肖湘君 肖義軍

(福建師范大學生命科學學院 福州 350108)

宮頸癌是最常見的女性生殖道惡性腫瘤。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，每年宮頸癌新發(fā)病例中約有一半的患者死亡。宮頸癌的發(fā)生大多與人乳頭瘤病毒(human papilloma virus， HPV)持續(xù)感染相關(guān)，且宮頸癌的發(fā)病呈現(xiàn)低齡化的趨勢。中國女性感染高危型HPV的年齡有兩個高峰期，分別是15～24歲和40～44歲。目前接種HPV疫苗是預防宮頸癌最重要的手段。本文概述HPV病毒、宮頸癌的致病原因、HPV疫苗及其安全性問題。

1 HPV及其分型

HPV是一類具高度種屬特異性的小型雙鏈環(huán)狀DNA病毒，病毒顆粒直徑約為45～55 nm，呈二十面體立體對稱結(jié)構(gòu)，主要感染人體特異部位的皮膚、黏膜的復層鱗狀上皮而引起病變。HPV基因組分為早期基因區(qū)(E區(qū))、晚期基因區(qū)(L區(qū))和非編碼調(diào)節(jié)區(qū)(LCR區(qū))[1]。E區(qū)編碼E1～E7早期蛋白，與HPV的復制、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、翻譯和細胞轉(zhuǎn)化有關(guān)。其中，E6和E7蛋白是宮頸癌最主要的致癌蛋白[2]。HPV病毒衣殼主要由L區(qū)編碼的衣殼L1蛋白和次要衣殼L2蛋白組成。

HPV感染是宮頸癌的首要病因，通過對HPV DNA分離鑒定，目前已將HPV分為100多個亞型，可分為嗜皮膚類和嗜黏膜類，引起宮頸癌的主要是嗜黏膜類。根據(jù)嗜黏膜HPV致病能力的不同，又可將HPV分為高危型和低危型： 高危型主要包括HPV16、 18、 31、 33、 35、 39等，感染人體后可引起生殖器疣、中、重度宮頸上皮瘤變、宮頸浸潤型鱗癌；低危型包括HPV6、 11、 40、 42、 54、 61等，主要引起肛門、外生殖器、尿道口等部位尖銳濕疣及低度宮頸上皮內(nèi)瘤變。其中，致宮頸癌的嗜黏膜高危型HPV主要是HPV16和18[3]。

2 宮頸癌的病因

宮頸癌發(fā)病的外因是嗜黏膜類高危型的HPV的持續(xù)感染。HPV感染非常普遍，過早開始性生活、性生活不衛(wèi)生、性伴侶過多、經(jīng)期衛(wèi)生不良等不良行為等因素都可能導致HPV感染。HPV感染不僅可致宮頸癌，還可以引起陰道癌、外陰癌、肛門癌以及男女性的生殖器疣等。HPV主要是通過性活動或皮膚與皮膚接觸傳播，感染人體后整合到宿主細胞的細胞核內(nèi)而發(fā)生致病作用。高危型HPV持續(xù)性感染后首先引起宮頸上皮細胞病變，再引起宮頸癌前病變，最終發(fā)展為宮頸浸潤癌，全程大約歷經(jīng)10～20年的時間。但HPV感染不一定會導致宮頸癌，因為機體可自發(fā)清除HPV，大部分女性一生中都會感染HPV， 90%感染HPV的女性可以自愈，只有高危型HPV的持續(xù)感染才會引起癌變。

