馮靖，吳波，張靜，李彩麗

肺部真菌感染，尤其是霉菌感染，具有以下特點：播散迅速，需藥物及時干預(yù)；短期內(nèi)即形成組織壞死及肺局部結(jié)構(gòu)性毀損；經(jīng)有效抗真菌藥物控制或經(jīng)患者自身免疫局限后，可迅速形成纖維及肉芽組織包裹。這些特點決定著經(jīng)靜脈藥物干預(yù)可能因局部血運不良而難以發(fā)揮其應(yīng)有作用。兩性霉素B是多烯類抗真菌藥，抗真菌譜廣且作用較強，經(jīng)靜脈應(yīng)用時，在胸水、腹水和滑膜腔液中藥物濃度通常低于同期血藥濃度的一半，支氣管分泌物中藥物濃度更低，常用治療量在肺部所達到的藥物濃度對真菌僅具有抑菌作用，而且毒性大，不良反應(yīng)多見。但在有些情況下它又是治療危重型深部真菌感染的唯一有效藥物；該藥水溶性較強，經(jīng)氣道黏膜吸收少而緩慢，對氣道黏膜無明顯刺激性。根據(jù)這諸多藥理與代謝特點，兩性霉素B 經(jīng)支氣管鏡肺部局部注入具有不可替代的優(yōu)勢，值得臨床推廣。本文就兩性霉素B經(jīng)支氣管鏡肺部局部注入的理論依據(jù)和操作流程做詳細(xì)說明。

1 兩性霉素B的藥理機制

兩性霉素B（Amphotericin B）分子式為C47H73NO17，相對分子量為924.09，化學(xué)名稱為［1R-（1R*，3S*，5R*，6R*，9R*，11R*，15S*，16R*，17R*，18S*，19E，21E，23E，25E，27E，29E，31E，33R*，35S*，36R*，37S*）］-33-［（3-氨基-3，6-二脫氧-β-D-吡喃甘露糖基）氧］-1，3，5，6，9，11，17，37-八羥基-15，16，18-三甲基-13-氧代-14，39-二氧雙環(huán)［33.3.1］三十九烷-19，21，23，25，27，29，31-七烯-36-羧酸。兩性霉素B是多烯類抗真菌藥，作用機制為通過與敏感真菌細(xì)胞膜上的固醇相結(jié)合，損傷細(xì)胞膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鉀離子、核苷酸和氨基酸等外漏，破壞細(xì)胞正常代謝從而抑制其生長。敏感真菌包括新型隱球菌、皮炎芽生菌、組織胞漿菌、球孢子菌屬、孢子絲菌屬、念珠菌屬等；部分曲霉屬耐藥；皮膚和毛發(fā)癬菌則大多耐藥；對細(xì)菌、立克次體、病毒等無抗菌活性；經(jīng)靜脈應(yīng)用時，常用治療量所達到的藥物濃度對真菌僅具有抑菌作用。適應(yīng)證包括敏感真菌所致的深部真菌感染且病情呈進行性發(fā)展者，如敗血癥、心內(nèi)膜炎、腦膜炎（隱球菌及其他真菌感染）、腹腔感染（包括與透析相關(guān)者）、肺部感染、尿路感染和眼內(nèi)炎等。

2 兩性霉素B（歐泊）藥物說明書中對局部應(yīng)用劑量和溶液濃度的規(guī)定

說明書規(guī)定：“局部用藥，氣溶吸入時成人每次5～10 mg，用滅菌注射用水溶解成0.2%～0.3%溶液應(yīng)用，每日吸入2～3 次”。局部（氣道局部）：到達病灶的部位與形式與經(jīng)支氣管鏡注入無差別。劑量：“每次5～10 mg，每日吸入2～3 次”，折合單日總劑量10～30 mg。濃度：“用滅菌注射用水溶解成0.2%～0.3%溶液應(yīng)用”，5 mg 兩性霉素B 溶于2.5 mL 滅菌注射用水時正好是0.2%（W/V），那么折合25 mg兩性霉素B 應(yīng)溶于滅菌注射用水12.5 mL，折合50 mg 兩性霉素B 應(yīng)溶于滅菌注射用水25 mL；如果按照“0.3%溶液”折算該濃度為75 mg兩性霉素B應(yīng)溶于滅菌注射用水25 mL；該濃度應(yīng)作為氣道局部應(yīng)用的極限濃度。

