張?zhí)煊?施宇軒

先天性外中耳畸形是顱面部常見先天性缺陷，表現(xiàn)為耳郭發(fā)育不良，伴或不伴中耳形態(tài)異常。先天性外中耳畸形可以僅有耳部發(fā)育異常，也可以是先天性畸形綜合征的耳部表現(xiàn)。本病的致病機(jī)制尚未完全明確，通常認(rèn)為在胚胎期間第一、第二鰓弓的發(fā)育異常導(dǎo)致本病的發(fā)生。目前對于部分先天性畸形綜合征的發(fā)病機(jī)制缺乏明確的認(rèn)識，對于臨床癥狀缺乏完善的歸納，對于診療方案的制定缺乏科學(xué)系統(tǒng)的指南。本文對主要的先天性外中耳畸形綜合征的病因、臨床表現(xiàn)、診斷等的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 眼-耳-脊椎綜合征(oculo-auriculo-vertebral spectrum, OAVS)

眼-耳-脊椎綜合征(oculo-auriculo-vertebral spectrum, OAVS)又稱“眼-耳-脊椎發(fā)育不良”，由Cohen等于1963年提出，以胚胎時(shí)期第一、第二鰓弓發(fā)育異常所致的多器官結(jié)構(gòu)畸形為主要臨床表現(xiàn)。眼-耳-脊椎綜合征的耳部表現(xiàn)為耳前瘺管、附耳、耳郭形態(tài)異常，甚至無耳畸形，以及聽骨鏈發(fā)育不良，耳蝸、前庭、內(nèi)聽道、面神經(jīng)發(fā)育不良或缺如等。半面短小為眼-耳-脊椎綜合征的主要顱面部癥狀，常伴有上、下頜骨的發(fā)育不全。眼部以皮樣囊腫等為主要表現(xiàn)。24.3%的患者伴有脊椎畸形，可出現(xiàn)于所有的脊椎節(jié)段，其中以頸椎多見。此外還可表現(xiàn)為腎臟畸形及法洛四聯(lián)癥等心臟畸形[1,2]。

眼-耳-脊椎綜合征的診斷主要依據(jù)眼、耳、脊柱及顱面等畸形表現(xiàn)的鑒別，由于本綜合征臨床表型有明顯的異質(zhì)性，且同其他綜合征(如Treacher Collins綜合征等)的臨床表現(xiàn)具有一定的相似性，故該診斷方法特異性較差。Tasse等(2005)提出將耳畸形合并半面短小等作為眼-耳-脊椎綜合征的最低診斷標(biāo)準(zhǔn)，但該方法并未解決診斷特異性差的問題。

盡管對于眼-耳-脊椎綜合征的研究不斷深入，但是其發(fā)病機(jī)制仍未完全明確。眼-耳-脊椎綜合征大部分為散發(fā)病例，部分具有家族聚集性表現(xiàn)；研究發(fā)現(xiàn)5q13.2等染色體改變與本綜合征的發(fā)生有關(guān)，但具體的致病基因并未明確[2]。Pison等(2006)發(fā)現(xiàn)雙胎妊娠新生兒中出現(xiàn)眼-耳-脊椎綜合征的幾率較單胎妊娠高5倍。另有研究調(diào)查認(rèn)為，妊娠期糖尿病可以增加本病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。

2 Treacher Collins綜合征

Treacher Collins綜合征是一種以顴骨、上顎、上頜以及眶周畸形為表現(xiàn)的耳畸形相關(guān)綜合征，多為雙側(cè)對稱發(fā)病，臨床表型復(fù)雜，不同患者間差異性大(Posnick,2004)。部分患者僅表現(xiàn)為輕微的眶周畸形，大部分表現(xiàn)為嚴(yán)重的眶周畸形、頜骨畸形以及耳畸形等，可伴發(fā)傳導(dǎo)性聾、遲發(fā)性語言障礙等(Teber,2004)。Treacher Collins綜合征的診斷可分為產(chǎn)前與產(chǎn)后兩個(gè)階段，產(chǎn)前診斷尤為重要[4]。可通過妊娠期B超識別Treacher Collins綜合征的特征性體征做出診斷，但B超很難與其他臨床表型相近的頜面畸形相鑒別(Tanaka,2002)。

耳畸形是Treacher Collins綜合征常見的臨床表現(xiàn)，87%的患者可表現(xiàn)出不同程度的耳畸形，且常伴發(fā)耳道狹窄或閉鎖[4,5]。外中耳畸形會導(dǎo)致不同程度的聽力損失，以及聽力損失導(dǎo)致的語言發(fā)育障礙[6]；部分患者可出現(xiàn)外半規(guī)管的發(fā)育異常，其耳蝸多正常(Takegoshi,2002)。

