石琳鈺 陳始明

聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的復(fù)雜性使聽(tīng)力容易受到損傷[1, 2]。過(guò)度的聽(tīng)覺(jué)刺激、耳毒性藥物的使用或局部缺血缺氧等因素可引起毛細(xì)胞(hair cell，HC)及與之相連的神經(jīng)元受損，導(dǎo)致感音神經(jīng)性聾(sensorineural hearing loss，SNHL)[3～8]。SNHL是一種發(fā)病率很高的全球性疾病，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，其影響了全球約3.6億人口[9]。雖然現(xiàn)在助聽(tīng)器佩戴和人工耳蝸植入等手段為大多數(shù)此類(lèi)患者提供了治療的選擇，但這些治療手段也存在明顯的局限性，比如需要佩戴外部裝置、費(fèi)用昂貴等。隨著對(duì)聽(tīng)力受損機(jī)制研究的不斷深入，越來(lái)越多的研究顯示干細(xì)胞(stem sell，SC)移植治療SNHL具有潛在的可行性[10]。

SC是一類(lèi)具有自我更新能力和多向分化潛能的細(xì)胞，其可獲取周?chē)h(huán)境信息定向分化成不同特異性表型的細(xì)胞，使其在分化成新的功能細(xì)胞以替代病變或衰老的細(xì)胞方面存在巨大的應(yīng)用潛能[10]。在SNHL研究方面，已發(fā)現(xiàn)SC可分化成新的HC及神經(jīng)元等細(xì)胞，這為干細(xì)胞移植以取代部分病變的內(nèi)耳相關(guān)細(xì)胞提供了可行的選擇[11]。本文就不同種類(lèi)干細(xì)胞移植誘導(dǎo)內(nèi)耳相關(guān)細(xì)胞再生的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，對(duì)目前研究存在的局限及未來(lái)的研究方向進(jìn)行展望。

1 胚胎干細(xì)胞(embryonic stem cells，ESCs)

體外研究表明，鼠SC可以誘導(dǎo)逐步分化為內(nèi)耳的HC和螺旋神經(jīng)節(jié)(spiral ganglion neurons，SGN)細(xì)胞[12]。從ESCs產(chǎn)生內(nèi)耳HCs和SGNs的重點(diǎn)在于找到合適的培養(yǎng)方案誘導(dǎo)SC分化為HC或/和SGN細(xì)胞，并證明分化產(chǎn)生的細(xì)胞具有相應(yīng)的生理功能。

Oshima等[13]發(fā)現(xiàn)ESCs可以誘導(dǎo)生成具有功能的HC，其誘導(dǎo)ESCs得到的類(lèi)HC中含有毛細(xì)血管團(tuán)和與天然前庭HC類(lèi)似的激肽釋放酶，并表達(dá)許多HC相關(guān)標(biāo)記物且顯示出對(duì)機(jī)械作用的敏感性；該研究進(jìn)一步體外使用FBS、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1、Dkk1(Wnt信號(hào)抑制劑)、SIS3(Smad3抑制劑)以及FGF2刺激ESCs，最終得到類(lèi)HC。但這種培養(yǎng)方式必須在有絲分裂的雞囊細(xì)胞層上進(jìn)行，這種對(duì)外源組織的需求限制了該法的常規(guī)使用。另外，該研究報(bào)道HC的誘導(dǎo)效率較低，僅占細(xì)胞總數(shù)的1%～2%。

隨后出現(xiàn)的3D培養(yǎng)系統(tǒng)避免了外源性組織的限制。Koehler等[14]通過(guò)使用KSP(培養(yǎng)基補(bǔ)充劑)、BMP4、TGF-β、SB(TGF-β抑制劑)、LDN(BMP抑制劑)、TGF2等因子建立了3D培養(yǎng)系統(tǒng)。在整個(gè)培養(yǎng)過(guò)程中精確把握各個(gè)階段的處理時(shí)機(jī)以及SC發(fā)生的各種形態(tài)轉(zhuǎn)變，最終，在含有細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的培養(yǎng)基中，ESC誘導(dǎo)分化成內(nèi)耳HC、支持細(xì)胞和前庭感覺(jué)神經(jīng)元樣細(xì)胞，同時(shí)還觀察到分化形成的感覺(jué)神經(jīng)元樣細(xì)胞與衍生的HC形成了特殊的突觸連接。DeJonge等[15]在3D培養(yǎng)系統(tǒng)中對(duì)ESC分化過(guò)程進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，加入強(qiáng)效Wnt激動(dòng)劑調(diào)節(jié)Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路可以增強(qiáng)內(nèi)耳感覺(jué)細(xì)胞的分化。