3 歐洲臨床微生物學(xué)與感染病學(xué)會（ESCMID）與歐洲呼吸病學(xué)會（ERS）于2015年發(fā)布《慢性肺曲霉病診斷與治療指南》中對局部注藥劑量和溶液濃度的相關(guān)規(guī)定［1］

3.1 局部注藥適應(yīng)證的選擇 如果手術(shù)切除不是控制復(fù)發(fā)性咯血（潛在含義：病灶與氣道相通，部分溶液必然折返引流至氣道）的治療選擇，那么在沒有出血素質(zhì)的患者中，可考慮在曲霉病灶腔內(nèi)注入抗真菌藥。文獻［2-11］等臨床報告描述了當(dāng)抗真菌藥物全身使用無效或不良事件不能耐受時，通過將抗真菌藥物注入肺部空洞性病灶來緩解曲霉病灶，均有很好的臨床效果。

3.2 局部注藥方式選擇 可通過支氣管鏡引導(dǎo)（常規(guī)選擇，先被提及）支氣管內(nèi)導(dǎo)管注入，或經(jīng)皮由胸穿針或置入曲霉病灶腔內(nèi)的導(dǎo)管注入抗真菌藥。一般地，將經(jīng)皮導(dǎo)管置于病灶腔內(nèi)，可避免反復(fù)支氣管鏡操作（支氣管鏡操作完全可選，為替代選擇，也為常規(guī)選擇），延長治療時間［5］。

3.3 局部注藥品種選擇 可用于注入的抗真菌藥包括兩性霉素B（作為膠漿或溶液），唑類（咪康唑、伊曲康唑，伏立康唑等唑類藥物也為可選藥物），碘化鈉和制霉菌素（與兩性霉素B共同制成膠漿）。短期反應(yīng)率為70%～100%。兩性霉素B 是首選藥物（50 mg 溶解于20 mL 5%葡萄糖溶液中），注藥劑量取決于空洞性病灶空間容積。需通過調(diào)整患者體位避免直接滲流到支氣管樹中（患者術(shù)后仍應(yīng)較長時間保持體位，以盡量多的將藥液保留于病灶部位）。

3.4 局部注藥注意事項 并發(fā)癥包括咳嗽、胸痛、氣胸或支氣管反流，呼吸儲備極差的患者尤其要注意。如效果好，注入抗真菌藥物可緩解咯血和疼痛，曲霉菌痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，曲霉菌抗體滴度降低，偶爾曲霉菌病灶消散或部分消散。

3.5 《指南》中引用文獻［5］關(guān)于兩性霉素B經(jīng)支氣管鏡肺部局部注入的具體操作方案 經(jīng)支氣管或經(jīng)皮將抗真菌藥物注入病灶內(nèi)，7 例患者使用兩性霉素B，1 例患者使用氟康唑（FCZ），然后是兩性霉素B，將兩性霉素B溶解在10～20 mL的5%葡萄糖中。兩性霉素B 和FCZ 的初始劑量為5～10 mg，咪康唑（MCZ）為40 mg，兩性霉素B 的維持劑量為15～20 mg，F(xiàn)CZ 的維持劑量為10～20 mg，MCZ 的維持劑量為40 mg。對其中5 例患者，常規(guī)使用纖維支氣管鏡，并將藥液注入到預(yù)先通過支氣管造影確定的靶支氣管中，均取得了很好的臨床效果。

3.6 《指南》中引用文獻［3］關(guān)于兩性霉素B經(jīng)皮肺部局部注入的具體操作方案 回顧性分析8年住院期間的曲菌病灶相關(guān)咯血（病灶與氣道相通，部分溶液必然折返引流至氣道）且接受兩性霉素B 經(jīng)皮病灶內(nèi)注入的所有患者。兩性霉素B經(jīng)皮病灶內(nèi)注入包括將導(dǎo)管置于曲霉病灶內(nèi)，隨后每天將50 mg 兩性霉素B溶于20 mL 5%葡萄糖溶液中注入，持續(xù)10 d，效果很好。

