楊紅旗，洪麗莉，郭艷芳，彭 輝，柯有利，張學(xué)蘭，施俊超，曹濟(jì)凡

ERCP作為膽胰疾患的微創(chuàng)治療方式已經(jīng)被廣泛接受，如膽總管結(jié)石、胰管結(jié)石、膽胰管的良惡性疾病等成為首選方案，逐漸取代外科手術(shù)。急性胰腺炎是ERCP術(shù)后最常見(jiàn)的并發(fā)癥，盡管目前醫(yī)療水平的高速發(fā)展和術(shù)者操作技術(shù)的日益精湛，但仍不可避免PEP的發(fā)生。高風(fēng)險(xiǎn)因素既有患者自身原因，也有與手術(shù)操作相關(guān)聯(lián)的因素。雖然PEP 80%～90%為輕癥，很少一部分發(fā)展為重癥胰腺炎，甚至導(dǎo)致死亡，但仍給患者及家屬帶來(lái)極大的病痛折磨，應(yīng)引起臨床上足夠重視。非甾體類消炎藥(NSAIDs)通過(guò)抑制體內(nèi)前列腺素(PG)合成而產(chǎn)生解熱、鎮(zhèn)痛及消炎作用，本研究旨在評(píng)價(jià)術(shù)前吲哚美辛栓納肛對(duì)于PEP高風(fēng)險(xiǎn)患者降低PEP發(fā)生率的效果。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 從2015-03至2017-11對(duì)行ERCP手術(shù)的住院患者，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)估，篩選出PEP高風(fēng)險(xiǎn)患者共計(jì)293例。ERCP術(shù)前予以告知義務(wù)，然后隨機(jī)分為兩組，分別術(shù)前30 min給予吲哚美辛栓100 mg納肛(觀察組)，和安慰劑栓劑2.5 g納肛(對(duì)照組)。術(shù)者和患者均不知道分組情況。PEP高風(fēng)險(xiǎn)患者具備以下一項(xiàng)或多項(xiàng)條件，如臨床懷疑SOD、年齡小于50歲女性、曾有胰腺炎病史和曾有PEP病史等。排除條件：年齡小于18歲、妊娠或哺乳期、對(duì)NSAIDs過(guò)敏、一周內(nèi)使用過(guò)NSAIDs，4周內(nèi)有消化道大出血、慢性胰腺炎、胰頭癌、胰腺分裂、膽管支架的取出或更換、有膽管括約肌切開(kāi)病史等。

詳細(xì)登記兩組患者的基本信息，如性別、年齡、術(shù)前膽紅素、術(shù)前膽總管直徑、術(shù)前血淀粉酶和膽囊切除病史等，同時(shí)統(tǒng)計(jì)患者的合并癥情況。

1.2 方法 兩組ERCP手術(shù)均由資深醫(yī)師(>300例/年)完成，操作正規(guī)、熟練、輕柔。術(shù)前常規(guī)地西泮10 mg、山莨菪堿 10 mg、鹽酸哌替啶50 mg等肌內(nèi)注射，口服利多卡因膠漿，同時(shí)完成心電監(jiān)測(cè)、持續(xù)低流量吸氧等護(hù)理。術(shù)中選擇性的膽管插管，困難性插管采用聰明刀沿膽管方向預(yù)切開(kāi)3～5 mm，只有乳頭結(jié)石嵌頓時(shí)采用針狀刀開(kāi)窗，其他不用針狀刀預(yù)切開(kāi)。采用導(dǎo)絲輔助選擇性膽管插管，每次導(dǎo)絲進(jìn)入3～4 cm時(shí)，通過(guò)透視了解導(dǎo)絲方向，判斷插管情況，無(wú)需胰管造影。根據(jù)結(jié)石大小和膽管直徑情況，均采用柱狀氣囊擴(kuò)張乳頭，使用取石網(wǎng)籃和球囊清理膽管。手術(shù)結(jié)束均放置鼻膽引流管等。術(shù)后給予抑酸、抑酶、消炎及補(bǔ)液等處理，觀察腹痛和監(jiān)測(cè)術(shù)后2 h血清淀粉酶。若出現(xiàn)上腹痛或原有上腹痛癥狀加重，建議復(fù)查血淀粉酶，并行胰腺器官的影像學(xué)檢查，確定是否PEP。詳細(xì)記錄與ERCP手術(shù)相關(guān)聯(lián)的高風(fēng)險(xiǎn)因素，如每例插管次數(shù)、插管時(shí)間、困難插管例數(shù)、插管失敗例數(shù)、乳頭開(kāi)口預(yù)切開(kāi)例數(shù)、膽管直徑、膽管支架、導(dǎo)絲進(jìn)入胰管次數(shù)及整個(gè)手術(shù)完成時(shí)間等。

