李 璐， 楊一帆， 楊 彪， 吳 云， 曹 亮， 王振中， 肖 偉

（1. 江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司， 中藥制藥過(guò)程新技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 江蘇 連云港222001； 2. 中藥提取精制新技術(shù)重點(diǎn)研究室， 江蘇 連云港222047）

中醫(yī)藥經(jīng)典名方是歷代醫(yī)家傳承下來(lái)的寶貴財(cái)富, 有效體現(xiàn)了中醫(yī)藥實(shí)用價(jià)值和臨床療效, 國(guó)家中醫(yī)藥管理局自2010 年開(kāi)始就對(duì)其二次開(kāi)發(fā)組織過(guò)座談會(huì), 圍繞必要性、 開(kāi)發(fā)主體、 重點(diǎn)任務(wù)、 技術(shù)難點(diǎn)、 組織形式、 政策協(xié)調(diào)等問(wèn)題進(jìn)行研討, 結(jié)果一致認(rèn)為, 經(jīng)典名方含金量高,臨床應(yīng)用范圍廣, 效果好, 應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步做好工作。 在相關(guān)行業(yè)的關(guān)注與呼吁下, 國(guó)家中醫(yī)藥管理局于2018 年4 月公布了第一批古代經(jīng)典名方目錄, 將古代經(jīng)典名方的開(kāi)發(fā)正式提上日程。

瀉白散為宋代醫(yī)家錢乙所創(chuàng), 由地骨皮、 桑白皮、 甘草3 味藥材組成, 具有清瀉肺熱、 止咳平喘之功效, 主治肺熱咳喘證, 癥見(jiàn)氣喘咳嗽、 皮膚蒸熱、 日晡尤甚、 舌紅苔黃、 脈細(xì)數(shù), 后世醫(yī)家對(duì)其非常重視, 進(jìn)行了大量的理論和臨床應(yīng)用研究, 尤其近年來(lái)有關(guān)該方加減治療現(xiàn)代疾病的報(bào)道越來(lái)越多, 因其臨床應(yīng)用廣泛, 療效顯著, 也被列入了第一批古代經(jīng)典名方目錄中。 前期已有學(xué)者對(duì)瀉白散組方特點(diǎn)及應(yīng)用進(jìn)行了簡(jiǎn)單剖析, 但隨著歷史演變, 該方在應(yīng)用過(guò)程中的處方組成、 藥材炮制、 用法用量、 現(xiàn)代臨床用藥特點(diǎn)均發(fā)生了不同程度的變化。 因此, 本文在深入查閱古籍記載的基礎(chǔ)上又搜集了工藝、 質(zhì)量、 臨床研究等有關(guān)文獻(xiàn), 通過(guò)對(duì)瀉白散有關(guān)理論的深入探討和對(duì)現(xiàn)代文獻(xiàn)的系統(tǒng)分析, 以期為其二次開(kāi)發(fā)提供系統(tǒng)的文獻(xiàn)資料基礎(chǔ)。

1 處方歷史演變及開(kāi)發(fā)價(jià)值

1.1 處方歷史演變 瀉白散首次出現(xiàn)在錢乙宋代所著《小兒藥證直訣》 卷下, 刊于公元1114 年, 隨著時(shí)代變遷, 后人在該方基礎(chǔ)上進(jìn)行加減, 組成同名方劑, 本文通過(guò)書(shū)籍及文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn)有15 首, 現(xiàn)將其歷史演變過(guò)程敘述如下。

1.1.1 《小兒藥證直訣》 卷下[1]原書(shū)記載： “瀉白散又名瀉肺散, 治小兒肺盛, 氣急喘嗽。 地骨皮 （洗去土,焙）、 桑白皮（細(xì)銼炒黃） 各一兩、 甘草（炙） 一錢。 右剉散, 入粳米一撮, 水二小盞, 煎七分, 食前服”。 其用法為“肺盛者, 咳而后喘, 面腫欲飲水, 有不飲者, 其身即熱, 以瀉白散瀉之”, 又云“唇深紅色, 治之散肺虛熱,少服瀉白散”。

