陳敬綿，李宗軍，李培蘭，張通

中國康復研究中心北京博愛醫(yī)院，北京市100068

腦卒中分為缺血性和出血性兩種，85%為大腦特定區(qū)域因腦血流暫時或永久性減低而導致的缺血性腦卒中[1]。腦組織缺血繼發(fā)血腦屏障破壞可誘發(fā)炎癥反應、氧化應激反應、興奮毒性和細胞凋亡等一系列病理生理改變[2]。出血性腦卒中的后遺癥與缺血性腦卒中相似，伴有病灶周圍腦組織受壓損傷，蛛網(wǎng)膜下腔出血患者還會伴隨血液細胞毒性作用和血管痙攣損傷[1]。

睡眠呼吸暫停(sleep apnea,SA)是指在睡眠過程中，因上氣道部分或完全梗阻和/或呼吸中樞抑制，導致呼吸中斷和暫?！?0 s的現(xiàn)象，分為阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea,OSA)、中樞性睡眠呼吸暫停(central sleep apnea,CSA)和混合型睡眠呼吸暫停(mixed sleep apnea,MSA)，以OSA最為常見。OSA通常伴有動脈血氧飽和度降低、二氧化碳潴留、酸中毒等病理生理改變，可增加高血壓、房顫、冠心病等心血管疾病的發(fā)生風險[3]。大型流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)[4]，中度和重度OSA是腦卒中的獨立危險因素。本文對近年關(guān)于OSA與腦卒中之間的關(guān)聯(lián)及相關(guān)機制進行綜述。

1 流行病學研究

1.1 OSA的流行病學特點

OSA的嚴重程度由每小時睡眠發(fā)生的呼吸暫停和/或低呼吸次數(shù)(apnea-hypopnea index,AHⅠ)衡量。夜間睡眠監(jiān)測平均每小時≥5個事件可被診為OSA，其中AHⅠ5～＜15為輕度，15～＜ 30為中度，≥30為重度[5]。

Bixler等[6]的流行病學研究估計，有癥狀的OSA在女性中的患病率為1%～2%，在男性中為2%～4%。無論是否有癥狀，9%的女性和24%的男性發(fā)現(xiàn)支持OSA的多導睡眠圖證據(jù)，OSA的患病率在絕經(jīng)后女性和老年人中偏高[7]。在過去的20余年里，超重和肥胖患病率的增加導致OSA發(fā)病率上升。Kushida等[8]的研究表明，60%～90%的OSA患者體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMⅠ)≥ 28 kg/m2，BMⅠ≥ 28 kg/m2預測OSA的敏感性為93%，特異性為74%。體質(zhì)量每增加10%，未來4年患中至重度OSA的風險增加6倍[9]。隨著我國生活水平的提高及生活壓力的增加，肥胖、酗酒、吸煙等相關(guān)高危因素增加，OSA發(fā)病率升高。一項回顧性分析表明[10]，OSA患病率呈逐年上升趨勢，患病高峰主要集中在40～69歲，男性居多，同時還隨年齡增加而增加。并不是所有的OSA都與超重或肥胖有關(guān)，顱面部特征、氣道解剖和遺傳學改變都可能增加睡眠期間發(fā)生呼吸異常的可能。

1.2 OSA增加腦卒中風險的流行病學證據(jù)

一項長達10年的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)[11]，OSA與腦卒中和全因死亡的發(fā)生相關(guān)(RR=2.24,P=0.004)；在對年齡、性別、種族、吸煙狀況、飲酒狀況、BMⅠ，以及有無糖尿病、高脂血癥、房顫和高血壓進行調(diào)整后，OSA與腦卒中或死亡的關(guān)聯(lián)仍有顯著性(RR=1.97,P=0.01)，證實OSA增加腦卒中的風險，這種影響獨立于包括高血壓在內(nèi)的其他腦卒中危險因素。越來越多的觀察性研究證實OSA是腦卒中的危險因素[12-14]。

出血性腦卒中約占所有類型腦卒中的10%～20%，Pawar等[15]認為，OSA也可致出血性腦卒中，機制尚不明確，可能與OSA誘發(fā)高血壓有關(guān)。