由ESCs分化為HC的培養(yǎng)方案中，除應(yīng)用外來(lái)細(xì)胞因子調(diào)控分化進(jìn)程外，細(xì)胞自身基因也在其中發(fā)揮重要作用。體內(nèi)內(nèi)耳器官發(fā)育過(guò)程中有兩個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)：向非神經(jīng)外胚層分化點(diǎn)和耳基板分化點(diǎn)。在形成耳基板時(shí)，內(nèi)耳膜迷路所發(fā)生的外胚層中，F(xiàn)GF信號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子Pax2上調(diào)[16]。Schaefer等[17]使用攜帶Pax2EGFP等位基因的小鼠作為實(shí)驗(yàn)組，其中EGFP插入Pax2翻譯起始位點(diǎn)上游，相同遺傳背景的野生型(WT)小鼠作為對(duì)照組；挑選出Pax2 EGFP/+基因型的子代并從已孕雌性小鼠中獲得ESCs，體外誘導(dǎo)培養(yǎng)獲得的ESCs結(jié)果顯示，從建立的突變小鼠中獲取的ESCs可以最終分化為成熟的HC，Pax2EGFP等位基因是驗(yàn)證干細(xì)胞是否分化為成熟HC的較好實(shí)驗(yàn)手段。

SNHL患者內(nèi)耳HC再生后同樣要求建立完整的神經(jīng)支配以實(shí)現(xiàn)其功能。不同于分化為HC的培養(yǎng)方法，Perny等[18]模擬體內(nèi)內(nèi)耳發(fā)育的最重要步驟，開(kāi)發(fā)了基于類(lèi)器官培養(yǎng)系統(tǒng)的具體分化方案，用來(lái)指導(dǎo)小鼠ESC向耳感覺(jué)神經(jīng)元(OSN)的分化。在無(wú)血清條件下，該研究團(tuán)隊(duì)在基質(zhì)膠中使用快速聚集方法啟動(dòng)ESCs向外胚層逐步分化，然后通過(guò)激活BMP信號(hào)傳導(dǎo)并抑制TGFβ信號(hào)傳導(dǎo)以防止內(nèi)胚層的誘導(dǎo)，從而誘導(dǎo)非神經(jīng)外胚層。Perny等[18]通過(guò)抑制BMP信號(hào)傳導(dǎo)和添加FGF2進(jìn)一步誘導(dǎo)出基板前體和耳基板外胚層，補(bǔ)充腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-3(NT-3)用于OSN細(xì)胞進(jìn)一步分化成熟，最終培養(yǎng)出具有明顯雙極形態(tài)和功能興奮性的大量神經(jīng)元；隨后他們檢測(cè)發(fā)現(xiàn)ESC衍生的OSN顯示出天然SGN的功能性電生理學(xué)特性。

上述研究在使用細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)來(lái)誘導(dǎo)ESC分化產(chǎn)生內(nèi)耳相關(guān)細(xì)胞方面取得了較大的進(jìn)展；然而，因誘導(dǎo)效率問(wèn)題尚未解決，培養(yǎng)的結(jié)果仍不令人滿(mǎn)意?，F(xiàn)有多種培養(yǎng)方案可誘導(dǎo)ESCs分化為HC和神經(jīng)元細(xì)胞，但分化過(guò)程中的關(guān)鍵基因、細(xì)胞因子以及培養(yǎng)方式的選擇等仍需進(jìn)一步優(yōu)化；而且，除定向分化為所需的目的細(xì)胞外，還要盡可能提高分化效率。

2 神經(jīng)干細(xì)胞(neural stem cells，NSCs)