1.1.2 《楊氏家藏方》 卷八方[2]《楊氏家藏方》 為南宋楊倓?shì)? 刊于淳熙五年（1178 年）, 在原方基礎(chǔ)上去地骨皮, 增加藥味, 并調(diào)整藥味比, 形成新方, 云“桑白皮（炙） 1 兩, 紫蘇葉1 兩, 人參（去蘆頭） 1 兩, 漢防己1兩, 甜葶藶（微炒） 1 兩, 半夏（湯洗7 次） 1 兩, 麻黃（去根節(jié)） 1 兩, 甘草半兩（炙）, 陳橘皮（去白） 3 分,吳茱萸（湯洗7 次, 焙干） 3 分。 主治肺氣上奔咽膈, 胸脅隘滿, 喘急不止。 甚者頭面浮腫, 腹脹, 小便不利。 右件口父咀。 每服5 錢, 水1 盞半, 生姜3 片, 煎至1 盞,去滓溫服, 食后”, 在用法上也首次提到了去渣服用。

1.1.3 《嚴(yán)氏濟(jì)生方》 卷二方 《嚴(yán)氏濟(jì)生方》 又名《濟(jì)生方》, 為宋朝嚴(yán)用和撰, 成書(shū)于宋寶祐元年（1253年）, 書(shū)中瀉白散中保留了原方3 個(gè)藥味, 炮制方法略調(diào)整, 也采用了去渣服用的方式, 為“桑白皮（炙）、 桔梗（去蘆, 銼, 炒）、 地骨皮（去木）、 半夏（湯洗7 次）、 瓜蔞子、 升麻、 杏仁（去皮尖）、 甘草（炙） 各等分。 主治肺臟實(shí)熱, 心胸壅悶, 咳嗽煩喘, 大便不利。 上口父咀。每服4 錢, 水1 盞, 生姜5 片, 煎至8 分, 去滓, 食后溫服?！?/p>

1.1.4 《癰疽神秘驗(yàn)方》 《癰疽神秘驗(yàn)方》 是癰疽驗(yàn)方專書(shū), 為明代陶華撰, 約成書(shū)于15 世紀(jì)中期, 在原方基礎(chǔ)上進(jìn)行加味, 又名瀉甘湯, 云“桑白皮（炒） 2 錢, 地骨皮1 錢, 甘草（炙） 1 錢, 貝母（去心） 1 錢, 紫菀1錢, 桔梗（炒） 1 錢, 當(dāng)歸（酒拌） 1 錢, 瓜蔞仁1 錢半。功在瀉肺定喘。 主治肺癰、 咳嗽喘急、 脅肋疼痛、 胸滿氣促； 肺經(jīng)蘊(yùn)熱、 肺火咳嗽、 久嗽喘息。 作1 劑。 水1 鐘,生姜3 片, 煎8 分, 食遠(yuǎn)服?！?/p>

1.1.5 《幼科發(fā)揮》 卷四方[3]本書(shū)為明代萬(wàn)全（萬(wàn)密齋） 所撰, 約刊于嘉靖二十八年（1549 年）, 著者為三世家傳小兒科, 臨床經(jīng)驗(yàn)頗豐富, 對(duì)于每種兒科疾病都有其獨(dú)到見(jiàn)解。 根據(jù)其用藥經(jīng)驗(yàn), 對(duì)瀉白散處方劑量及炮制方法作了調(diào)整, 而入藥方式未做改動(dòng), 為“桑白皮（蜜炒）,地骨皮（各等分）, 甘草（減半）, 入粳米, 水煎服。 治咳嗽而微喘。 面腫身熱?！?/p>

