成娟，陳宏，門(mén)劍龍

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE) 是一種自身免疫性疾病，以女性多見(jiàn)，好發(fā)于15～45歲女性，可出現(xiàn)多種臨床表現(xiàn)，其主要特征為血清中出現(xiàn)多種自身抗體及多系統(tǒng)的受累，而檢測(cè)這些抗體對(duì)SLE的診斷與鑒別診斷中具有重要意義，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)SLE病人體內(nèi)血清抗體中普遍存在分析抗核小體抗體(AnuA)，且其與SLE自身免疫反應(yīng)關(guān)系密切，但AnuA在SLE中發(fā)揮的作用有待于研究，本研究分析AnuA陽(yáng)性病人的特征性臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，進(jìn)而探討其在SLE發(fā)病中的意義。

1 資料與方法

1.1一般資料來(lái)自2014年3月至2016年1月天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院165例SLE住院病人，其中女性149例，占90.3%，男性16例，占9.7%，女∶男=9.3∶1，按抗核小體抗體結(jié)果分兩組，其中陽(yáng)性組96例，女86例，男10例，病程1個(gè)月至30年，平均3.61年，年齡范圍16～74歲，年齡為(38.04±15.23)歲；陰性組69例，女63例，男6例，病程2個(gè)月至24年，平均4.27年，年齡范圍15～75歲，年齡為(37.68±14.50)歲，設(shè)為對(duì)照組，兩組在性別、年齡等一般資料方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.136，P>0.05；t=0.931，P>0.05)。所有病人均符合1997年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)推薦的SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)，并排除合并硬皮病或多發(fā)性肌炎的重疊綜合征病人。以系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動(dòng)指數(shù)(Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index，SLEDAI) 評(píng)估SLE病情活動(dòng)性。

1.2自身抗體的檢測(cè)抗核抗體(ANA)及抗雙鏈DNA抗體采用間接免疫熒光法測(cè)定，抗心磷脂抗體、AnuA采用ELISA法測(cè)定，抗核糖體P蛋白抗體、抗Sm抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗U1RNP抗體采用歐蒙斑點(diǎn)法測(cè)定?；?yàn)結(jié)果均由天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院檢驗(yàn)科提供。

1.3臨床資料包括病人的性別、年齡、發(fā)病年齡、病程、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和輔助檢查(心電圖、腹部彩超、心臟彩超等)，其中包含血常規(guī)、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4等，自身抗體包括ANA、抗雙鏈DNA抗體、抗Sm抗體、抗U1RNP抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗核糖體P蛋白、抗心磷脂抗體、AnuA。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 16.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。兩組計(jì)量資料間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)(兩組資料數(shù)據(jù)方差齊)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1病人的一般情況SLE病人共165例。其中150例(90.9%)ANA陽(yáng)性，119例(72.1%)ds-DNA陽(yáng)性，96例(58.2%)AnuA陽(yáng)性，83例(50.3%)抗核糖體P蛋白陽(yáng)性，81例(49.1%)抗Sm抗體陽(yáng)性，72例(43.6%)抗SSA抗體陽(yáng)性，68例(41.2%)抗SSB抗體陽(yáng)性，32例(19.4%)抗心磷脂抗體陽(yáng)性，96例(58.2%)C3下降，99例(66.0%)C4下降，100例(60.6%)出現(xiàn)發(fā)熱、89例(53.9%)出現(xiàn)皮疹、52例(31.5%)出現(xiàn)口腔潰瘍、64例(38.8%)雷諾現(xiàn)象、81例(49.1%)關(guān)節(jié)炎、100例(60.6%)腎損害、66例(40.0%)漿膜炎、62例(37.6%)出現(xiàn)心包炎、49例(29.7%)出現(xiàn)胸膜炎，33例(20.0%)出現(xiàn)脫發(fā)，58例(35.2%)出現(xiàn)光敏感，20例(12.1%)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害，90例(54.5%)白細(xì)胞減少，78例(47.3%)血小板減少，75例(45.5%)淋巴細(xì)胞減少。

2.2AnuA與免疫學(xué)檢查的關(guān)系A(chǔ)nuA陽(yáng)性的SLE病人(n=96)與AnuA陰性的SLE病人(n=69)之間相比較，AnuA陽(yáng)性病人血清中抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗Sm抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗U1核糖核蛋白抗體陽(yáng)性率高，并且更易出現(xiàn)C3下降、C4下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為4.187、5.667、4.708、6.660、5.686、12.062、6.793、7.323，均P值<0.05)；兩組在抗核糖體P蛋白、抗心磷脂抗體表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 AnuA與免疫學(xué)檢查的關(guān)系/例(%)

注：ARPA為抗核糖體P蛋白，RNP為抗U1核糖核蛋白抗體，ACA為抗心磷脂抗體

表2 AnuA與臨床表現(xiàn)的關(guān)系/例(%)

2.3AnuA與臨床表現(xiàn)的關(guān)系A(chǔ)nuA陽(yáng)性病人更易出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、口腔潰瘍、關(guān)節(jié)炎、腎損害、漿膜炎、光敏感、血小板減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為4.850、12.617、5.251、6.178、4.850、4.521、7.446、4.377，均P<0.05)；兩組在雷諾現(xiàn)象、心包炎、胸膜炎、脫發(fā)、神經(jīng)系統(tǒng)損害、白細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

2.4疾病活動(dòng)性SLE疾病活動(dòng)用SLEDAI積分評(píng)估：AnuA陽(yáng)性組(19.56±7.45)分，AnuA陰性組(16.59±9.4)分，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.19，P<0.05)。