耳蝸NSCs耳內(nèi)移植治療SNHL是另一種有潛力的方法[20]；它們不僅可以增強(qiáng)內(nèi)耳神經(jīng)元的分化和存活，還支持耳蝸HC的再生[21]。在體實(shí)驗(yàn)表明，NSCs可以用來(lái)再生并替代失去的神經(jīng)元。將NSCs成功移植到小鼠內(nèi)耳后發(fā)現(xiàn)，移植的細(xì)胞存活數(shù)周后即表達(dá)了神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞和HC的標(biāo)記物，并在失神經(jīng)耳蝸(denervated cochleae)中與HCs形成了細(xì)胞連接[22～24]。Hu等[25]將耳蝸軸打開(kāi)并將聽(tīng)神經(jīng)纖維完全切斷，然后將NSCs移植到聽(tīng)神經(jīng)纖維的斷端，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NSCs不僅可沿著內(nèi)聽(tīng)道的聽(tīng)神經(jīng)纖維遷移，還進(jìn)一步向中樞方向遷移，到達(dá)腦干并臨近耳蝸腹核。對(duì)于SNHL的治療，由于一些細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子以及酶類(lèi)等大分子在通過(guò)血腦屏障時(shí)會(huì)受到障礙，因此在應(yīng)用時(shí)會(huì)有一定的限制。神經(jīng)再生中，除雪旺細(xì)胞外，基底膜及神經(jīng)生長(zhǎng)因子都是必不可少的因素。易天華等[26]認(rèn)為NSCs移植到神經(jīng)損傷區(qū)域后，在分化生長(zhǎng)為雪旺細(xì)胞的同時(shí)還可分泌一些有利于神經(jīng)生長(zhǎng)的因子，所以采用NSCs細(xì)胞替代療法治療神經(jīng)褪變不僅能夠順利通過(guò)血腦屏障，且在耳蝸中移植更直接有效。對(duì)于人工耳蝸植入者必須有最低限度數(shù)目的SGN細(xì)胞存活，才能保證相對(duì)好的移植后聽(tīng)覺(jué)識(shí)別能力。目前的研究重點(diǎn)是尋找促進(jìn)NSC增殖和神經(jīng)分化的方法或藥物，這可能極大地促進(jìn)基于干細(xì)胞治療SNHL的發(fā)展。

目前用SC或祖細(xì)胞移植再生或恢復(fù)神經(jīng)損傷的動(dòng)物研究已經(jīng)證實(shí)NSCs臨床應(yīng)用的可能性。然而，其再生機(jī)制尚不清楚，目前存在的疑問(wèn)有：①是否由通過(guò)移植的細(xì)胞直接替換受損細(xì)胞？②是否由移植的細(xì)胞旁分泌所釋放的細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和激素作用于原先存在的細(xì)胞從而產(chǎn)生新的神經(jīng)細(xì)胞？這可能是今后的研究方向之一。

3 間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSC)

MSC具有自我修復(fù)、自我更新、高度增殖分化潛能和貼壁生長(zhǎng)的特點(diǎn)，通過(guò)特定的誘導(dǎo)可向骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、心肌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化[27]。MSC有多種來(lái)源，例如：骨髓、脂肪、肝臟、羊水、胎盤(pán)、臍帶和牙齒等[28]，其優(yōu)勢(shì)在于高擴(kuò)增潛力、遺傳穩(wěn)定性、易于從實(shí)驗(yàn)室收集、易遷移至受損部位的能力和自體或異體移植中強(qiáng)大的免疫抑制特性等。目前分別有來(lái)自骨髓、臍帶和脂肪來(lái)源的MSC誘導(dǎo)分化成內(nèi)耳相關(guān)細(xì)胞的研究報(bào)道。