1.1.6 《古今醫(yī)統(tǒng)大全》 卷六十一方 《古今醫(yī)統(tǒng)大全》又名《醫(yī)統(tǒng)大全》, 系醫(yī)學(xué)全書(shū), 為明代徐春甫撰, 成書(shū)于嘉靖三十五年（1556 年）, 對(duì)瀉白散處方進(jìn)行加味, 又名五味瀉白散, 云“黃芩、 梔子、 當(dāng)歸、 生地黃、 赤芍藥5 味藥材各等分。 主治風(fēng)熱翳膜血筋, 一切肺熱外障。 每服3 錢, 為散、 為湯任服。”

1.1.7 《杏苑生春》 卷三方 《杏苑生春》 為明代芮經(jīng)編。 關(guān)于瀉白散的描述寫(xiě)到： “桑白皮, 地骨皮各2 兩, 生甘草1 兩, 上件各為細(xì)末, 每服2 ～3 錢, 以麥門冬湯調(diào)下。 主治肺熱。” 其主要對(duì)入藥方式進(jìn)行了改動(dòng)。

1.1.8 《丹臺(tái)玉案》 卷三方[4]《丹臺(tái)玉案》 是綜合性醫(yī)書(shū), 為明代孫文胤撰, 成書(shū)于崇禎九年（1636 年）, 在保留原來(lái)3 味藥材的基礎(chǔ)上再增加4 味藥材, 也用于治療肺熱導(dǎo)致的疾病, 云“桑白皮（炒黃） 2 錢, 地骨皮2 錢,五味子21 個(gè), 甘草1 錢, 貝母（去心） 1 錢, 天門冬（去心） 1 錢, 麥門冬（去心） 1 錢。 主治肺經(jīng)發(fā)熱。 水煎服?！?其中, 對(duì)桑白皮炒制的程度進(jìn)行了具體表述, 曰“炒黃”。

1.1.9 《張氏醫(yī)通》 卷十三方[5]《張氏醫(yī)通》 為清代張璐撰, 刊于1695 年, 是一部以雜病為主的綜合性醫(yī)著,不僅表述了原方3 味藥材合用的功效, 也闡述了針對(duì)不同病癥如何在原方基礎(chǔ)上進(jìn)行加味, 其中對(duì)桑白皮炮制方式作了較大改動(dòng), 為“桑白皮（姜汁和蜜炙） 1 兩, 地骨皮1 兩, 甘草（炙） 5 錢。 主治肺熱咳, 手足心熱。 上為散,每服四五錢, 入粳米百粒, 竹葉1 把, 水煎服。 加橘紅、桔梗, 名加味瀉白散。 有熱, 更加知母、 黃芩, 如有客邪禁用?！?/p>

1.1.10 《癥因脈治》 卷二方[6]《癥因脈治》 是內(nèi)科著作, 刊于1706 年, 為明代秦景明撰, 后由清代秦皇士補(bǔ)輯, 主要論述以內(nèi)傷雜病為主的各種病證, 書(shū)中瀉白散也為加味方, 云“桑皮、 地骨皮、 甘草、 荊芥穗、 防風(fēng)、 柴胡、 葛根。 主治外感嗽血、 表邪外束、 身發(fā)寒熱、 咳嗽帶血者?！?/p>

1.1.11 《種痘新書(shū)》 卷十二方 《種痘新書(shū)》 是痘疹專著, 為清代張琰撰, 刊于1741 年, 本書(shū)論述了痘疹的發(fā)病規(guī)律和診治方法, 以及種鼻痘之法, 使人痘接種法得以推廣, 同時(shí)瀉白散處方也作了調(diào)整, 用于治療麻疹所致的咳嗽, 為“桑白皮（蜜炙）、 地骨皮（去梗）、 甘草, 淡竹葉20 片, 燈心30 根, 馬兜鈴。 主治麻疹咳嗽。 口服。 上為末?！?/p>

