秦雪婷，張梅

環(huán)境是人類生存和發(fā)展的重要基礎(chǔ)，是人-社會-環(huán)境醫(yī)學(xué)模式的重要一環(huán)。如今大量研究發(fā)現(xiàn)，呼吸系統(tǒng)、心腦血管等系統(tǒng)疾病的發(fā)生均與環(huán)境污染有關(guān)［1］，同時大氣污染又是環(huán)境污染中不容忽視的組成部分，嚴(yán)重威脅著人類的健康。PM2.5（Particulate matter 2.5）是大氣污染物的組分，具有危害范圍廣、持續(xù)時間長等特點(diǎn)，同時參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展及不良預(yù)后，據(jù)統(tǒng)計，僅2012年，我國104個城市中約有78.5 萬人死于PM2.5 暴露［2］，其中心血管系統(tǒng)疾病死亡與顆粒物污染密切相關(guān)［3］。

隨著社會老齡化的發(fā)展，心血管疾病發(fā)生率不斷升高?！吨袊难懿蟾?017》顯示中國心血管病患病率及死亡率呈上升趨勢，心血管病死亡占居民疾病死亡構(gòu)成40%以上，居首位，高于腫瘤及其他疾?。粨?jù)推算心血管病現(xiàn)患人數(shù)2.9 億，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病1 100 萬［4］。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病又以急性心肌梗死（acute myocardial infraction，AMI）病死率最高［5］。在AMI 的預(yù)防與治療中，家庭及社會承擔(dān)著大量的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，積極尋求AMI 危險因素及優(yōu)化AMI 患者康復(fù)治療措施，將有效提高人們的生活質(zhì)量［6-7］。近年來，PM2.5 對心血管系統(tǒng)疾病的影響引發(fā)了眾多學(xué)者的關(guān)注，本文旨在總結(jié)PM2.5 與AMI 的關(guān)系，呼吁人們關(guān)注PM2.5對AMI 發(fā)病率及病死率的影響，從而積極采取防護(hù)措施，提高生活及生存質(zhì)量。

1 PM2.5概述

PM2.5 是指環(huán)境中空氣動力學(xué)直徑≤2.5 μm 的顆粒物，因此又被稱為“細(xì)顆粒物”，其來源廣泛，可分為自然來源及人為來源。前者主要通過揚(yáng)塵、沙塵暴、火山噴發(fā)等自然現(xiàn)象產(chǎn)生；后者主要通過燃料燃燒、農(nóng)作物秸稈燃燒、尾氣排放等人為活動產(chǎn)生。根據(jù)24 h 空氣中PM2.5 的平均濃度，空氣質(zhì)量可分為優(yōu)（0～35μg/m3）、良（35～75μg/m3）、輕度污染（75～115 μg/m3）、中度污染（115～150 μg/m3）、重度污染（150～250 μg/m3）、嚴(yán)重污染（＞250 μg/m3）6 個等級［8］。由于我國近年來對產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)、能源結(jié)構(gòu)等方面的調(diào)整，大氣污染狀況明顯改善，但是我國大氣環(huán)境問題形勢依然嚴(yán)峻，PM2.5 治理依然任重道遠(yuǎn)［9］。呼吸道吸入途徑為PM2.5 進(jìn)入人體內(nèi)的主要方式［10］，PM2.5 因其直徑小、質(zhì)地輕，能夠彌漫于大氣或懸浮于空氣中，通過攜帶病毒、細(xì)菌等隨呼吸道進(jìn)入體內(nèi)，深入細(xì)小支氣管，沉積于肺泡內(nèi)從而引發(fā)肺炎、哮喘等呼吸系統(tǒng)疾病［11］。PM2.5 還能夠透過呼吸道黏膜隨血液進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)心臟誘發(fā)心律失常、缺血性心臟病等心血管系統(tǒng)疾?。?2］。

2 AMI

AMI 是在冠狀動脈內(nèi)粥樣斑塊的基礎(chǔ)上，不穩(wěn)定斑塊破裂從而導(dǎo)致血栓形成造成管腔狹窄或由于冠狀動脈痙攣導(dǎo)致相應(yīng)心肌氧供不足使得局部心肌壞死的缺血性心臟?。?3］。臨床常表現(xiàn)為心悸、胸悶、呼吸困難、胸骨后或心前區(qū)持續(xù)壓榨性疼痛并向左上肢、頜下放射等，持續(xù)時間通常超過15 min，且不能通過舌下含服硝酸甘油緩解；血液檢查通常表現(xiàn)為肌鈣蛋白、肌紅蛋白、肌酸激酶同工酶等升高；心電圖呈現(xiàn)ST段弓背抬高、病理性Q波、T波高尖等表現(xiàn)。AMI主要通過溶栓、冠狀動脈介入術(shù)、冠脈搭橋術(shù)等恢復(fù)閉塞血管內(nèi)血液再通，但缺血再灌注損傷、致命性不良心血管事件的發(fā)生仍然嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。因此，即使AMI治療手段不斷提高，醫(yī)療資源不斷充足，AMI在急性期的致死率仍可高達(dá)30%［14］。