3 討論

SLE病人體內(nèi)會(huì)針對(duì)自身抗原產(chǎn)生大量特異性抗體，中藥與激素及免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用治療療效可[1]，到目前為止，一百多種自身抗體在SLE病人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)[2]，這些抗體在疾病發(fā)展、治療及預(yù)后中發(fā)揮著不同的作用，隨著人們對(duì)核小體及AnuA致病機(jī)制的深入認(rèn)識(shí)，評(píng)價(jià)AnuA檢測(cè)在SLE疾病診斷中的應(yīng)用已成為一個(gè)研究熱點(diǎn)。核小體為染色體的基本單位，由DNA和組蛋白構(gòu)成，約200 bp的DNA分子盤(pán)繞在組蛋白八聚體構(gòu)成的核心結(jié)構(gòu)外面構(gòu)成一個(gè)核小體，其中146 bp直接盤(pán)繞在組蛋白八聚體核心外面，這些DNA不易被核酸酶消化，其余的DNA連接下一個(gè)核小體。核小體包含結(jié)合抗體的表面有識(shí)別蛋白，dsDNA結(jié)合來(lái)自組蛋白及DNA相互作用的結(jié)構(gòu)分子(核小體特異性抗體)[3]。有研究表明[4]核小體是是多種自身抗體出現(xiàn)的根源，同時(shí)也是SLE的主要自身抗原，在誘導(dǎo)SLE發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮重要的作用。核小體與核小體特異性抗體結(jié)合，并形成抗原抗體復(fù)合物，Teodorescu M[5]等研究發(fā)現(xiàn)，AnuA與核小體結(jié)合形成的免疫復(fù)合物，可以沉積在皮膚、大腦、腎臟等多個(gè)器官，因而引起SLE的病生理改變及臨床特征。Saigal R[6]等研究亦表明AnuA在SLE病人中陽(yáng)性率較高，對(duì)SLE的診斷具有重要意義。AnuA陽(yáng)性組抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗Sm抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗U1核糖核蛋白抗體陽(yáng)性率明顯高于AnuA陰性組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這說(shuō)明自身抗體之間存在聚集現(xiàn)象，多種自身抗體相比單一抗體能更好的反應(yīng)SLE的臨床表現(xiàn)、疾病活動(dòng)及預(yù)后等。ZHOU Y等[7-9]報(bào)道多種自身抗體的聯(lián)合檢測(cè)更有助于SLE的診斷，同時(shí)自身抗體在與抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物及損害組織器官的過(guò)程中消耗補(bǔ)體，這可能是補(bǔ)體C3、 C4下降的原因[10]，疾病活動(dòng)表現(xiàn)為免疫復(fù)合物激活補(bǔ)體系統(tǒng)和消耗補(bǔ)體成分，循環(huán)免疫復(fù)臺(tái)物含量增加可以說(shuō)是補(bǔ)體水平低的間接反應(yīng)，預(yù)示著SLE病情活動(dòng)，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)AnuA陽(yáng)性組與AnuA陰性組SLEDAI評(píng)分比較有差異，得出AnuA與SLE活動(dòng)相關(guān)一致，與疾病活動(dòng)相關(guān)的指標(biāo)發(fā)熱也與AnuA相關(guān)，這可進(jìn)一步證實(shí)AnuA與疾病活動(dòng)性有一定相關(guān)性，這與Bakry SAE等[11]、Zivkovic V等[12]得出AnuA與SLE活動(dòng)相關(guān)，AnuA的血清水平與活動(dòng)性狼瘡相關(guān)一致。

近年研究[13-14]發(fā)現(xiàn)在AnuA陽(yáng)性的SLE病人更易出現(xiàn)腎臟損害。Amoura Z等[15]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)核小體及AnuA參與了腎損害的病理過(guò)程，并與早期狼瘡腎炎的形成關(guān)系密切，AnuA可能參與了I型膠原的形成，從而加速了腎小球纖維化進(jìn)程，與本研究得出的AnuA與腎損害發(fā)生相關(guān)相符。本研究得出AnuA與皮疹、口腔潰瘍、關(guān)節(jié)炎、漿膜炎、光敏感、血小板減少相關(guān)，具體機(jī)制需要進(jìn)一步探究，大多SLE病人有皮疹、關(guān)節(jié)炎等癥狀，并為部分病人的首發(fā)癥狀，因此當(dāng)病人出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎、皮疹、AnuA陽(yáng)性時(shí)需長(zhǎng)期隨診，并對(duì)免疫指標(biāo)進(jìn)行定期復(fù)查。

綜上，AnuA陽(yáng)性SLE病人具有多種臨床特征，AnuA與臨床表現(xiàn)相關(guān)，當(dāng)SLE病人出現(xiàn)AnuA陽(yáng)性時(shí)，需密切注意關(guān)節(jié)、皮膚及腎臟功能的變化，發(fā)熱、皮疹、口腔潰瘍、關(guān)節(jié)炎、腎損害、漿膜炎、光敏感、血小板減少更易在AnuA陽(yáng)性病人中出現(xiàn)，抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗Sm抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗U1核糖核蛋白抗體在AnuA陽(yáng)性病人中陽(yáng)性率更高，更易出現(xiàn)補(bǔ)體C3下降及C4下降，這提示著免疫學(xué)異常與臨床表現(xiàn)有一定聯(lián)系，也提示需要進(jìn)一步更深入的研究AnuA的免疫復(fù)合物在SLE臨床表現(xiàn)的發(fā)病機(jī)理。