1.1.12 《醫(yī)方一盤(pán)珠》 卷八方[7]《醫(yī)方一盤(pán)珠》 又名《增補(bǔ)醫(yī)方一盤(pán)珠》, 刊于1749 年, 為清代名醫(yī)洪金鼎撰,該書(shū)詳細(xì)記錄了各種疾病的起因、 發(fā)病過(guò)程、 治療方法等,瀉白散處方去地骨皮, 增加其余幾味潤(rùn)肺止咳平喘藥, 同樣起到了治療小兒肺熱咳喘的作用, 云“桑皮、 杏仁（去油）、 川貝母、 黃芩、 甘草、 膽星各等分。 主治小兒咳嗽,火郁肺金, 聲不轉(zhuǎn)。 體實(shí)塞鼻, 氣粗, 加麻黃2 分。”

1.1.13 《雜病源流犀燭》 卷一、 卷六方[8]《雜病源流犀燭》 是內(nèi)科著作, 為清代沈金鰲撰, 刊于1773 年, 本書(shū)為《沈氏尊生書(shū)》 的重要組成部分, 卷一中關(guān)于瀉白散的描述為“桑皮、 地骨皮各兩錢, 甘草一錢, 或加知母、 貝母、 桔梗、 山梔、 生地、 麥冬亦可。 粳米、 人參、 茯苓、知母、 黃芩。 主治肺實(shí)”, 而卷六為“桑皮、 地骨皮、 黃芩、 燈心、 馬兜鈴、 山梔、 黃連、 桔梗、 竹葉、 大青、 玄參、 連翹。 主治肺盛不寐”。

1.1.14 《醫(yī)方簡(jiǎn)義》 卷二方 《醫(yī)方簡(jiǎn)義》 為清王清源撰, 成書(shū)于1883 年, 本書(shū)采集各家醫(yī)論方書(shū), 并結(jié)合作者臨證經(jīng)驗(yàn)編輯而成, 瀉白散在原方基礎(chǔ)上加味知母, 劑量調(diào)整后用藥方式不變, 仍用于肺熱咳喘, 為“桑白皮2 錢,地骨皮3 錢, 知母2 錢（炒）, 甘草1 錢。 主治肺火喘咳者。 加粳米1 撮, 水煎服?！?/p>

1.1.15 《麻癥集成》 卷三方[9]《麻癥集成》 為清代朱載揚(yáng)撰, 刊于1879 年, 本書(shū)主要纂集前人有關(guān)麻疹論述和方劑, 關(guān)于瀉白散的描述為“黃芩、 骨皮、 黑梔、 竹葉、連翹、 蔞仁、 玄參、 川連、 兜鈴、 炙桑皮。 主治心肺實(shí)火,咳嗽喘促。 麻咳聲聲氣促, 只宜降火清金, 黃芩梔子川縣平, 麻黃石羔一定, 枇杷地骨知母, 瓜蔞杏仁麥冬, 元參牛旁妙通靈, 竹葉將來(lái)引送”, 方中舍甘草, 并加入大量藥味, 用于麻疹所致肺熱咳喘。

1.1.16 小結(jié) 從以上記載可看出, 自《小兒藥證直訣》之后瀉白散在后續(xù)各代醫(yī)學(xué)著作中均有記載, 得到了延續(xù)和發(fā)展。 歷代醫(yī)者針對(duì)不同適應(yīng)癥, 在瀉白散原有3 味藥材的基礎(chǔ)上進(jìn)行了處方藥味加減、 炮制方法優(yōu)選、 入藥方式改變, 但其適應(yīng)癥的核心未變, 仍為“肺熱咳喘”, 并延伸為肺熱導(dǎo)致的麻疹、 眼病、 便秘等。 因此, 以瀉白散為基礎(chǔ)方可對(duì)后世方劑發(fā)展及現(xiàn)代臨床應(yīng)用具有深遠(yuǎn)的指導(dǎo)意義。