1.3 腦卒中并發(fā)OSA的流行病學特點

腦卒中患者易于并發(fā)OSA也被越來越多研究者認可。50%～70%缺血性腦卒中患者發(fā)生以OSA為主的睡眠相關(guān)呼吸障礙，顯著高于普通人群[16]。Meta分析顯示[17]，OSA(AHⅠ＞10)的患病率波動于34.5%～92.3%(隨機效應患病率為61.9%,95%CⅠ55.3%～68.5%)；嚴重OSA(AHⅠ＞ 30)的患病率為7.7%～50%(隨機效應患病率為30.1%,95%CⅠ23.1%～37%)；男性患病率65.5%，平均患病年齡63.4歲，平均BMⅠ27.8 kg/m2；高齡、高BMⅠ、男性、高血壓和糖尿病為OSA患者并發(fā)腦卒中的危險因素；兩項研究發(fā)現(xiàn)OSA與住院時間延長有關(guān)，一項長期研究報道嚴重的SA與功能不良結(jié)局相關(guān)。

2 OSA導致腦卒中的病理生理機制

OSA與腦卒中之間的關(guān)系復雜，主要與內(nèi)皮功能紊亂、神經(jīng)調(diào)節(jié)異常、代謝異常、腦血流動力學改變、高凝狀態(tài)、晝夜節(jié)律，以及導致高血壓、動脈粥樣硬化和心律失常等卒中相關(guān)危險因素相關(guān)。

2.1 內(nèi)皮功能紊亂

血管內(nèi)皮損傷是OSA致腦卒中的原因之一。生理狀態(tài)下，血管內(nèi)皮通過自分泌、內(nèi)分泌和旁分泌三種途徑分泌一系列血管活性物質(zhì)，調(diào)節(jié)血管緊張性，抗血栓形成，抑制平滑肌細胞增殖和血管壁炎癥反應等。當血管內(nèi)皮受到有害因素損傷后，舒血管因子釋放減少，縮血管因子增多，打破血管穩(wěn)態(tài)，導致一系列心血管事件的發(fā)生。

2.2 炎癥反應和氧化應激反應

OSA患者夜間低氧和高碳酸血癥可促使多種炎癥因子釋放，如白細胞介素(interleukin,ⅠL)-1、ⅠL-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)以及超敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hsCRP)等，ⅠL-1又可促進其他炎性介質(zhì)產(chǎn)生，調(diào)節(jié)ⅠL-6和TNF-α生成。多元回歸分析提示，hsCRP與AHⅠ呈正相關(guān)[18]，體內(nèi)hsCRP升高提示存在慢性炎癥活動。

ⅠL-6可增加體內(nèi)活性氧類物質(zhì)(active oxygen species,ROS)含量，引起氧化應激反應。氧化應激是指體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡，導致炎性浸潤，增加蛋白酶分泌，產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物，并引起內(nèi)皮功能紊亂。一方面，氧化應激反應可改變內(nèi)皮細胞的信號通路傳導，改變基因和蛋白質(zhì)表達，既激活交感神經(jīng)又促進炎癥反應，致內(nèi)皮功能紊亂[19]；另一方面，長期慢性周期性低氧血癥可改變一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)的生物活性，減少體內(nèi)一氧化氮(nitric oxide,NO)濃度，使NO抑制物相對增加，從而導致內(nèi)皮損傷[1]。

2.3 神經(jīng)機制

OSA引發(fā)間歇性低氧血癥，可使患者交感神經(jīng)活性升高[20]，這是由睡眠中反復發(fā)生呼吸事件和覺醒所致[21]。呼吸暫停/低通氣的反復發(fā)作可導致急性缺氧、高碳酸血癥和氣道負壓升高，激活化學感受器，同時導致外周血管反復收縮[22]。交感神經(jīng)激活水平峰值和動脈壓力峰值，與呼吸暫停終止和睡眠覺醒相一致[23]。頸動脈竇反射重調(diào)定也可能導致基礎血壓升高[24]。交感神經(jīng)過度活躍可能導致腦血管和心血管疾病的風險增加[25]。

2.4 代謝機制

兒茶酚胺增加、睡眠不足[26]等OSA的病理生理特征可能與胰島素抵抗有關(guān)[25,27]。OSA與葡萄糖耐受不良之間存在相關(guān)性，此關(guān)聯(lián)與BMⅠ無關(guān)[28-29]。胰島素抵抗相關(guān)的不良反應可能導致OSA患者發(fā)生腦卒中[25]。瘦素抵抗、脂聯(lián)素水平降低和腦腸肽水平升高與OSA有關(guān)，并可能加速動脈粥樣硬化發(fā)展，從而增加腦卒中風險[30-31]。

