宋沁峰 王佳楣 高素紅 劉曉紅 李智文 張樂(lè)

神經(jīng)管缺陷(neural tube defects,NTDs)是受孕后第21天至第28天胎兒神經(jīng)管缺陷閉合受阻所致的一類(lèi)嚴(yán)重的致死性先天畸形，主要表現(xiàn)為脊柱裂、無(wú)腦兒、腦膨出等，嚴(yán)重威脅新生兒健康[1]。正常情況下，育齡婦女每日服用0.4 mg葉酸，在12周后紅細(xì)胞葉酸濃度才能達(dá)到預(yù)防NTDs的最低水平，服用葉酸的開(kāi)始時(shí)間和頻率直接影響孕母體內(nèi)葉酸水平，從而影響著胚胎神經(jīng)管的發(fā)育[2]。研究已經(jīng)證實(shí)，育齡婦女從孕前3個(gè)月到孕后前3個(gè)月每天服用0.4 mg葉酸能夠降低50%～80%的神經(jīng)管缺陷發(fā)病率[3]，我國(guó)也針對(duì)葉酸增補(bǔ)實(shí)施了相應(yīng)干預(yù)措施。2009年，我國(guó)原衛(wèi)生部啟動(dòng)“增補(bǔ)葉酸預(yù)防神經(jīng)管缺陷”重大公共衛(wèi)生項(xiàng)目，為農(nóng)村戶籍有生育計(jì)劃的婦女免費(fèi)提供葉酸增補(bǔ)劑，隨后城鎮(zhèn)戶籍?huà)D女也被納入發(fā)放對(duì)象，并在《2010年增補(bǔ)葉酸預(yù)防神經(jīng)管缺陷項(xiàng)目管理方案》中提出了葉酸服用率達(dá)到70%的計(jì)劃目標(biāo)[4]。我國(guó)《圍受孕期增補(bǔ)葉酸預(yù)防神經(jīng)管缺陷指南(2017)》建議無(wú)高危因素的婦女從可能懷孕或孕前至少3個(gè)月開(kāi)始，每日增補(bǔ)0.4 mg(II-IA)或0.8 mg葉酸(IA)，直至妊娠滿3個(gè)月[4]。隨著增補(bǔ)葉酸預(yù)防神經(jīng)管缺陷系列項(xiàng)目的推廣，全國(guó)出生缺陷監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)神經(jīng)管缺陷發(fā)病率呈下降趨勢(shì)，從1996年的13.6/10 000降至2011年的4.5/10 000[1]。然而，在妊娠28周以上的患者中，由于嚴(yán)重的不良妊娠往往在妊娠28周之前終止，NTDs的報(bào)告患病率比實(shí)際總患病率低66.0%[5]。除此之外，對(duì)我國(guó)5省育齡婦女的調(diào)查顯示，我國(guó)婦女的血漿葉酸水平和膳食葉酸攝入量均不理想，遠(yuǎn)達(dá)不到最佳的NTDs預(yù)防效果[6]。葉酸干預(yù)項(xiàng)目顯著提升了我國(guó)孕婦的葉酸服用率，但是否能達(dá)到國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)70%的依從性目標(biāo)？葉酸正確服用率的影響因素有哪些？本文就上述科學(xué)問(wèn)題研究的最新進(jìn)展予以綜述。

一、孕婦葉酸正確服用率現(xiàn)狀

葉酸增補(bǔ)項(xiàng)目最先在西方國(guó)家得到推廣，但其正確服用率并不理想。2005年澳大利亞的研究顯示，葉酸服用劑量和時(shí)間均符合推薦指南的孕婦為30%[7]。荷蘭通過(guò)藥劑師推廣葉酸增補(bǔ)劑，高文化水平婦女葉酸服用率可達(dá)63%，但只有51%的婦女能夠在推薦增補(bǔ)期內(nèi)全程服用葉酸[8]。2009年對(duì)來(lái)自18個(gè)歐洲國(guó)家的22 925名婦女的調(diào)查數(shù)據(jù)表明，21%的婦女在準(zhǔn)備懷孕期間會(huì)每天增補(bǔ)葉酸[9]。