1.2 歷代醫(yī)家應(yīng)用及評(píng)價(jià) 對(duì)于《小兒藥證直訣》 中記載的瀉白散基礎(chǔ)方, 歷代醫(yī)家在應(yīng)用的同時(shí)又發(fā)表了不同看法, 大多肯定其功效, 李時(shí)珍云“此瀉白散乃瀉肺諸方之準(zhǔn)繩也”； 《醫(yī)方考·卷二》[10]也對(duì)其配伍進(jìn)行肯定, 提到“桑白皮味甘而辛, 甘能固元?dú)獠蛔? 辛能瀉肺氣之有余, 佐以地骨皮瀉腎者, 實(shí)則瀉其子也； 佐以生甘草之健脾者, 虛則補(bǔ)其母也……”； 清代季楚重在《古今名義方論》 中也指出“夫火熱傷氣, 救肺之治有三, 傷寒邪熱侮肺, 用白虎湯除煩, 此治其標(biāo)； 內(nèi)癥虛火爍陰, 用生脈散益陰, 此治其本； 若夫正氣不傷, 郁火又甚, 則瀉白散之清肺調(diào)中, 標(biāo)本兼治, 又補(bǔ)二方之不及也”； 王子接在《絳雪園古方選注·中卷》[11]中記載： “桑皮、 甘草, 其氣俱薄, 不燥不剛, 雖瀉而不傷于嬌臟”； 《醫(yī)家心法》[12]曰, “金中之金瀉白散……凡屬肺熱咳嗽, 當(dāng)用此加減之”； 《成方便讀 卷三》[13]云, “瀉白散治肺火皮膚蒸熱,灑淅惡寒, 日晡益盛, 喘嗽氣急等證……治此者, 皆宜清之、 降之, 使復(fù)其清肅之令?！?/p>

然而, 清代醫(yī)家王孟英、 吳鞠通、 張山雷等持保留態(tài)度, 認(rèn)為瀉白散不可亂用而致疾病深入。 其中, 吳鞠通對(duì)于外感誤用地骨皮和桑白皮有深刻的認(rèn)識(shí), 并在《溫病條辨》[14]對(duì)瀉白散用藥時(shí)機(jī)進(jìn)行論述, 認(rèn)為“治熱病后與小兒痘后, 外感已盡, 真氣不得歸元, 身虛熱, 甚良, 若兼一毫之外感, 即不可用”。 由此可知, 肺盛復(fù)有風(fēng)冷以瀉白散瀉肺時(shí)有不妥之處, 但肺盛有熱用瀉白散卻是恰當(dāng)?shù)摹?/p>

1.3 方解及現(xiàn)代臨床應(yīng)用 在前人用藥的基礎(chǔ)上, 現(xiàn)代醫(yī)者對(duì)瀉白散進(jìn)行深刻解讀, 完善了其功能主治和方解, 并擴(kuò)展了臨床應(yīng)用。

1.3.1 方解及功能主治 瀉白散由炒桑白皮、 地骨皮、 炙甘草組成, 輔以粳米入藥, 通過(guò)歷代中醫(yī)學(xué)家對(duì)其處方組成的闡述, 現(xiàn)代醫(yī)者進(jìn)行了總結(jié)完善[15], 形成方解。 方中炒桑白皮甘寒入肺, 有清瀉肺熱、 平喘止咳的作用, 氣薄質(zhì)液, 不燥不剛, 雖瀉肺氣而無(wú)傷于嬌臟, 為君藥； 地骨皮甘淡而寒, 入肺肝腎經(jīng), 既可直入陰分助桑白皮瀉肺中伏火, 又可清瀉腎中虛熱以退蒸, 有養(yǎng)陰之功, 為臣藥；炙甘草、 粳米養(yǎng)胃和中, 以扶肺氣, 可防桑白皮、 地骨皮寒涼傷胃, 共為佐使藥, 四藥合用, 可清肺火以復(fù)肺氣之肅降, 瀉腎熱以制虛火上犯肺胃, 清瀉肺中伏火以消郁熱,共奏瀉肺清熱、 止咳平喘之功效。