HPV致癌的內(nèi)在機制已經(jīng)研究得比較清楚。由于HPV通過性或皮膚與皮膚接觸感染人體，所以皮膚黏膜是人體防御HPV感染的第一道防線，當人皮膚黏膜出現(xiàn)微小損傷后，HPV便可到達黏膜的基底層，HPV的天然宿主是人皮膚黏膜上皮細胞，HPV在宿主細胞核內(nèi)復制并轉(zhuǎn)錄，裝配好的病毒顆粒又逐漸感染鄰近的細胞。HPV在整合酶的幫助下將HPV DNA整合入宿主細胞損傷的基因中，整合后會破壞HPV反式激活基因E2的結(jié)構(gòu)，進而導致宿主細胞基因組的不穩(wěn)定，而HPV E6、 E7致癌蛋白在細胞中的過度表達，又會使抑癌基因p53和Rb失活，從而抑制p53和pRb對細胞周期的負調(diào)節(jié)作用，這些因素最終誘發(fā)感染細胞惡性增殖轉(zhuǎn)化為腫瘤細胞[4]。除抑癌基因p53和Rb失活外，研究發(fā)現(xiàn)：c-erbB-2、c-ymc、c-fos、Bcl-2等與宮頸癌相關(guān)癌基因的高水平表達在宮頸癌的發(fā)生中起重要作用；轉(zhuǎn)化生長因子-β過度表達干擾細胞的正常免疫功能，使HPV逃離免疫監(jiān)視，引起感染細胞惡性增殖，最終導致宮頸癌；端粒酶的活性激活時，可使HPV感染細胞無限增殖而癌變；葉酸缺乏可造成一碳單位代謝障礙，導致HPV持續(xù)存在，增加宮頸癌的發(fā)生風險；自然殺傷細胞NK活性降低,局部漢斯巨LC數(shù)目明顯減少等免疫調(diào)節(jié)失衡也是與宮頸癌的發(fā)生相關(guān)的內(nèi)在機制[5]。

3 HPV疫苗

HPV疫苗是對付宮頸癌最有效的手段，目前HPV疫苗的研究主要針對高危型HPV，包括預防性疫苗和治療性疫苗兩大類。

3.1 預防性疫苗 1991年,Zhou等[6]首次用重組的DNA分子表達病毒樣顆粒(virus-ike particles， VLPs)，奠定了宮頸癌預防性疫苗研制基礎(chǔ)。預防性疫苗的靶抗原是HPV病毒衣殼蛋白L1或L1與L2組成的病毒樣顆粒VLPs。VLPs不包含病毒DNA，僅是蛋白質(zhì)衣殼，無致病性并且能夠刺激機體產(chǎn)生強烈的免疫應答，安全且高效。VLPs在空間結(jié)構(gòu)上保留了與HPV相似的誘導中和抗體產(chǎn)生的抗原表位，VLPs進入人體后會引起強烈的體液免疫反應，產(chǎn)生中和抗體以抵抗病毒感染。

目前，多價VLPs疫苗研究取得重大突破，“價”指的是疫苗可預防的HPV的亞型。目前有三種預防性HPV疫苗上市，分別是葛蘭素史克公司的Cervarix 2二價苗、默沙東公司的Gardasil 4四價苗和Gardasil 9九價苗。及早接種預防性HPV疫苗能有效降低宮頸癌的發(fā)病率，由于青春期少女宮頸上皮發(fā)育尚未發(fā)育成熟，且免疫功能較成人低下，因此青少年是重點接種人群。世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦HPV疫苗接種首選目標人群是9～14歲的青少年女性，15歲之前且尚未發(fā)生過性行為的青少年接種HPV疫苗的效果最好。研究顯示，HPV疫苗對未感染過HPV的女性的有效性達到95%左右，而對15歲以上且感染過HPV的女性也可獲得一定的預防保護作用。

致宮頸癌的嗜黏膜高危型HPV主要是HPV16、 18，二價疫苗便可預防這兩種類型病毒的感染，最小接種年齡為9歲，目前最大接種年齡已延長至45歲；四價疫苗可預防HPV6、 HPV11、 HPV16和HPV18所導致的宮頸癌以及生殖器尖銳濕疣，20～45歲女性均可接種；九價疫苗的最大優(yōu)點在于除了可以預防上述四價疫苗預防的4種HPV類型病毒感染，還能預防HPV31、 HPV33、 HPV45、 HPV52和HPV58共5種類型病毒感染所致的宮頸癌、生殖器疣、外陰癌、肛門癌、90%以上的陰道癌及高度宮頸癌前病變，美國食品藥品監(jiān)督管理局FDA批準九價疫苗的接種年齡擴大為27～45歲，這對于中年女性無疑是巨大的福音。預防性疫苗通常分3次注射，共6個月接種。美國疾病預防控制中心的報告顯示，男性接種HPV疫苗能夠有效預防男性尖銳濕疣和癌前病變，能顯著降低陰莖癌、肛門癌和口咽癌的發(fā)生風險。男性接種HPV疫苗的黃金年齡段是11～21歲，對于一些高危人群最大接種年齡可延長至26歲。預防性疫苗應用于臨床比預期的效果更好，由于HPV感染傳播者人數(shù)減少，未接種疫苗的女性感染HPV的概率也相應地大幅度降低。