1.3 觀察指標(biāo) 兩組分別于術(shù)前、術(shù)后24 h抽取靜脈血，嚴(yán)密觀察血清淀粉酶情況，高淀粉酶血癥及PEP情況。PEP診斷，滿足以下任意2項(xiàng)即可診斷PEP：(1)患者行ERCP后出現(xiàn)的新發(fā)腹痛或者原有腹痛加??；(2)術(shù)后24 h血淀粉酶超過(guò)正常值上限3倍；(3)因治療胰腺炎，住院時(shí)間至少延長(zhǎng)2 d。PEP的嚴(yán)重程度診斷符合cotton診斷共識(shí)[1]。

2 結(jié) 果

2.1 兩組基本特征分析 兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(表1)。

表1 兩組ERCP患者術(shù)前基本資料情況 ±s)

2.2 PEP風(fēng)險(xiǎn)因素 與患者相關(guān)PEP風(fēng)險(xiǎn)因素見(jiàn)表2，與手術(shù)相關(guān)PEP風(fēng)險(xiǎn)因素比較見(jiàn)表3。兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 兩組ERCP患者相關(guān)的PEP高風(fēng)險(xiǎn)因素比較 (n；%)

表3 兩組ERCP手術(shù)操作有關(guān)的PEP高風(fēng)險(xiǎn)因素比較

2.3 PEP發(fā)生率及術(shù)后血淀粉酶水平 觀察組PEP發(fā)生率為4.11%(6/146)，對(duì)照組為18.37%(27/147)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。觀察組6例胰腺炎中1例為重度胰腺炎，對(duì)照組27例胰腺炎中6例為重度胰腺炎。根據(jù)以上數(shù)據(jù)計(jì)算，絕對(duì)危險(xiǎn)度減少率(ARR)為14%，相對(duì)危險(xiǎn)度減少率(RRR)為78%，預(yù)防1例PEP需要防治的病例數(shù)(NNT)為7例。術(shù)后24 h血清淀粉酶，觀察組為(153.8±81.9)U/L，對(duì)照組為(242.2±98.7) U/L，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。無(wú)癥狀高淀粉酶血癥共發(fā)生132例，其中觀察組33例，對(duì)照組99例。

2.4 并發(fā)癥 無(wú)術(shù)后出血病例，觀察組術(shù)中小出血9例，對(duì)照組為11例，在手術(shù)進(jìn)程中自然控制，均未予處理。無(wú)穿孔、死亡病例。

3 討 論

對(duì)于存在高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，PEP發(fā)病率可達(dá)25%～39%[2]。本研究表明，術(shù)前予以吲哚美辛栓納肛，能顯著降低高風(fēng)險(xiǎn)患者PEP發(fā)生率，表明對(duì)于PEP高風(fēng)險(xiǎn)患者，術(shù)前吲哚美辛栓納肛可以有很好的獲益。歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(huì)(ESGE)和日本肝膽胰腺外科學(xué)會(huì)(JSHBPS)指南推薦直腸用NSAIDs能夠降低ERCP術(shù)后胰腺炎的發(fā)生率，而且吲哚美辛栓價(jià)格低廉、使用方面，100 mg劑量不會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)[3,4]。