4 兩性霉素B經(jīng)支氣管鏡肺部局部注入藥液預(yù)配

（1）用10 mL 注射器于兩性霉素B 25 mg（1 支）封裝瓶內(nèi)加入5 mL注射用水，震蕩溶解藥物。（2）用10 mL 注射器抽出該溶液1 mL（含有兩性霉素B 5 mg），再以該注射器抽入5%葡萄糖溶液（不能使用生理鹽水，以免形成藥物結(jié)晶）3 mL，于該注射器內(nèi)制備成4 mL 含有兩性霉素B 5 mg 的溶液（這樣每20 mL 該溶液含有兩性霉素B 25 mg）。（3）于該注射器內(nèi)再抽入空氣6 mL，作為推進用，避免過多藥液殘留于支氣管鏡治療孔道或注射管（如奧林巴斯支氣管鏡專用注射管）內(nèi)。（4）重復(fù)步驟（2）（3），共制備2～5支含藥注射器備用，稱為預(yù)配藥液。（5）用10 mL注射器抽入2%利多卡因1 mL，于該注射器內(nèi)再抽入空氣4 mL，作為推進用，避免過多2%利多卡因殘留于支氣管鏡治療孔道或注射管內(nèi)。（6）重復(fù)步驟（5），共制備2～5 支含藥注射器備用，稱為預(yù)配局麻藥。（7）預(yù)先準(zhǔn)備10 mL 注射器5～10 支，兩性霉素B 25 mg，注射用水10 mL，5%葡萄糖100 mL，2%利多卡因（5 mL/支）6支（2%利多卡因單次經(jīng)支氣管鏡最大注入量為29 mL，過量注入可引發(fā)心血管事件）。

5 兩性霉素B經(jīng)支氣管鏡肺部局部注入操作流程

（1）常規(guī)2%利多卡因（5 mL/支，含利多卡因100 mg，使用1 支或2 支）霧化吸入局部麻醉。（2）普通支氣管鏡或超細(xì)支氣管鏡，直接目視或經(jīng)引導(dǎo)［如虛擬內(nèi)鏡，外周徑向超聲（Radial-EBUS），透視，電磁導(dǎo)航（ENB）等］到達靶支氣管。（3）盡量將鏡身嵌入靶支氣管或探入空洞性病灶內(nèi)，或?qū)⒆⑸涔埽ㄈ鐘W林巴斯支氣管鏡專用注射管）深入靶支氣管遠端，甚至直接將注射管置于空洞性病灶內(nèi)。（4）注入1支預(yù)配局麻藥，保留，不吸引，目的是減少兩性霉素B 藥液注入后的局部刺激。（5）接著再直接注入預(yù)配藥液，調(diào)整體位以保留，盡量不吸引。（6）單日注入兩性霉素B總量10～25 mg，對藥物反應(yīng)較重患者，單日注入5 mg即可（且在大多情況下5 mg即已夠用），如特殊需要可增加至50 mg；如需多點注入，每靶支氣管注入1～2 支預(yù)配藥液，也可將兩性霉素B 10～25 mg 完全注入空腔性病灶內(nèi)。（7）注入后調(diào)整體位以保留藥液于病灶部位，盡量不吸引；若一部分藥液由于患者咳嗽或引流至大氣道也盡量不要吸引；如果過多藥液引流至大氣道，可于大氣道內(nèi)少量吸引藥液，總的原則是將盡量多的藥液保留于病灶部位。

6 兩性霉素B經(jīng)支氣管鏡肺部局部注入注意事項

（1）經(jīng)支氣管鏡肺部局部注藥操作時間較短，患者術(shù)后僅常常咳出較多痰液，一般較少出現(xiàn)注藥相關(guān)并發(fā)癥，如出現(xiàn)應(yīng)予對癥處理。如患者出現(xiàn)刺激性咳嗽，可臨時給予孟魯司特與其他鎮(zhèn)咳藥。（2）患者術(shù)后仍應(yīng)較長時間保持體位，以將盡量多的藥液保留于病灶部位。（3）重復(fù)注藥操作，每周1～3 次。（4）兩性霉素B 經(jīng)支氣管鏡肺部局部注入的藥物劑量，應(yīng)從當(dāng)日靜脈滴注劑量中扣除。（5）如患者病灶較明顯，需要更多藥物，注入量可增加至單日50 mg，此時藥液預(yù)配過程中預(yù)配藥液濃度應(yīng)加倍，即應(yīng)預(yù)配每支注射器有4 mL含有兩性霉素B 10 mg的預(yù)配溶液。