TCOF1、POLR1D以及POLR1C等基因的突變與Treacher Collins綜合征的發(fā)病有密切的關(guān)系，位于5q31.3-q33.3染色體上的TCOF1基因負(fù)責(zé)編碼Treacle蛋白，TCOF1的突變使得Treacle蛋白合成異常，進(jìn)而導(dǎo)致核糖體合成障礙以及神經(jīng)嵴細(xì)胞發(fā)育異常，最終引發(fā)Treacher Collins綜合征。本病大部分為常染色體顯性遺傳。Dauwerse報(bào)道POLR1C基因突變導(dǎo)致Treacher Collins綜合征為常染色體隱性遺傳[7]。約40%Treacher Collins綜合征的發(fā)生為散發(fā)病例，其他60%為家族遺傳發(fā)病；另外，患者的基因表型與臨床表型之間沒有明確的關(guān)系[8]。

3 鰓-耳-腎綜合征(Branchio-oto-renal syndrome, BOR)

Heusinger于1864年最早描述了鰓裂瘺管、耳前瘺管及其與聽力損失之間的聯(lián)系。上述臨床表型同時(shí)合并耳畸形以及腎臟異常等統(tǒng)稱為鰓-耳-腎綜合征，鰓-耳-腎綜合征臨床表型具有異質(zhì)性，不典型的臨床表型可導(dǎo)致患者漏診或誤診。鰓-耳-腎綜合征的主要臨床表現(xiàn)有：①聽力損失(感音神經(jīng)性、傳導(dǎo)性或混合性聾); ②耳前瘺管；③腎臟發(fā)育不全或未發(fā)育；④鰓裂瘺管；⑤外耳道狹窄/閉鎖等，其他次要臨床表現(xiàn)有：①淚管發(fā)育不全；②腭裂；③下頜后縮；④面癱；⑤先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良；⑥胰腺囊腫等。Tmara Andrade認(rèn)為：有3種或以上的主要臨床表現(xiàn)、2種主要臨床表現(xiàn)和2項(xiàng)次要臨床表現(xiàn)以及1種主要臨床表現(xiàn)但有直系親屬被診斷為鰓-耳-腎綜合征，可作為BOR的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。

高分辨率的耳部CT等影像學(xué)檢查可以輔助診斷，部分患者的CT圖像中可以發(fā)現(xiàn)耳蝸頂回發(fā)育不良、面神經(jīng)鼓室段發(fā)育不良，內(nèi)聽道漏斗形畸形、咽鼓管畸形、鼓室腔發(fā)育不全，聽骨鏈畸形、半規(guī)管畸形等發(fā)育不全表型。Hsu等報(bào)道可以通過CT對鰓-耳-腎綜合征的“unwound cochlea”這一特殊形態(tài)的識別進(jìn)行診斷[10～13]。

本病為常染色體顯性遺傳，位于8q13.3位置的EYA1基因是鰓-耳-腎綜合征的重要致病基因，EYA1基因?qū)w弓、聽覺系統(tǒng)以及腎臟的發(fā)育起重要作用(Ruf,2004)。另有研究表明位于14q23.1位置的SIX1基因異常同樣可以導(dǎo)致鰓-耳-腎綜合征[14，15]。

4 Townes-Brocks綜合征

Townes-Brocks綜合征以聽力損失、先天性心臟病、軸前多指畸形以及無肛畸形等為主要癥狀，部分患者可伴發(fā)腎臟畸形。Townes-Brocks綜合征多為常染色體顯性遺傳，位于16q12.1位置的SALL1基因突變可導(dǎo)致本病的發(fā)生。Bozal-Basterra等研究發(fā)現(xiàn)SALL1基因突變后，通過降低能夠促進(jìn)細(xì)胞中原纖毛生成的CCP110和CEP97含量，從而抑制原纖毛生成及其功能，進(jìn)而導(dǎo)致Townes-Brocks綜合征的發(fā)生[16]。臨床診斷可以結(jié)合表型與影像學(xué)檢查，對于臨床表型不典型的患者可以通過基因?qū)W分析做出診斷[17]。

5 Nager綜合征

1948年，Nager等報(bào)道了一例下頜骨發(fā)育不良合并軸前性肢體畸形患者，并將其描述為面骨發(fā)育不全。后將這類以軸前性畸形(尺橈骨粘連或發(fā)育不良，拇指發(fā)育不良)以及下頜骨發(fā)育不良(嚴(yán)重的小下頜、顴骨畸形以及外中耳畸形)等為典型癥狀的疾病稱為Nager綜合征。

