張中琴

吉西他濱是脫氧胞苷的含氟的模擬物，需要細(xì)胞攝取和磷酸化而發(fā)揮其藥物效能。除了細(xì)胞內(nèi)活性代謝產(chǎn)物，90%以上的吉西他濱失活為氟尿嘧啶脫氧核苷(dFdU)，經(jīng)血漿和肝胞嘧啶脫氨酶代謝生成這一主要的代謝產(chǎn)物[1]。從臨床角度來說，吉西他濱是多種腫瘤的主要治療藥物之一，包括膽管和胰腺腫瘤。吉西他濱對(duì)肝功能正常者的標(biāo)準(zhǔn)初始劑量為1 000 mg/m2，靜脈輸注30 min，在28 d一周期的第1、8、15天用藥。膽管或胰腺癌病人常有梗阻性高膽紅素和黃疸，由于病人存在肝功能異常如高膽紅素和增高的肝臟轉(zhuǎn)氨酶(天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶，AST；丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶，ALT)，可能對(duì)藥物代謝的能力有所損害，導(dǎo)致藥物濃度增加，產(chǎn)生潛在的嚴(yán)重毒性，一般認(rèn)為抗癌化療藥物的用量應(yīng)予減少。對(duì)于肝功能異常的病人有人建議減少吉西他濱用量，包括癌癥和白血病[2-4]。但是，對(duì)于肝功能異常病人是否需要減少初始用藥劑量尚無共識(shí)[5-6]。由于主要的藥物代謝酶在肝臟內(nèi)，如細(xì)胞色素酶P450和UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶，它們不涉及吉西他濱的代謝途徑，因此，肝功能異?？赡懿恢赂淖兗魉麨I的代謝能力。因此推測(cè)在肝功能異常病人可能無需減少吉西他濱的用藥劑量。本研究的目的在于觀察膽管或胰腺腫瘤病人肝功能異常時(shí)單一使用吉西他濱治療的最佳初始用量。

1 資料與方法

1.1病人選擇2011--2015年間鶴壁市傳染病醫(yī)院收治的膽管或胰腺癌15例，入選病人年齡≥20歲，具有膽管或胰腺腫瘤的組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)或放射學(xué)證據(jù)，給予標(biāo)準(zhǔn)化管理并接受單一的吉西他濱治療。病人輕或中度肝功能障礙且為東方協(xié)作腫瘤學(xué)組行為狀況(Eastern Cooperative Oncology Group performance status)0、1或2分，重度肝功能障礙者具有行為狀況1分。另外，接受治療的病人有滿足需要的器官功能，包括血液學(xué)功能(絕對(duì)中性細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1.5×109/L；血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L；血紅蛋白≥90 g/L)和腎功能(血清肌酐≤0.008 mmol/L)。放置支架的或引流管膽管梗阻病人亦可入選。病人乙型肝炎病毒表面抗原血清學(xué)陽性和(或)丙型肝炎病毒抗體陽性予以排除。

1.2研究設(shè)計(jì)根據(jù)肝功能異常程度輕、中或重，將病人分為3組，檢測(cè)血清總膽紅素和AST/ALP水平。輕度肝功能異常病人血清膽紅素水平低于正常值上限(upper limit of normal；ULN，0.07 mmol/L)、AST/ALT水平高于ULN(AST，33 IU/L；ALT，27 IU/L)或膽紅素水平高于ULN 1.0～1.5倍，無論AST/ALT水平如何。中度異常病人血清膽紅素高于ULN 1.5～3.0倍，無論AST/ALT水平如何；重度異常病人為膽紅素水平高于ULN3.0～10.0倍，無論AST/ALT水平如何。吉西他濱靜脈用藥，一般時(shí)間為30 min，以28 d為一周期，分別于每周期的1、8、15 d給予800或1 000 mg/m2。吉西他濱一般可在門診用藥。為了防止嘔吐，病人一般接受單次地塞米松，必要時(shí)聯(lián)合使用血清素5-HT3受體拮抗劑。其他支持性治療和臨床評(píng)價(jià)由臨床醫(yī)生決定。各劑量水平的吉西他濱治療病人至少為3例，輕度肝功能異常病人開始用量為1 000 mg/m2，中和重度者為800 mg/m2，此后為1 000 mg/m2。

不良事件評(píng)價(jià)根據(jù)不良事件的通用標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語(Common Terminology Criteria for Adverse Events，version 4.0)，每周評(píng)價(jià)一次直到下一周期開始。治療相關(guān)不良事件包括：輕度肝功能異常病人膽紅素較ULN增高>3.0倍長(zhǎng)達(dá)7 d；中度異常病人膽紅素較ULN增高>3.0倍以及較基礎(chǔ)值增高1.5倍，持續(xù)7 d；重度異常病人膽紅素較LUN增高1.5倍持續(xù)7 d；病人的AST/ALT水平增高較基礎(chǔ)AST/ALT水平ULN>5.0倍。其他治療屬不良事件：中性細(xì)胞減少4級(jí)持續(xù)7 d (絕對(duì)計(jì)數(shù)<1.0×109/L，體溫≥38.5 ℃)；血小板減少3級(jí)需要輸液血小板；嘔吐、惡心3級(jí)或二者均有且持續(xù)7 d；任何其他4級(jí)的血液學(xué)或3級(jí)或更高一級(jí)的非血液學(xué)毒性。