3.2 治療性疫苗 治療性疫苗可清除由HPV感染所引起的腫瘤殘存病灶、宮頸上皮內(nèi)瘤變及生殖器尖銳濕疣等。治療性疫苗特異性靶抗原是E6、 E7蛋白，通過刺激細胞免疫應答來清除被病毒感染或已變異的細胞。樹突狀細胞(DCs)是人體內(nèi)專職抗原遞呈細胞,治療性疫苗呈遞E6、 E7蛋白給DCs，經(jīng)處理后再通過主要組織相容性復合體Ⅰ類和Ⅱ類(MHCⅠ和MHCⅡ)分子識別并呈遞，CD4+T和CD8+T細胞的免疫反應分別被MHCⅡ和MHCⅠ激活，將體內(nèi)HPV感染細胞徹底消滅，達到治療宮頸癌的目的[7]。

治療性疫苗種類繁多，包括核酸疫苗、多肽類疫苗、細菌載體疫苗、病毒載體疫苗及樹突狀細胞類疫苗等。目前，治療性疫苗已經(jīng)進行了許多臨床研究，并取得了不錯的效果。治療性HPV疫苗有望成為一種新型的治療宮頸癌的有效方法，但由于還缺乏相應的大規(guī)模臨床試驗以及安全性問題還有待觀察等問題，離臨床應用還有很長一段路要走。

4 疫苗的安全性問題

目前，全球接種預防性HPV疫苗已超兩億人次，預防性HPV疫苗接種后，除個別過敏情況以及常見輕微不良反應外，沒有其他嚴重的不良反應，也未曾出現(xiàn)由于注射疫苗而導致的嚴重并發(fā)癥。目前來看，預防性HPV疫苗表現(xiàn)出良好的安全性，注射疫苗后少部分人會出現(xiàn)類似感冒的癥狀，常見輕微不良反應有頭暈、頭痛、暈厥、惡心、嘔吐、發(fā)熱、皮疹、注射部位疼痛、局部水腫和肌肉緊張。預防性疫苗大規(guī)模的上市已經(jīng)有十幾年，安全性監(jiān)測仍在進行中。目前，對疫苗成分過敏者、正在發(fā)高燒的人群、準備懷孕、已經(jīng)懷孕、正在哺乳期的女性不宜接種。

適齡人群接種預防性HPV疫苗已經(jīng)成為了一種趨勢，但接種疫苗并不就能一勞永逸，因為預防性疫苗不能預防所有高危亞型的HPV病毒感染，并且接種疫苗后免疫時間是有上限的，不能終身免疫。所以，無論是否注射了預防性HPV疫苗，21歲以上的女性都應該定期進行宮頸篩查。篩查的常用方法有： 宮頸刮片細胞學檢查、宮頸碘試驗、陰道鏡檢查、宮頸和宮頸管活組織檢查等[8]。

5 宮頸癌的預防

宮頸癌發(fā)病早期癥狀不明顯，隨著疾病的發(fā)展，患者可觀察是否有陰道流血、陰道排液、尿頻、尿急、尿痛、下肢腫痛等癥狀來自判是否有患有宮頸癌的可能性。首要預防措施便是接種預防性HPV疫苗，但適齡女性在接種預防性疫苗后也不可放松警惕，定期篩查仍然是預防的關(guān)鍵。數(shù)據(jù)顯示，每年感染HPV的大部分是青少年和年輕人，青少年對感染HPV的原因、感染后的危害缺乏認識。因此，及早對青少年開展防癌知識教育十分重要，青少年應該早日接種HPV疫苗來預防宮頸癌。此外，未患病的女性還需注意性衛(wèi)生和經(jīng)期衛(wèi)生，避免過早性生活以及性生活混亂；飲食要做到營養(yǎng)均衡并戒煙戒酒，加強體育鍛煉、增強機體抵抗力，保持心情愉悅。只有這樣，才能真正做到早預防、早診斷、早治療，從而有效降低宮頸癌死亡率。