1.3.2 臨床應(yīng)用文獻(xiàn) 現(xiàn)代臨床應(yīng)用中, 瀉白散作為治療呼吸道炎癥屬肺熱咳喘證的代表方劑, 可用于小兒肺熱咳嗽、 肺炎或支氣管炎等屬肺熱者。 凡臨床出現(xiàn)以咳喘氣急,皮膚蒸熱、 舌紅苔黃、 脈細(xì)數(shù)為主要表現(xiàn)者, 即可使用瀉白散加減治療。

對(duì)瀉白散加減方臨床應(yīng)用的文獻(xiàn)進(jìn)行調(diào)研時(shí)發(fā)現(xiàn), 它主要用于治療呼吸系統(tǒng)疾病, 其中咳嗽、 咳喘、 哮喘35篇[16-50], 肺炎16 篇[51-66], 肺癌6 篇[67-72], 支氣管炎、 支氣管擴(kuò)張8 篇[73-80], 肺結(jié)核咯血1 篇[81], 慢性阻塞性肺疾病1 篇[82], 肺源性心臟病1 篇[83], 胸膜炎1 篇[84], 喉炎1篇[85], 綜合應(yīng)用治療呼吸系統(tǒng)疾病3 篇[86-88]； 在皮膚病治療方面也有顯著療效, 相關(guān)報(bào)道共15 篇[40,89-102], 可用于治療痤瘡、 酒槽鼻、 藥敏性皮炎、 術(shù)后傷口不愈, 扁平疣,蕁麻疹, 濕疹等； 對(duì)于眼病的治療共7 篇[40,100,102-107], 可用于白眼紅赤、 表層結(jié)膜炎、 白澀癥、 胬肉攀睛等； 治療鼻衄也多有報(bào)道, 相關(guān)報(bào)道有9 篇[40,42,101-102,107-111]； 還可治療便秘、 口臭、 多汗、 高泌乳血癥[43,99,112-117]。

通過(guò)古今臨床應(yīng)用的綜述研究可見(jiàn), 瀉白散基礎(chǔ)方劑組成合理, 臨床定位明確, 療效確切, 具有較大的開(kāi)發(fā)價(jià)值。 如何對(duì)該資源進(jìn)行開(kāi)發(fā)以制成符合現(xiàn)代質(zhì)量要求、 方便服用的現(xiàn)代劑型, 是值得思考的問(wèn)題。

2 開(kāi)發(fā)問(wèn)題

瀉白散開(kāi)發(fā)需要結(jié)合古代醫(yī)家用藥經(jīng)驗(yàn), 揚(yáng)長(zhǎng)避短,確定合適的藥材炮制方法、 藥物劑量、 用藥方式, 使中醫(yī)藥寶貴知識(shí)財(cái)富得到傳承和發(fā)揚(yáng)。

2.1 藥味組成 《小兒藥證直訣》 中描述瀉白散處方為“地骨皮、 桑白皮（炒） 各一兩、 甘草（炙） 一錢”, 但關(guān)于古今質(zhì)量單位的轉(zhuǎn)換, 各家眾說(shuō)紛紜。 漢代以前大多采用漢制, 如《方劑學(xué)》 教科書(shū)在“古今藥量考證” 中提到, “漢之1 兩, 可用3 g”[118]； 自宋代起, 度量衡發(fā)生了重大變化, 主要采用新的重量單位“錢”, 并定義“十六兩為一斤, 十分為錢, 十錢為兩”[119]。 “錢” 這一劑量單位從明清一直沿用至今[120], 故宋一錢可視為今一錢, 但換算關(guān)系稍有變化, 主要因“斤” 與“兩” 在宋代采用十六進(jìn)制, 故將宋代的“錢” 單位換算為現(xiàn)有計(jì)量單位為1斤=16 兩=500 g, 1 兩=31.25 g, 故1 錢=3.125 g, 采用近似值進(jìn)行劑量, 故1 錢約為3 g, 1 兩約為30 g。

因此, 為了方便瀉白散現(xiàn)代開(kāi)發(fā), 應(yīng)將單位換算為現(xiàn)代形式, 即瀉白散藥味組成為地骨皮30 g、 桑白皮（炒）30 g、 甘草（炙） 3 g。 現(xiàn)代臨床應(yīng)用也大多采用此劑量,而且藥理實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)該劑量有效[121]。

