幕€資料比較Table5 Baseline data of women who developed type 2 diabetes and those did not during the follow-up period

表6 非糖尿病女性受試者轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿∮绊懸蛩氐亩嘁蛩豅ogistic回歸分析Table6 Multivariate Logistic regression analysis of the factors associated with subsequent development of type 2 diabetes in women aged ≥40 by parity

3 討論

3.1 生育子女數(shù)量與糖尿病發(fā)病風險的關系 既往關于生育子女數(shù)量與糖尿病發(fā)病風險之間關系的橫斷面研究較多，但結(jié)論尚存在爭議［6-9］，與此有關的隊列研究也并未得出統(tǒng)一結(jié)論。如MANSON等［12］對30～55歲非糖尿病女性開展的12年隨訪研究結(jié)果顯示，在調(diào)整年齡和BMI后，并未發(fā)現(xiàn)生育子女數(shù)量與糖尿病發(fā)病之間有明顯關系。GUNDERSON等［13］發(fā)現(xiàn)，在18～30歲無糖尿病或糖調(diào)節(jié)受損的女性中，對于妊娠期間未患妊娠糖尿病的女性，1胎或多胎不會增加糖尿病的發(fā)病率，但妊娠期間若患有妊娠糖尿病，分娩后則易患糖尿病，提示妊娠糖尿病史在血糖轉(zhuǎn)歸方面是一個重要的影響因素，而本研究排除了具有妊娠糖尿病史的女性。NAVER等［14］對研究對象進行年齡分層后發(fā)現(xiàn)，在＜33歲女性中，生育2、3、≥4胎的女性被診斷為糖尿病的風險較生育1胎者高〔RR（95%CI）分別為1.6（1.1，2.3）、2.8（1.8，4.3）、2.5（1.3，4.8）〕；而在≥33歲女性中，生育2胎者的糖尿病發(fā)病風險明顯下降〔RR（95%CI）=0.7（0.6，0.9）〕，但≥4胎者的發(fā)病風險仍明顯高于生育1胎者。上述研究中對于≥33歲者的研究結(jié)果與本研究對≥40歲者的研究結(jié)果相似，生育2胎者可能不會增加糖尿病的發(fā)病風險，而生育3胎和≥4胎者的發(fā)病風險明顯高于1胎者。MUELLER等［15］以新加坡華人女性為研究對象，發(fā)現(xiàn)生育次數(shù)的增多可以增加2型糖尿病的發(fā)病風險，與本研究結(jié)果一致。雖然目前的研究尚存在爭議，但不可否認生育對女性健康產(chǎn)生了重要而持久的影響，目前研究結(jié)論不一致的原因可能為受到了多種混雜因素的調(diào)控，如年齡、種族及體質(zhì)量等。本研究中，年齡是一個混雜因素，生育次數(shù)較多的女性年齡也較大，這與我國國情密切相關，從新中國成立初期到改革開放后我國生育政策發(fā)生了較大變化，這也不可避免地使研究受到了年齡因素的影響。于是本研究針對年齡因素進行了分層分析，發(fā)現(xiàn)糖尿病前期人群中＞60歲者的糖尿病發(fā)病風險高于≤60歲者，而在正常糖耐量人群中＞60歲者的糖尿病發(fā)病風險與≤60歲者無差異，這可能與本研究中糖尿病前期例數(shù)較少有關。

3.2 生育數(shù)量影響糖尿病發(fā)病的原因 （1）社會因素：隨著社會-心理-生物醫(yī)學模式的出現(xiàn)，社會心理因素對疾病的影響越來越受到重視，經(jīng)濟收入、心理壓力等在妊娠和糖尿病之間產(chǎn)生了重要影響，子女數(shù)量的增多需要更多的經(jīng)濟收入，因此承受著更大的心理壓力，女性因存在生理期、更年期等，情緒敏感，抗壓能力較弱，間接增加了糖尿病的發(fā)病風險。（2）生活方式的改變：妊娠期間的女性普遍熱量攝入較高，體力活動減少，久坐的生活方式會導致更高的BMI［6］，肥胖風險增加，從而促進了胰島素抵抗和糖尿病的發(fā)展，隨著妊娠次數(shù)的增多上述影響進一步加深。（3）生物學機制：妊娠伴隨著全身炎性狀態(tài)和胎盤氧化應激水平增加，從而加重胰島素抵抗［16］，此外妊娠期間分泌的妊娠激素（如胎盤生長激素、胎盤催乳素、循環(huán)胰島素樣生長因子-Ⅰ），可促進胰島素抵抗和胰腺細胞增殖，隨著生育子女數(shù)量的增多，伴隨著妊娠次數(shù)的增加，外周組織的胰島素抵抗也會隨之加重［14］，并在產(chǎn)后多年持續(xù)影響著女性健康。

3.3 本研究結(jié)論及不足 綜上所述，多次分娩（≥3胎）可能會增加中老年女性糖尿病的發(fā)病風險，而糖尿病作為一種遺傳性疾病，具有明顯的家族聚集性，這也增加了子女及后代的糖尿病發(fā)病風險，未來女性在生育子女數(shù)量上以1～2胎為宜，可預防性降低糖尿病發(fā)病風險。研究的不足之處：（1）樣本量相對較小，未考慮種族地域之間的差異，還需大樣本研究加以證實；（2）未納入家庭經(jīng)濟收入、生育前后體質(zhì)量的變化、炎性因子等影響因素；（3）未納入從未分娩、無生育能力的女性，這些均需要在以后的研究中進一步完善。

作者貢獻：程筱玲進行文章的構思與設計、數(shù)據(jù)整理與統(tǒng)計學處理、結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文；程筱玲、萬沁進行研究的實施與可行性分析；程筱玲、鄧偲婕進行數(shù)據(jù)收集；程筱玲、萬沁、鄧偲婕進行論文的修訂；萬沁負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。