自我國(guó)頒布葉酸增補(bǔ)條令以來(lái)，國(guó)內(nèi)學(xué)者也對(duì)我國(guó)婦女的葉酸增補(bǔ)情況和項(xiàng)目落實(shí)效果展開(kāi)了多項(xiàng)調(diào)查研究。由于增補(bǔ)葉酸預(yù)防神經(jīng)管缺陷項(xiàng)目的實(shí)施，安徽省葉酸服用率從2011年的76.9%上升到2015年的89.9%[10]，但許多地區(qū)的葉酸正確服用率依然不容樂(lè)觀。2010年，一項(xiàng)對(duì)甘肅、青海、江西省5個(gè)縣的孕婦葉酸服用狀況調(diào)查，將葉酸規(guī)范服用定義為孕前3個(gè)月至孕早期3個(gè)月連續(xù)服用葉酸，三省葉酸規(guī)范服用率分別為11.1%、13.3%、16.7%[11]。2010年—2012年面向中國(guó)31個(gè)省、自治區(qū)、直轄市農(nóng)村婦女的調(diào)查將葉酸規(guī)范服用定義為自我報(bào)告從孕前3個(gè)月至孕早期3個(gè)月每天堅(jiān)持服用葉酸，規(guī)范服用葉酸率為37.9%[12]。在2012年—2013年對(duì)山西省太原市孕婦的研究中，葉酸服用依從定義為懷孕前即服用小劑量(0.4 mg/d)葉酸，從開(kāi)始服用至懷孕前3個(gè)月的天數(shù)中服用天數(shù)占80%及以上；20.3%的孕婦從末次月經(jīng)3個(gè)月前開(kāi)始服用葉酸[13]。在2014年對(duì)1 925例城鎮(zhèn)孕婦的調(diào)查中，規(guī)范服用葉酸為至少在孕前3個(gè)月服用葉酸，服用頻率滿足10天內(nèi)服用8天以上，規(guī)范服用率為14%[2]。在對(duì)安徽省增補(bǔ)葉酸項(xiàng)目效果的評(píng)估中，葉酸服用依從為孕前3個(gè)月到孕后3個(gè)月，每天劑量≥0. 4 mg，每周服用≥5 d，且服用時(shí)間≥1個(gè)月。自項(xiàng)目開(kāi)展以來(lái)，葉酸服用依從率從2011年的52.2%升至2015年的63.0%，由于調(diào)查對(duì)象來(lái)自各抽樣點(diǎn)的產(chǎn)前保健門(mén)診，其葉酸服用率和依從率高于當(dāng)?shù)仄骄絒10]。

上海、天津、北京作為國(guó)內(nèi)典型的發(fā)達(dá)城市，葉酸正確服用率并未與其他地區(qū)顯示出明顯差異。2008年—2009年，在上海市閔行區(qū)251名分娩的孕婦中，葉酸的有效服用(孕前即開(kāi)始服用且服用時(shí)間至少1 個(gè)月)率為40.2%[14]。2011年—2013年，天津市婦女中完全按醫(yī)囑定時(shí)定量服用的人數(shù)占34.2%[15]。2013年—2015年對(duì)北京市延慶區(qū)的研究將葉酸服用依從定義為從懷孕前開(kāi)始服用，且從開(kāi)始服用至懷孕前3個(gè)月的天數(shù)中服用天數(shù)占80%及以上，8 580例孕產(chǎn)婦的葉酸依從率為45.4%[16]。2016年對(duì)北京市郊區(qū)婦女的研究顯示，在記得葉酸服用天數(shù)的婦女中，孕前3個(gè)月開(kāi)始服用的僅占8.0%[17]。在對(duì)北京市高知地區(qū)的調(diào)查中，正確服用葉酸為孕前1～3個(gè)月開(kāi)始服用葉酸且堅(jiān)持每天服用，44.7%的孕婦能正確增補(bǔ)葉酸[18]。北京市高知地區(qū)孕婦葉酸相關(guān)知識(shí)知曉率遠(yuǎn)高于農(nóng)村地區(qū)和國(guó)內(nèi)其他發(fā)達(dá)城市或縣區(qū)孕婦，但能正確服用葉酸的孕婦依然較少，知識(shí)、信念與行為存在脫離[18]。