Matsuoka等[29]認(rèn)為替代丟失的SGN神經(jīng)元的可能候選干細(xì)胞是骨髓衍生的MSC，其通過(guò)沙鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)直接將BMSC注射到受損耳蝸的蝸軸中發(fā)現(xiàn)這些干細(xì)胞最終被成功移植，且移植后存活的MSCs可能會(huì)導(dǎo)致受損的SGNs再生，促進(jìn)聽(tīng)功能的恢復(fù)。在特定的生長(zhǎng)因子如視黃酸存在時(shí)，BMSCs可分化為感覺(jué)神經(jīng)元[30, 31]。Lee等[32]在大鼠BMSC的培養(yǎng)基中加入膠質(zhì)細(xì)胞衍生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF)、BDNF和NT-3等，結(jié)果顯示BMSC可分化為神經(jīng)元祖細(xì)胞并進(jìn)一步分化為神經(jīng)元細(xì)胞。BMSC除可分化為神經(jīng)元細(xì)胞外還可分化為HC。Mahmoudian-Sani等[33]發(fā)現(xiàn)人BMSCs可以通過(guò)RA、bFGF和EGF的作用分化成類(lèi)HC樣細(xì)胞，其細(xì)胞形態(tài)未發(fā)生改變，但qRT-PCR檢測(cè)出 SOX2、POU4F3、ATOH1表達(dá)水平明顯上調(diào)，而這3種基因在耳蝸HC的發(fā)育和存活中發(fā)揮重要作用。哺乳動(dòng)物耳蝸間質(zhì)非感覺(jué)區(qū)的耳蝸纖維細(xì)胞在維持正常聽(tīng)力中發(fā)揮重要作用。Kamiya等[34]建立了由線粒體毒素誘導(dǎo)的、纖維細(xì)胞功能障礙引起的急性感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失的大鼠模型，將BMSC移植到該模型動(dòng)物的外半規(guī)管中，通過(guò)ABR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，移植BMSC后大鼠的聽(tīng)力明顯提高。上述研究結(jié)果表明BMSC可成功移植于耳蝸，并可能提高部分聽(tīng)功能。雖然其發(fā)揮作用的具體機(jī)制仍不清楚，但其潛在的應(yīng)用前景已經(jīng)非常明顯。

人臍帶細(xì)胞即Wharton’s Jelly 細(xì)胞，也稱(chēng)為人臍帶間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞(hUCMSCs)，是另一個(gè)MSCs的優(yōu)良來(lái)源[35]。hUCMSCs的主要優(yōu)點(diǎn)之一是它們保留了從所有三個(gè)胚層分化成多種細(xì)胞類(lèi)型的能力[35]。用表達(dá)Atoh1的載體處理這些hUCMSC，可以誘導(dǎo)其分化成表達(dá)HC特異性標(biāo)記的HC樣細(xì)胞[36]，使其成為治療SNHL和平衡障礙的候選者之一。

據(jù)報(bào)道，脂肪組織來(lái)源的MSCs(adipose-derived stem cells， ASCs)可以遷移到組織損傷部位并分泌營(yíng)養(yǎng)因子[37]，這使其也成為MSC的組織來(lái)源候選者之一。Fetoni等[37]對(duì)自身免疫性聾的豚鼠全身輸注ASCs后發(fā)現(xiàn)ASCs可從外淋巴管遷移到內(nèi)淋巴管；且在噪聲暴露下，移植了ASCs的豚鼠耳蝸組織中與PDGF、VEGF和TGF-β途徑相關(guān)的趨化因子配體和受體的表達(dá)明顯增加。雖然在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，ASCs移植并沒(méi)有改善豚鼠的聽(tīng)功能，但也沒(méi)有引起任何額外的聽(tīng)力損失；另外，研究發(fā)現(xiàn)ASCs可誘導(dǎo)脾細(xì)胞中抗炎細(xì)胞因子IL-10的產(chǎn)生，同時(shí)誘導(dǎo)產(chǎn)生CD4+、CD25+、Foxp3+Treg細(xì)胞，從而抑制自身抗原特異性T細(xì)胞應(yīng)答，增強(qiáng)免疫抑制性[38]。因此，ASCs是干細(xì)胞移植的可能選擇之一，因它的高可塑性、營(yíng)養(yǎng)特性以及免疫抑制特性，局部注射可與常規(guī)療法(如人工耳蝸植入)相結(jié)合，以增強(qiáng)損傷早期的內(nèi)源性修復(fù)過(guò)程并促進(jìn)聽(tīng)功能的恢復(fù)[39]。