3 PM2.5與AMI關(guān)系的臨床研究

3.1 PM2.5 對AMI 發(fā)病率的影響 多項研究證實(shí)PM2.5 與AMI 發(fā) 病 率 呈 正 相 關(guān)。Wang 等［15］運(yùn) 用Logistic回歸分析對上海某地區(qū)972例AMI患者的住院資料及當(dāng)?shù)貧夂蛸Y料進(jìn)行病例交叉研究發(fā)現(xiàn)，AMI 住院率隨著空氣中PM2.5 濃度的增加而增加。Haikerwal等［16］對澳大利亞維多利亞州PM2.5與AMI關(guān)系的病例對照研究顯示，AMI 急診就診率與PM2.5濃度呈正相關(guān)。

同時，通過對比研究還能夠發(fā)現(xiàn)PM2.5 對AMI發(fā)病率的影響具有時間相關(guān)性。Zhang 等［17］對北京安貞醫(yī)院2 749 例AMI 患者進(jìn)行的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)PM2.5 濃度升高10 μg/m3，其后1 d 對于年齡≥65 歲的患者ST 段抬高型心肌梗死患病風(fēng)險較＜65 歲患者增加15%，在男性、吸煙及高血壓人群中更為顯著。國外其他學(xué)者通過研究也得出相應(yīng)的結(jié)論，Weichenthal等［18］對加拿大哥倫比亞省一項涉及3個研究中心2 881 例AMI 的病例對照研究顯示，年齡≥65 歲老年人，高濃度PM2.5 持續(xù)暴露3 d，AMI 的發(fā)病風(fēng)險隨之增加。

以上研究表明，具有AMI 高危因素的人群必須關(guān)注PM2.5日均濃度，在PM2.5 濃度較高時減少出行，或做好必要的防護(hù)，如佩戴口罩等；在暴露于中重度污染環(huán)境后出現(xiàn)心前區(qū)不適癥狀應(yīng)及時就醫(yī)，排除AMI可能性。

3.2 PM2.5 對AMI 患者預(yù)后的影響 Liu 等［19］運(yùn)用Logistic 回歸分析探究中國26 個城市PM2.5 濃度與AMI 患者再住院率的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，PM2.5 濃度升高會增加ST 段抬高型心肌梗死患者的再住院率。Zang等［20］對598例就診于泰達(dá)國際心血管病醫(yī)院的AMI患者進(jìn)行為期1年的隨訪，顯示AMI患者1年內(nèi)主要不良心血管事件發(fā)生率與患者居住地PM2.5平均濃度呈正相關(guān)。Liang 等［21］研究中國香港地區(qū)PM2.5濃度與AMI 死亡率之間的關(guān)系表明，PM2.5 平均濃度連續(xù)2 d增加10μg/m3，AMI死亡率增加2.35%，在女性和老年人中更為明顯。

因此，在PM2.5 中重度污染的環(huán)境中，不適于AMI 患者的療養(yǎng)及心臟功能康復(fù)，建議在PM2.5 污染程度較重，持續(xù)時間較長地區(qū)的AMI 患者家庭配備空氣凈化系統(tǒng)，減少室外活動。有條件的患者可以移居至PM2.5污染較輕地區(qū)渡過AMI急性期。

4 PM2.5對AMI致病機(jī)制的研究

AMI的致病機(jī)制是在冠狀動脈粥樣硬化病變基礎(chǔ)上粥樣斑塊糜爛、破裂、血栓形成導(dǎo)致管腔痙攣或狹窄，與機(jī)體內(nèi)神經(jīng)、體液、內(nèi)分泌多因素密切相關(guān)。關(guān)于PM2.5導(dǎo)致AMI的發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)研究有眾多猜想，例如PM2.5 增加AMI 的危險因素、致炎、誘導(dǎo)自噬以及下調(diào)膜修復(fù)蛋白MG53的表達(dá)等。