2.2 藥材炮制 在瀉白散藥材組成中, 地骨皮描述為“洗去土, 焙”, 桑白皮曰“炒”, 甘草采用“炙”。 隨著歷史發(fā)展, 也需要對(duì)三者炮制方法進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)研, 確定現(xiàn)代開(kāi)發(fā)可采用具體手段。

2.2.1 甘草 炙法是甘草最早的炮制方法, 載于漢代《金匱玉函經(jīng)》, 云“炙焦為末, 蜜丸”, 與現(xiàn)代蜜炙法不同,古代很多醫(yī)籍中單獨(dú)記載的炙主要為用火直接烘烤[122],唐代《備急千金要方》 中也記載“凡用甘草、 厚樸、 枳實(shí)、石南、 茵芋、 藜蘆、 皂莢之類, 皆炙之”, 宋代《日華子本草》 中亦提出甘草“入藥炙用”。 此后, 許多文獻(xiàn)還記述了炙法的不同要求, 宋代《類證活人書(shū)》 中曰“炙微赤, 剉”, 明代《普濟(jì)方》 曰“炙紫色” “去皮炙”, 清代《類證治載》 曰“炙黑”[123]。

后來(lái)隨著歷史演變和發(fā)展, 對(duì)炙法有了新認(rèn)識(shí), 大多采用加輔料炙, 且出現(xiàn)了蜜炙和中健脾的理論, 至今蜜炙仍為甘草發(fā)揮止咳平喘作用的主要炮制方法。 2015 版《中國(guó)藥典》 中炙甘草單獨(dú)作為一味藥材列出, 炮制方法也采用了蜜炙, 描述為取煉蜜用適量開(kāi)水稀釋, 加入凈甘草片拌勻, 悶透, 置于鍋內(nèi), 文火炒至表面黃色至深黃色、 不黏手時(shí)取出, 放涼。 每100 kg 甘草用煉蜜25 kg。

古代經(jīng)典名方的開(kāi)發(fā)目的是適應(yīng)現(xiàn)代應(yīng)用需求, 故在炮制方法上宜采用質(zhì)量可控、 現(xiàn)代廣泛應(yīng)用的方法, 其中火炙法不易控制, 而且療效不確切, 質(zhì)量不可控。 因此,瀉白散經(jīng)典名方開(kāi)發(fā)中炙甘草的炮制方法建議采用蜜炙法。

2.2.2 桑白皮 關(guān)于桑白皮的炒法已有文獻(xiàn)專門進(jìn)行論述[124]。 宋代《博濟(jì)方》[125]最早出現(xiàn)炒法, 后被歷代沿用,如《小兒藥證直訣》 《校注婦人良方》 《奇效良方》 中的桔蘇散、 人參清肺湯、 寧氣湯等； 《普濟(jì)方》 中的款肺散檳榔丸、 阿膠散、 神秘湯等； 《世醫(yī)得效方》 中的蠟煎散、寧氣湯等； 《仁術(shù)便覽》 中的消膿飲； 《太平惠民和局方》《秘傳證治要訣及類方》 中均提到了“微炒”。 對(duì)于炮制程度的描述, 在元《衛(wèi)生寶鑒》 《小兒藥證直訣》[3]聚珍本有提到, 瀉白散中桑白皮為“炒黃”, 《丹臺(tái)玉案》 中也提到了該方式, 而現(xiàn)行《中藥炮制經(jīng)驗(yàn)集成》 中描述為“取桑皮片, 用微火炒至黃色或微焦即可”, 也即有炒黃之意。因此, 現(xiàn)代研究中桑白皮的炒法也建議沿用古法, 采用炒黃的方式。