以上幾項(xiàng)動(dòng)物研究已證實(shí)成功接種MSC后，MSC可以分化為類(lèi)HC和SGN細(xì)胞，并可部分恢復(fù)受損的聽(tīng)力，或通過(guò)營(yíng)養(yǎng)作用等保護(hù)已受損細(xì)胞，但MSC是否可以應(yīng)用于人類(lèi)聽(tīng)力損失的治療仍需臨床研究進(jìn)一步來(lái)驗(yàn)證。因此，Lee等[40]針對(duì)SNHL患者進(jìn)行了兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中一例患有聽(tīng)神經(jīng)病，另一例患者則是顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤開(kāi)顱術(shù)后因眶周痙攣行微血管減壓術(shù)后出現(xiàn)了聽(tīng)力障礙，通過(guò)自體BMSC移植治療后，這2例患者均未找到與干細(xì)胞移植相關(guān)的任何并發(fā)癥和副作用，且在隨訪的12個(gè)月內(nèi)純音測(cè)聽(tīng)、耳聲發(fā)射和ABR監(jiān)測(cè)均未出現(xiàn)任何改變；在輸注MSC治療3年后，患者未出現(xiàn)任何并發(fā)癥；該試驗(yàn)驗(yàn)證了SNHL患者自體BMSC治療的安全性，但其治療效果有待提高。

4 誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(induced pluripotent stem cell，iPSC)

iPSCs與ESCs在分子結(jié)構(gòu)和功能特征上非常相似，并且是多能干細(xì)胞的新來(lái)源。目前認(rèn)為體細(xì)胞工程可以產(chǎn)生幾乎所有細(xì)胞類(lèi)型的首選方法之一就是iPSC[41]。

Ohnishi等[42]報(bào)告僅用bFGF在無(wú)血清的培養(yǎng)基中誘導(dǎo)iPSC 71天后可成功分化為HC樣細(xì)胞團(tuán)，通過(guò)掃描電鏡發(fā)現(xiàn)，培養(yǎng)產(chǎn)生的細(xì)胞類(lèi)型有上皮樣細(xì)胞和神經(jīng)元樣細(xì)胞，且少數(shù)上皮樣細(xì)胞頂端可以觀察到靜纖毛樣突起。Koehler等[43]也通過(guò)體外細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)培養(yǎng)出類(lèi)HC樣細(xì)胞。與Ohnishi等不同的是，Koehler等不是使用單一的誘導(dǎo)因子而是采用3D培養(yǎng)系統(tǒng)，通過(guò)加入TGF、BMP、FGF和Wnt信號(hào)因子從單個(gè)iPSC聚集體誘導(dǎo)產(chǎn)生多個(gè)耳泡狀結(jié)構(gòu)。通過(guò)檢測(cè)，這些耳泡狀結(jié)構(gòu)均表現(xiàn)出與天然感覺(jué)HC相似的電生理學(xué)特征。

MYO15A基因突變與部分亞洲和歐洲家庭中的重度先天性感音神經(jīng)性聾有關(guān)[44]，而 MYO15A是非常規(guī)肌球蛋白超家族中一員，并且是HC中靜纖毛正常發(fā)育所必需的蛋白[45]。Chen 等[46]從MYO15A c.4642G4A和c.8374G4A突變的家族成員中獲得iPSC，并成功誘導(dǎo)iPSC分化為HC樣細(xì)胞，然后應(yīng)用CRISPR / Cas9技術(shù)和靶向載體兩種形式的同源重組模板來(lái)修復(fù)iPSC中的MYO15A c.4642G4A突變，最終發(fā)現(xiàn)此種方法可以修復(fù)MYO15A基因突變導(dǎo)致HC樣細(xì)胞的表型異常和功能障礙。該試驗(yàn)證明了人iPSC產(chǎn)生內(nèi)耳HC的可行性以及遺傳校正對(duì)基因突變所致的耳聾具有一定的治療意義。