2.5 腦血流動力學改變

正常腦血管可通過自主調(diào)節(jié)維持腦血流量相對穩(wěn)定，但OSA患者夜間周期性低氧和高碳酸血癥，不僅可通過體內(nèi)二氧化碳分壓使腦血管自主調(diào)節(jié)功能異常，還可引起腦動脈粥樣硬化、交感神經(jīng)興奮等，降低腦血管自主調(diào)節(jié)能力，減少腦血流量而致灌注不足，最終引起局部腦缺血或腦卒中發(fā)生[1]。OSA患者夜間反復的呼吸暫?？墒剐厍粌?nèi)負壓增高，增加回心血量，使心臟前負荷增加；血壓升高后又使心臟后負荷增加，致心肌收縮力下降，腦血流量隨之減少[1]。

2.6 血液高凝狀態(tài)

OSA患者血液高凝狀態(tài)是致腦血管惡性事件的重要前提。OSA患者紅細胞增多是長期低氧血癥的結(jié)果；慢性炎癥反應可使血漿纖維蛋白原增加，造成血小板聚集和多種凝血因子活性增加[32]，引起血液黏滯度增加，促進血栓形成。OSA患者體內(nèi)D-二聚體升高，可能與夜間間斷低氧有關(guān)[33]。有文獻報道[34]，AHⅠ與凝血酶原時間(prothrombin time,PT)之間存在相關(guān)性，中到重度OSA患者可有PT與凝血酶原國際化比值(international normalized ratio,ⅠNR)異常。OSA患者高凝狀態(tài)的具體機制尚不明確，有觀點認為可能與交感神經(jīng)興奮相關(guān)，也有證據(jù)表明OSA可作為血小板活化和動脈血栓形成的獨立因素。

2.7 晝夜節(jié)律

腦卒中的起病時間具有明顯晝夜節(jié)律，晝夜節(jié)律對心血管事件有影響，血壓控制、睡眠周期、喚醒機制與急性血栓形成之間存在相互作用[35]。OSA患者在睡眠時間(0～6 a.m.)有一個心源性猝死高峰，這與無OSA的患者和一般人群在此期間心源性猝死的發(fā)生率最低形成鮮明對比[36]。OSA患者在睡眠過程中發(fā)生的多種病理生理機制異常可解釋腦卒中和夜間猝死風險的增加，包括交感神經(jīng)活動增強、血小板聚集和嚴重心律失常[23,32,37-38]。

2.8 并發(fā)其他腦卒中相關(guān)危險因素

2.8.1 高血壓

OSA患者高血壓發(fā)病率為35%～80%，受OSA嚴重程度影響；約40%～50%高血壓患者并發(fā)OSA[39]。機制主要考慮為交感神經(jīng)興奮、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensinaldosterone system,RAAS)激活、化學感受器敏感性改變和內(nèi)皮功能受損等[1]。但OSA、高血壓和腦卒中三者之間的關(guān)系尚存在爭議，大部分支持證據(jù)主要是來自流行病學調(diào)查和部分治療效果相關(guān)性。

2.8.2 動脈粥樣硬化

OSA患者血管功能異常已經(jīng)被證實與心血管事件的風險相關(guān)[40]，而最常見導致血管功能異常的原因是動脈粥樣硬化。動脈粥樣硬化是腦卒中的危險因素之一。OSA所致的多種炎癥因子釋放并產(chǎn)生慢性炎癥反應，可促進動脈粥樣硬化形成，從而使OSA患者最終發(fā)生腦卒中。

OSA患者反復發(fā)生缺氧-復氧過程會增加炎性轉(zhuǎn)錄因子生成，引起ⅠL-6、TNF-α等多種炎癥因子釋放，最終導致動脈粥樣硬化性斑塊形成。炎癥因子hsCRP可進入已經(jīng)形成的斑塊中，促進其攝取低密度脂蛋白，進一步加劇斑塊形成。血管內(nèi)皮功能受損是動脈內(nèi)膜增厚和動脈粥樣硬化形成的重要病理學基礎。ROS等物質(zhì)可通過氧化應激反應造成血管內(nèi)皮功能紊亂，從而導致動脈粥樣硬化并誘發(fā)腦卒中。OSA并發(fā)腦卒中的患者，頸動脈內(nèi)膜明顯增厚，且與神經(jīng)功能缺損程度評分、低密度脂蛋白膽固醇、hsCRP和纖維蛋白原水平呈正相關(guān)；并發(fā)缺血性腦卒中的OSA患者，不穩(wěn)定斑塊更多[41]。此外，血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid protein A,SAA)作為敏感的急性時相炎癥反應因子，在OSA患者中有較高含量。SAA可通過氧化應激反應使基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)生成增加，這種蛋白酶可致斑塊破裂，增加斑塊的不穩(wěn)定性[42]，引發(fā)缺血性腦卒中。