Nager綜合征表現(xiàn)為常染色體顯性或隱性遺傳，大部分為散發(fā)病例，部分具有家族聚集性[18]。Bernier等發(fā)現(xiàn)SF3B4基因突變可導(dǎo)致SAP49蛋白編碼異常，SAP49異常使Nager綜合征病例出現(xiàn)骨骼相關(guān)異常表型。Petit等[19]報(bào)道稱，64%的Nager綜合征病例可發(fā)現(xiàn)明確的SAP49基因突變。目前臨床上對于Nager綜合征的初步診斷主要依據(jù)臨床表型；產(chǎn)前診斷可以通過妊娠期大排畸檢查以及SF3B4突變情況進(jìn)行診斷[20]。

6 Miller綜合征

Miller綜合征是一種常染色體隱性遺傳的先天性面骨發(fā)育不全疾病，與Treacher Collins綜合征以及Nager綜合征相類似，其主要臨床表型為眼瞼下斜、下眼瞼缺損等眼部癥狀，小頜畸形、顴骨畸形等面骨發(fā)育不全，以及外中耳畸形等。Miller綜合征可導(dǎo)致軸后性肢體缺陷，Nager綜合征可導(dǎo)致軸前性肢體缺陷，是二者區(qū)別的重點(diǎn)。通過全外顯子測序等研究，已明確DHODH基因是Miller綜合征的致病基因[21]。

7 Meier-Gorlin綜合征

Meier-Gorlin綜合征又可被稱為耳-髕骨-矮小綜合征，是一種罕見的遺傳性侏儒癥，于1959年及1975年分別被Meier以及Gorlin發(fā)現(xiàn)并報(bào)道。其典型臨床表現(xiàn)為先天性耳畸形、髕骨發(fā)育不全或缺如以及身材矮小三聯(lián)征。Meier-Gorlin綜合征可在產(chǎn)前、產(chǎn)后分別出現(xiàn)不同程度的發(fā)育遲緩，若在產(chǎn)前即發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的宮內(nèi)發(fā)育遲緩，應(yīng)當(dāng)考慮是否終止妊娠[22]。除典型臨床表型外，女性患者會在青春期后出現(xiàn)乳腺發(fā)育不良，部分女性出現(xiàn)子宮發(fā)育不全或多囊子宮；面部畸形、肺氣腫、氣管軟化、隱睪癥等同樣可出現(xiàn)于Meier-Gorlin綜合征[23]。

Meier-Gorlin綜合征是一種常染色體隱性遺傳病，至今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)ORC1、ORC4、CDT1等8種基因?qū)eier-Gorlin綜合征的發(fā)生起著重要作用。有報(bào)道稱78%的患者可發(fā)現(xiàn)明確的致病基因突變[24～26]。

8 CHARGE 綜合征

CHARGE由六種典型癥狀的首字母組成，分別為眼部缺損(ocular coloboma，C)、心血管畸形(heart malformation，H)、后鼻孔閉鎖(atresia of choanae，A)、生長遲緩(retardation of growth，R)、生殖器異常(genital anomalies，G)以及伴有聽力損失、前庭功能障礙的耳畸形(ear malformation，E)，為常染色體顯性遺傳。研究表明CHD7基因突變是CHARGE綜合征發(fā)生的最主要原因，70%～90%的CHARGE綜合征患者可檢測出CHD7基因突變[27]。

CHARGE綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)也在不斷更新，除6種典型癥狀外，腦神經(jīng)紊亂、內(nèi)臟畸形、半規(guī)管發(fā)育不全以及腭裂等相繼加入到臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)中(Verloes,2005;Blake,2006)。

由于CHARGE綜合征的臨床癥狀在不同個(gè)體間表現(xiàn)出異質(zhì)性，僅通過臨床表型來診斷CHARGE綜合征存在爭議，目前臨床上可結(jié)合CHD7基因的突變情況進(jìn)行診斷，然而自閉癥、促性腺激素減少等病例中同樣可檢測出CHD7基因突變，因此基因診斷同樣存在爭議[28，29]。

9 展望

各綜合征之間有不同程度的表型重疊，且大部分綜合征缺乏診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。臨床診斷主要依據(jù)癥狀的識別，因此在不同的耳畸形相關(guān)綜合征之間進(jìn)行鑒別尤為重要?；蛟\斷更加準(zhǔn)確科學(xué)，但需要更廣泛深入的致病基因研究來支撐。綜合征涉及多部位、多系統(tǒng)的病變，如何治療需要多學(xué)科共同參與，全方位評估，在最佳的時(shí)間窗內(nèi)制定系統(tǒng)科學(xué)的序貫治療方案，以達(dá)到理想的治療效果。

耳畸形相關(guān)綜合征的診治仍面臨著諸多問題：①部分先天性畸形綜合征的致病機(jī)制不明；②缺乏明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③已明確診斷的綜合征缺乏系統(tǒng)的治療指南或共識。未來應(yīng)在深入研究耳畸形相關(guān)綜合征致病機(jī)制的同時(shí)，完善臨床治療策略并針對不同綜合征制定相關(guān)診療標(biāo)準(zhǔn)。