體外實(shí)驗(yàn)顯示iPSC可被誘導(dǎo)產(chǎn)生HC和神經(jīng)元樣細(xì)胞。Ishikawa等[47]通過(guò)3D培養(yǎng)法誘導(dǎo)iPSC最終分化為神經(jīng)元，并將iPSC衍生的神經(jīng)元移植到豚鼠耳蝸。在豚鼠的炎癥反應(yīng)得到適當(dāng)控制時(shí)，移植的谷氨酸能神經(jīng)元在耳蝸中存活[47]。證實(shí)iPSC體外誘導(dǎo)產(chǎn)生的神經(jīng)元細(xì)胞可在體移植成功，但該研究未檢測(cè)移植成功的神經(jīng)元是否有助于聽(tīng)功能的恢復(fù)。在另一項(xiàng)類(lèi)似研究中，Gokcan等[48]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)iPSCs移植具有明顯的治療效果，其通過(guò)耳后入路行耳蝸造口術(shù)，人為破壞大鼠的內(nèi)耳結(jié)構(gòu)，并在已受損的耳蝸內(nèi)注入iPSC；注射iPSC前后分別用ABR評(píng)估聽(tīng)功能，并在大鼠處死后提取耳蝸組織觀察內(nèi)耳中iPSC的生物學(xué)行為，最終未發(fā)現(xiàn)iPSC有明顯的治療作用。

5 其他類(lèi)型的干細(xì)胞

除上述研究較多的干細(xì)胞類(lèi)型外，還有部分所知甚少的干細(xì)胞種類(lèi)，例如：內(nèi)耳干細(xì)胞[49]、成人干細(xì)胞[41]、造血干細(xì)胞[22]等。內(nèi)耳干細(xì)胞群體(inner ear stem cells)被發(fā)現(xiàn)于人胎兒的耳蝸中，這些細(xì)胞保留了SC細(xì)胞標(biāo)志物(Nestin，Sox2，Oct4和Rex1)的表達(dá)，可以在幾個(gè)月內(nèi)快速增殖，通過(guò)特殊培養(yǎng)后呈現(xiàn)出SGN和HC細(xì)胞的特征[49]。這些干細(xì)胞可通過(guò)直接整合入受損組織并繼續(xù)分化后置換受損的HC和SGN細(xì)胞，可能有助于恢復(fù)內(nèi)耳感覺(jué)細(xì)胞及其感覺(jué)神經(jīng)節(jié)[41]。目前已用于內(nèi)耳再生的成人SC有來(lái)自骨髓的造血SC、間充質(zhì)SC和神經(jīng)元SC。但現(xiàn)有對(duì)干細(xì)胞的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)尚沒(méi)有統(tǒng)一，所以成人干細(xì)胞的研究范圍即與MSC、NSC等重合。有關(guān)造血干細(xì)胞誘導(dǎo)分化成內(nèi)耳相關(guān)細(xì)胞方面的研究較少，Okano等[22]發(fā)現(xiàn)通過(guò)加入生長(zhǎng)因子和轉(zhuǎn)錄因子Atoh1，骨髓來(lái)源的CD133 + SC可以分化為具有HC特征的細(xì)胞，然而，分化產(chǎn)生的細(xì)胞沒(méi)有表現(xiàn)出促進(jìn)聽(tīng)功能恢復(fù)的現(xiàn)象。

6 總結(jié)與展望

目前研究已發(fā)現(xiàn)多種干細(xì)胞，如：ESC、MSC、NSC、iPSC等均可以在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)或部分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出分化為耳蝸HC和SGN樣細(xì)胞，分化后的細(xì)胞具有HC和神經(jīng)細(xì)胞的相關(guān)特征；部分研究還發(fā)現(xiàn)分化的細(xì)胞可整合出現(xiàn)類(lèi)似內(nèi)耳的組織，因此干細(xì)胞誘導(dǎo)分化成內(nèi)耳相關(guān)細(xì)胞治療SNHL值得期待。未來(lái)需要著力解決的問(wèn)題是干細(xì)胞類(lèi)型的選擇、干細(xì)胞移植的最佳微環(huán)境、誘導(dǎo)分化劑及誘導(dǎo)作用時(shí)間等。