2.8.3 心律失常

OSA可能增加發(fā)生房顫(atrial fibrillation,AF)的風險[43]。Javaheri等[44]發(fā)現(xiàn)OSA與房顫之間存在相關(guān)性，但由于納入的患者均為男性，存在潛在的性別偏倚。Mehra等[45]對比OSA患者和非OSA患者的夜間多導睡眠監(jiān)測結(jié)果，證實OSA患者房顫患病率比非OSA患者高，經(jīng)過校正性別、年齡、BMⅠ以及并發(fā)冠心病等混雜因素，OSA患者房顫的患病率是非OSA患者的4倍(OR=4.02,95%CⅠ1.03～15.74)。越來越多的流行病學研究證實OSA與房顫的關(guān)聯(lián)，而房顫因其易并發(fā)心房附壁血栓，是公認的腦卒中主要危險因素之一；一項前瞻性研究提出[46]，房顫可以是OSA致腦卒中的主要機制。

3 治療的影響

持續(xù)正壓通氣(continuous positive airway pressure,CPAP)是中重度OSA患者的標準治療方法[47]。已有多個研究探討CPAP治療OSA與心血管疾病(包括腦卒中)結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)，但證據(jù)質(zhì)量均偏低。Abuzaid等[48]的Meta分析顯示，CPAP并未減少腦卒中發(fā)生的風險(RR=1.01,P=0.86)，但亞組分析顯示，每天接受CPAP治療＞4 h的患者，主要心血管不良事件的發(fā)生風險降低(RR=0.70,P=0.02)。Yu等[49]的Meta分析顯示，CPAP治療并未減低患者發(fā)生腦卒中的風險。但納入的研究證據(jù)質(zhì)量欠佳，依然不能得出令人信服的結(jié)論。da Silva Paulitsch等[50]的Meta分析同樣顯示，CPAP治療不能顯著降低腦卒中風險(RR=0.77,P=0.31)，也不能降低全因死亡或心肌梗死的風險。盡管如此，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[51-54]，CPAP有助有減少腦卒中后抑郁、嗜睡和打鼾癥狀，可以促進神經(jīng)系統(tǒng)功能、認知功能以及運動功能的恢復，提升整體生活質(zhì)量。因此，盡管尚未有研究得出CPAP能夠改善心血管事件等硬終點的結(jié)論，但其對于改善相關(guān)癥狀還是有一定的益處。

高血壓和肥胖是腦卒中的主要危險因素，而高血壓和肥胖與OSA的密切聯(lián)系可能加重腦卒中的危險。CPAP糾正OSA的病理生理影響，但高血壓與肥胖帶來的卒中風險可能掩蓋了CPAP治療產(chǎn)生的益處，且難以通過統(tǒng)計學方法進行校正。此外，CPAP作為一種輔助治療，其治療依從性難以保障，這或許也是影響CPAP治療發(fā)揮作用的干擾因素。

另外，盡管口咽肌運動療法、藥物治療及手術(shù)均可作為OSA患者的治療手段，但目前尚缺乏相關(guān)證據(jù)證實此類治療方法與腦卒中發(fā)生風險的關(guān)聯(lián)。其他治療方式是否可降低OSA患者的卒中風險，還需要更加深入的研究。

4 結(jié)論與展望

諸多證據(jù)證實OSA是發(fā)生腦卒中的重要危險因素，腦卒中患者并發(fā)OSA的風險高于普通人群，兩者之間存在復雜的關(guān)聯(lián)。OSA可通過內(nèi)皮功能紊亂、神經(jīng)調(diào)節(jié)異常、代謝異常、腦血流動力學改變、高凝狀態(tài)以及繼發(fā)高血壓、動脈粥樣硬化和心律失常等機制導致腦卒中發(fā)生。CPAP是中重度OSA患者的標準治療方法，但目前尚不能證實CPAP可降低OSA患者發(fā)生包括腦卒中在內(nèi)的心血管事件的風險，未來還需要高質(zhì)量的臨床研究予以證實。增加對CPAP治療的依從性、探索降低心血管風險所需的夜間CPAP閾值水平，或許有助于后續(xù)研究。