由上述數(shù)據(jù)可見(jiàn)，全世界婦女圍孕期葉酸正確服用率均不容樂(lè)觀，國(guó)內(nèi)各地的正確服用率大多集中在10%-35%的較低水平；在發(fā)達(dá)城市，正確服用率與西方國(guó)家較為相似，但依然偏低。由于正確服用的定義不同、調(diào)查對(duì)象存在選擇偏倚、部分研究樣本量較少，相關(guān)研究的數(shù)據(jù)結(jié)果變異較大。

二、葉酸正確服用率的影響因素

1.婦女自身因素。年齡是影響孕婦服用和規(guī)范服用葉酸的因素之一。對(duì)后代出生缺陷的孕婦進(jìn)行的抽樣調(diào)查顯示，<30歲組孕前葉酸增補(bǔ)劑服用率(38%)顯著低于≥30歲組孕婦(48%)[19]。孕婦年齡25～35歲和>35歲的葉酸規(guī)范服用率分別是年齡<25歲的2倍和3.6倍[2]。

部分研究認(rèn)為經(jīng)產(chǎn)婦是葉酸服用的保護(hù)因素。對(duì)北京郊區(qū)婦女的研究顯示，分娩次數(shù)越多，越有利于服用葉酸(經(jīng)產(chǎn)婦1次OR=1.6；經(jīng)產(chǎn)婦≥2次OR=2.4)[17]。也有研究指出，經(jīng)產(chǎn)婦是葉酸服用的危險(xiǎn)因素。在山西省出生缺陷高發(fā)地區(qū)，初產(chǎn)婦的葉酸服用率高于經(jīng)產(chǎn)婦(OR=1.35)[20]。

意外妊娠對(duì)孕婦葉酸規(guī)范服用的影響更為顯著。我國(guó)意外懷孕發(fā)生率從20.6%到39.6%不等[2,21-23]，歐洲的研究顯示平均40%以上的懷孕為意外懷孕[24]。在山西省城鎮(zhèn)孕婦中，非意外妊娠的葉酸規(guī)范服用率是意外妊娠的3.80倍[2]。在對(duì)1992年—2001年約20個(gè)(主要是西方)國(guó)家的研究進(jìn)行的系統(tǒng)回顧中，孕婦葉酸補(bǔ)充劑使用率分布在0.5%～52%；意外懷孕率分布在10%～78%，是葉酸使用率下降的重要原因之一[25]。

2.社會(huì)、經(jīng)濟(jì)、環(huán)境因素。國(guó)內(nèi)外研究均已提示受教育程度是孕婦服用和規(guī)范服用葉酸的影響因素。在具有NTDs生育史的婦女中，大學(xué)以上學(xué)歷和大學(xué)以下學(xué)歷婦女葉酸增補(bǔ)劑服用率分別為57.1%、20.2%[19]。丈夫文化程度為高中或中專(zhuān)和大專(zhuān)及以上的葉酸規(guī)范服用率分別是文化程度在初中及以下的1.26倍和1.80倍[2]。對(duì)再生育婦女的調(diào)查表明，受教育程度高的婦女葉酸服用依從性更好，受教育程度是影響目標(biāo)人群對(duì)葉酸知識(shí)知曉水平及葉酸服用依從性的重要原因[26]。

暫未有學(xué)者圍繞經(jīng)濟(jì)因素對(duì)孕婦葉酸正確服用展開(kāi)研究。但已有研究表明，家庭年收入≥30 000美元組的產(chǎn)婦葉酸服用率顯著高于<30 000美元組產(chǎn)婦(OR=2.9)[19]。

醫(yī)療檢查伴隨的健康宣教能夠有效提高孕婦葉酸增補(bǔ)意識(shí)及相關(guān)行為。研究顯示，孕前進(jìn)行優(yōu)生健康檢查的孕婦葉酸規(guī)范服用率高(OR=2.1)，做過(guò)婚檢的孕婦葉酸規(guī)范服用率是沒(méi)做過(guò)婚檢的1.58倍，受孕前需要進(jìn)行醫(yī)學(xué)監(jiān)測(cè)或治療的婦女其葉酸補(bǔ)充更為頻繁[2,27-28]。