4.1 PM2.5通過增加AMI高危因素導(dǎo)致AMI 高血壓、糖尿病、高脂血癥、肥胖等是AMI 發(fā)生的高危因素［22］。眾多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)PM2.5能夠通過增加上述高危因素暴露從而增加AMI 的發(fā)病率及病死率［23］。Xie等［24］研究發(fā)現(xiàn)PM2.5與高血壓的關(guān)系呈非線性，當(dāng)PM2.5濃度在47.9μg/m3以上，每升高10μg/m3收縮壓升高0.569 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒張壓升高0.384 mmHg；同時，該研究發(fā)現(xiàn)2.3%的育齡人群高血壓患病可歸因于PM2.5 暴露。Cai 等［25］的薈萃分析顯示，高血壓發(fā)生率與PM2.5濃度增加呈正相關(guān)。Xu等［26］發(fā)現(xiàn)長期暴露于平均濃度為94.4μg/m3PM2.5 環(huán)境小鼠的葡萄糖耐量及胰島素水平均高于非暴露組小鼠，證實(shí)長期暴露于PM2.5 可致糖耐量減低、胰島素抵抗。Ge 等［27］對暴露于PM2.5的野生型（WT）和非活性的菱形蛋白2（inactive rhomboid-like protein 2，iRhom2）基因敲除小鼠肝臟組織學(xué)、炎癥反應(yīng)、糖耐量、血清參數(shù)等進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，長期PM2.5 暴露通過iRhom2/腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）通路觸發(fā)炎癥，引起肝臟脂肪變性和血脂異常。Liu 等［28］研究發(fā)現(xiàn)PM2.5 通過單核細(xì)胞趨化因子- 1（Monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）導(dǎo)致血脂代謝紊亂和脂質(zhì)沉積。Chen等［29］記錄了暴露于PM2.5環(huán)境中的母體裸鼠后代的生長軌跡發(fā)現(xiàn)，雄性子代成年后棕色脂肪組織增加、體質(zhì)量增加、肥胖增多，焦磷酸測序顯示瘦素脂肪細(xì)胞的啟動子甲基化在PM2.5暴露的成年雄性子代中顯著增加、瘦素啟動子甲基化增加、正常瘦素分泌水平下降，與體質(zhì)量呈正相關(guān)；同時檢測附睪脂肪中炎癥標(biāo)志物的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，雄性后代的相關(guān)炎癥標(biāo)志物TNF-α 和MCP-1 表達(dá)均顯著增加，認(rèn)為脂肪炎癥是造成肥胖的另一關(guān)鍵因素。

4.2 PM2.5通過致炎導(dǎo)致AMI 炎癥在冠狀動脈粥樣硬化形成及加劇斑塊不穩(wěn)定過程中起著重要作用，PM2.5 也能夠通過促進(jìn)炎癥反應(yīng)進(jìn)而促進(jìn)AMI的發(fā)生［30］。Li等［31］發(fā)現(xiàn)暴露于PM2.5可顯著提高野生型小鼠巨噬細(xì)胞炎癥因子標(biāo)志物白細(xì)胞介素（IL）-1 和環(huán)氧化酶-2 的表達(dá)水平。Jin 等［32］發(fā)現(xiàn)，PM2.5暴露通過激活小鼠心臟組織中表皮生長因子受體（EGFR）/蛋白激酶B（Akt）信號通路，使核因子（NF）-κB-p52/P100和NF-κB-p65蛋白的表達(dá)水平升高，NF-κB 調(diào)節(jié)下游C-X-C 趨化因子1（C-X-C chemokine ligand 1，CXCL1）、IL-6、IL-10 等多種炎癥因子，可能直接導(dǎo)致心血管炎癥和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)病。Li 等［33］證實(shí)PM2.5 可激活NF-κB 通路，增加下游炎癥因子IL-1β 和IL-6等的表達(dá)。

4.3 PM2.5通過自噬導(dǎo)致AMI 自噬是細(xì)胞實(shí)現(xiàn)自身代謝及細(xì)胞器更新的一個正常的過程，自噬可以維持機(jī)體的代謝以減少損傷，從而保護(hù)機(jī)體，但是，過度的自噬會導(dǎo)致心肌細(xì)胞的凋亡，加劇對相關(guān)缺血部位的損傷［34］。Tong 等［35］利用Western blot 檢測暴露于PM2.5的SD大鼠的血液及心肌細(xì)胞自噬體、微管相關(guān)蛋白輕鏈3（LC3）Ⅱ、LC3Ⅰ、法尼脂衍生物受體（Farnesoid X recertor，F(xiàn)XR）蛋白表達(dá)，發(fā)現(xiàn)PM2.5 暴露使相應(yīng)自噬水平均明顯高于對照組，而FXR基因敲除的SD大鼠，相應(yīng)蛋白表達(dá)水平隨之降低、心肌梗死面積減少、心肌細(xì)胞損傷減低，因而推測PM2.5暴露通過FXR誘導(dǎo)自噬加劇AMI的發(fā)展。

4.4 PM2.5 通過降低膜修復(fù)蛋白表達(dá)導(dǎo)致AMI 發(fā)生 Mitsugumin 53（MG53）蛋白是一種特異性存在于心肌及骨骼肌，用于修復(fù)心肌細(xì)胞及骨骼肌細(xì)胞的修復(fù)蛋白。PM2.5 暴露可通過下調(diào)MG53 蛋白的表達(dá)影響膜修復(fù)，加劇AMI 缺血缺氧的嚴(yán)重程度。張苗等［36］發(fā)現(xiàn)，PM2.5 暴露組大鼠心肌梗死面積明顯高于對照組，左室射血分?jǐn)?shù)顯著低于對照組，MG53 蛋白膜修復(fù)蛋白表達(dá)水平降低，心肌損傷擴(kuò)大，心肌梗死程度加重。

綜上所述，PM2.5能夠通過增加AMI危險因素、致炎、誘導(dǎo)自噬以及降低膜修復(fù)蛋白表達(dá)等多環(huán)節(jié)加劇AMI 的發(fā)病率及病死率。當(dāng)期，對于環(huán)境保護(hù)及污染治理的研究迫在眉睫，深入研究PM2.5 對AMI造成的影響，探討其致病機(jī)制，并采取措施積極防控，將對心肌梗死患者預(yù)后提供重要的理論依據(jù)。