直腸NSAIDs納肛能夠降低PEP發(fā)病率，但NSAIDs種類及給藥時(shí)間的不同，是否會(huì)導(dǎo)致療效不一。NSAIDs栓劑有吲哚美辛栓、雙氯芬酸栓兩類，在降低PEP上哪種栓劑更具優(yōu)勢(shì)？臨床上有分歧意見(jiàn)。部分學(xué)者從藥理學(xué)機(jī)制上分析，認(rèn)為雙氯芬酸栓更優(yōu)于吲哚美辛栓，理由是雙氯芬酸栓使磷脂酶A2失活，從而抑制了炎性因子的活性，達(dá)到減輕炎性反應(yīng)的作用。Ding等[5]認(rèn)為，吲哚美辛栓、雙氯芬酸栓兩種栓劑在降低PEP發(fā)生率上具有相同的療效。關(guān)于給藥時(shí)間，術(shù)前還是術(shù)后使用，觀點(diǎn)也不一致。文獻(xiàn)報(bào)道術(shù)后直腸給藥降低ERCP術(shù)后胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)為54%，而術(shù)前為47%；但是Luo等[6]認(rèn)為，在高風(fēng)險(xiǎn)患者降低PEP發(fā)生率方面，術(shù)前給藥優(yōu)于術(shù)后給藥，與本研究一致。期待權(quán)威研究判定兩種栓劑的療效及給藥時(shí)間。

Inamdar等[7]認(rèn)為，術(shù)前吲哚美辛栓納肛能夠顯著降低高風(fēng)險(xiǎn)患者PEP發(fā)生率，但是并不適合普通風(fēng)險(xiǎn)患者。本文樣本篩選標(biāo)準(zhǔn)為患者本身關(guān)聯(lián)PEP高危因素，如臨床懷疑SOD、年齡小于50歲女性、曾有胰腺炎病史和曾有ERCP術(shù)后胰腺炎病史等；但是ERCP手術(shù)過(guò)程也存在導(dǎo)致術(shù)后胰腺炎發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)因素，如插管時(shí)間、插管困難、膽管插管失敗、乳頭開(kāi)口預(yù)切開(kāi)、胰管導(dǎo)絲顯影、膽管支架、總操作時(shí)間等指標(biāo)，與傳統(tǒng)指南制定的PEP高危因素一致[8]。筆者統(tǒng)計(jì)與患者及手術(shù)關(guān)聯(lián)的高危因素，兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Meta分析顯示，吲哚美辛栓納肛降低PEP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)中高?；颊攉@利最大(59%，P<0.01)，而混雜風(fēng)險(xiǎn)患者與普通風(fēng)險(xiǎn)患者分別為46%和40%(P<0.01)。本文選擇存在PEP風(fēng)險(xiǎn)的高?；颊邽檠芯繉?duì)象，為了更大程度地降低PEP的發(fā)生率，特別是控制重癥胰腺炎的發(fā)生。

本文PEP高危患者定義為年齡<50歲女性，與Lankisch等[9]報(bào)道吻合，他認(rèn)為吲哚美辛栓納肛對(duì)于小于60歲患者降低PEP發(fā)生具有更好療效。所有參加研究的患者均執(zhí)行ERCP術(shù)后2 h、24 h血淀粉酶測(cè)定，觀察組和對(duì)照組在術(shù)后2 h血淀粉酶、無(wú)癥狀高淀粉酶血癥差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，與meta分析觀點(diǎn)一致，認(rèn)為吲哚美辛栓直腸給藥可以降低血淀粉酶的水平(2 h和24 h)，同時(shí)降低導(dǎo)致高淀粉酶血癥的風(fēng)險(xiǎn)。但是學(xué)者Sun等[10]認(rèn)為吲哚美辛栓直腸給藥在降低高淀粉酶血癥的風(fēng)險(xiǎn)方面沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與meta分析觀點(diǎn)不一致可能是對(duì)于高淀粉酶血癥的定義和統(tǒng)計(jì)學(xué)上偏差有關(guān)。

綜上所述，吲哚美辛栓術(shù)前30 min直腸給藥，能夠顯著降低高?；颊逷EP的發(fā)生率，具有安全有效、價(jià)格低廉、使用方便的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)顯著降低術(shù)后血淀粉酶的水平，減少高淀粉酶血癥發(fā)生及減輕術(shù)后腹痛。