3.對(duì)葉酸增補(bǔ)的知識(shí)與信念。對(duì)葉酸增補(bǔ)重要性、正確方法、信任程度均會(huì)影響孕婦的葉酸增補(bǔ)行為。研究結(jié)果顯示，有效依從行為的影響因素有知曉葉酸作用、對(duì)服用葉酸的態(tài)度、家人的態(tài)度及專(zhuān)業(yè)人員的科學(xué)健康宣教[29]。大部分孕婦知曉增補(bǔ)葉酸的必要性，但同時(shí)有過(guò)半的孕婦對(duì)不服用葉酸分娩健康嬰兒存在僥幸心理[22]。

已有研究多圍繞葉酸服用的影響因素展開(kāi)，葉酸正確或規(guī)范服用的影響因素少有涉及。其中與葉酸正確或規(guī)范服用影響因素相關(guān)的研究，對(duì)葉酸正確服用或規(guī)范服用并未給出較為統(tǒng)一的定義。應(yīng)深入探究葉酸正確服用的影響因素，為更具針對(duì)性地提高孕婦葉酸正確服用率提供線索。

三、葉酸食物強(qiáng)化

有研究顯示，通過(guò)添加葉酸強(qiáng)化主食可以更有效地預(yù)防神經(jīng)管缺陷[24]，強(qiáng)制強(qiáng)化葉酸已成為未來(lái)增強(qiáng)NTDs預(yù)防效果的主體趨勢(shì)。目前，全世界已有81個(gè)國(guó)家或地區(qū)立法，要求采用葉酸強(qiáng)化至少一種谷物主食[30]。巴西自2005年葉酸強(qiáng)化實(shí)施以來(lái)，由脊柱裂和無(wú)腦畸形導(dǎo)致的胎兒死亡率分別降低了27.3%和30%；南卡羅萊納州進(jìn)行葉酸強(qiáng)化以后，2009年神經(jīng)管缺陷的發(fā)病率比1992 年下降了58%[1]。對(duì)八項(xiàng)研究meta分析發(fā)現(xiàn)，葉酸食品強(qiáng)化后NTDs發(fā)病率降低了46%[31]。但在歐盟，針對(duì)食品強(qiáng)化的國(guó)家法規(guī)仍然差異很大。在英國(guó)、愛(ài)爾蘭、西班牙等國(guó)家，自愿增補(bǔ)已開(kāi)展數(shù)年，但在丹麥、芬蘭和瑞典，自愿增補(bǔ)是受限或不被允許的[32]。我國(guó)也在葉酸食品強(qiáng)化方面有所實(shí)踐。2002年，國(guó)家糧食局聯(lián)合原衛(wèi)生部開(kāi)展的試點(diǎn)工作顯示，食用營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化面粉的農(nóng)村婦女血清葉酸水平明顯提高[1]。雖然主食強(qiáng)化葉酸策略有所成效，但其在國(guó)內(nèi)的推廣仍然存在問(wèn)題。

四、結(jié)語(yǔ)

自針對(duì)預(yù)防NTDs的葉酸干預(yù)項(xiàng)目實(shí)施以來(lái)，國(guó)內(nèi)外孕婦的葉酸服用率雖然顯著上升，但正確服用率長(zhǎng)期處于較低水平。影響葉酸正確服用的因素主要有婦女自身的年齡、產(chǎn)次、意外妊娠因素，社會(huì)、經(jīng)濟(jì)、環(huán)境因素，以及對(duì)葉酸增補(bǔ)的知識(shí)與信念。面臨葉酸正確服用率難以提高以至NTDs預(yù)防效果欠佳的現(xiàn)狀，強(qiáng)制強(qiáng)化葉酸策略已成為未來(lái)主體趨勢(shì)，目前雖初見(jiàn)成效，但暫未能全面推廣。開(kāi)展葉酸正確服用率及其影響因素的深入研究，將有利于科學(xué)性、可行性、有效性兼具的預(yù)防NTDs葉酸干預(yù)政策的制定。