1.3藥物動(dòng)力學(xué)標(biāo)本采集藥物動(dòng)力學(xué)分析血液標(biāo)本采集分別在初次吉西他濱輸液開始、結(jié)束時(shí)；此后15、30、60、90、120 min和240 min時(shí)進(jìn)行。各個(gè)時(shí)間點(diǎn)，采集5 mL血液于肝素化試管，并立即離心。血漿保存于-20 ℃待測(cè)。鹽酸吉西他濱、辛基硫酸鈉磺酸鹽、2′-脫氧胞苷，由Sigma-Aldrich Japan提供，吉西他濱代謝物dFdU由Toronto Research Chemicals Novartis Pharma 提供(Toronto，Canada)。應(yīng)用反相HPLC方法測(cè)定原型吉西他濱和dFdU。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。治療組的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)差異檢驗(yàn)采用秩和檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1概況2011--2015年間，鶴壁市傳染病醫(yī)院共15例病人納入研究，肝功能輕度異常1例，中度異常6例，重度異常8例。其中，男性1例，女性14例；平均年齡63.8(48～80)歲。膽汁引流開始前膽紅素水平為0.92 (0.22～1.34) mmol/L，入組前每周下降0.17(0.42 ～0.01) mmol/L。

2.2不良事件膽管炎發(fā)生1例，為重度肝功能異常者接受800 mg/m2的治療劑量；這一不良事件明顯與引流管脫落有關(guān)，此病人由治療相關(guān)不良事件分析中予以排除。其余14例病人中，13例病人無嚴(yán)重治療相關(guān)不良事件致使中止藥物治療。1例80歲膽管癌肝功能中度異常病人接受1 000 mg/m2的藥物，發(fā)生3級(jí)膽管炎；在治療的第27天發(fā)生膽管炎，放置引流管給予靜脈輸注抗生素后緩解。不能排除與吉西他濱治療有因果關(guān)系者，則認(rèn)為事件為DLT。

2.3藥物動(dòng)力學(xué)分析15例病人均進(jìn)行了藥物動(dòng)力學(xué)分析。血漿吉西他濱濃度各組相似，血漿dFdU濃度組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

3 討論

本研究結(jié)果證實(shí)吉西他濱單藥治療正常肝功能的標(biāo)準(zhǔn)1 000 mg劑量時(shí)，在輕度、中度甚或重度肝功能異常病人亦可耐受，雖然1例病人發(fā)生較嚴(yán)重的膽管炎，然而其余14例病人均無重癥不良事件。本研究中所有病人為阻塞性黃疸，進(jìn)行了膽管引流。先前的研究應(yīng)用吉西他濱治療的基礎(chǔ)高膽紅素血癥病人常使膽紅素明顯升高[7]，這與本研究結(jié)果不同。這一明顯的差異可能反映病人背景的不同。先前研究中絕大多數(shù)病人為肝細(xì)胞或胃腸道癌癥且未進(jìn)行膽管引流；相比之下，本研究中所有病人有阻塞性黃疸，進(jìn)行較好的引流處理，此后接受吉西他濱治療。因而，阻塞性黃疸是膽管或胰腺癌癥重要的臨床問題，本研究結(jié)果為這些病人的有效處理提供一定的參考價(jià)值。在中度高膽紅素血癥(0.29±0.21) mg/dL接受吉西他濱治療量1 000 mg/m2的研究中報(bào)道病人可耐受[5]。主要的毒性為血液學(xué)方面。從上述結(jié)果來看，對(duì)于肝功能異常病人無需減少吉西他濱的治療量。

表1 治療病人的藥物動(dòng)力學(xué)分析/±s

本研究的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)與其他研究[8-9]相比基本一致。這一結(jié)果支持吉西他濱的代謝能力不受肝功能改變的影響。1例輕度肝功能異常病人明顯較低的dFdU濃度可能與遺傳和(或)非遺傳性功能變異胞嘧啶核苷和核苷轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)，而并非是由于肝功能異常所致[10]。

總之，本研究結(jié)果提示對(duì)肝功能異常的膽管或胰腺癌癥病人，吉西他濱單藥治療的初始劑量一般為1 000 mg/m2，輕或中度肝功能異常病人無需減少開始治療劑量，但是需要對(duì)阻塞性黃疸進(jìn)行合適的處理。