2.2.3 地骨皮 “焙” 作為一種火制法, 與“炒” 相似,是指用將藥物置于瓦片、 陶器、 金屬器皿等容器中, 用文火經(jīng)較短時(shí)間加熱, 并不斷翻動(dòng)至藥物顏色加深、 質(zhì)地酥脆為度, 從而達(dá)到藥物干燥酥脆、 便于粉碎、 矯臭矯味等目的[126]。 聯(lián)合地骨皮在瀉白散中的炮制方法可知, “焙”在“洗去土” 之后, 后又需“剉散入藥”, 故焙法作用主要是藥材干燥, 從而易于粉碎入藥, 但因其在現(xiàn)代中藥炮制相關(guān)規(guī)范中逐漸消失, 大多用“炒” 替代, 故現(xiàn)代炮制地骨皮時(shí)用文火炒干即可。

2.2.4 小結(jié) 3 味藥材炮制方法經(jīng)考證, 分別為甘草“蜜炙”、 桑白皮“炒黃”、 地骨皮“炒干”, 在2015 年版《中國(guó)藥典》 中均有詳細(xì)的描述, 為現(xiàn)代常用炮制方法。 另外, 甘草的“蜜炙” 雖與古籍記載有所出入, 但對(duì)應(yīng)了全方瀉肺平喘的功效, 發(fā)揮了炮制目的； 通過(guò)對(duì)桑白皮和地骨皮“炒” 制程度的控制, 可使炮制方法更清晰, 實(shí)現(xiàn)了生產(chǎn)可操作性。

2.3 制備方法 《小兒藥證直訣》 中瀉白散制備方法為“右剉散, 入粳米一撮, 水二小盞, 煎七分, 食前服”, 根據(jù)古籍資料研究發(fā)現(xiàn), 剉散為剉為粗顆粒、 粗末的意思[127], 現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)家認(rèn)為粗末可控制在6 ～10 目。 《孫子算經(jīng)·上》中記載： “量之所起起于粟, 六粟為一圭, 十圭為一撮, 十撮為一抄, 十抄為一勺, 十勺為一合, 十合為一升, 十升為一斗, 十斗為一斛”, 故一撮是容量單位, 為一升的千分之一。 一升為200 mL, 故一撮為0.2 mL。

關(guān)于盞[128], 《太平圣惠方》 規(guī)定“今時(shí)之行用, 其方中凡言分者, 即兩錢半為一分也； 凡言兩者, 即四分為一兩也； 凡言斤者, 即十六兩為一斤也。 凡煮湯, 云用水一大盞者, 約一升也； 一中盞者, 約五合也； 一小盞者, 約三合也”, 《圣濟(jì)總錄》 規(guī)定“古今升斗大小不同, 蓋古之三升為今一升, 反方中用水言升合者, 今以中盞為率； 庶與世俗相通, 無(wú)多少之惑, 其他如酒酢乳蜜之類, 凡言升合者, 亦合以盞為則”。 因此, 一升為1 大盞, 即200 mL,1 中盞為100 mL, 一小盞為60 mL, 煎七分為煎至藥液的70%, 故將該方轉(zhuǎn)化為現(xiàn)在制法, 即藥材粉碎為粗顆粒,加入粳米0.2 mL （約0.27 g）、 水120 mL, 煎至84 mL,食前服。

2.4 入藥方式 瀉白散作為散劑, 沿用了古代服用方式——藥渣湯液一起服用, 即煮散[127], 它起始于漢代, 鼎盛于宋代, 明清逐漸被煮劑替代, 其制作簡(jiǎn)單, 節(jié)省藥材,在唐末五代戰(zhàn)亂、 藥材匱乏之際, 臨床上得到了極廣泛的應(yīng)用； 宋代社會(huì)安定后, 長(zhǎng)時(shí)間使用煮散己成為一種社會(huì)風(fēng)氣, 難以改變, 但此時(shí)也開(kāi)始有了中藥飲片[128]； 明代飲片技術(shù)發(fā)展得比較成熟, 逐漸成為中藥炮制規(guī)范, 導(dǎo)致煮散退出。 煮散在慢性病治療方面具有重要意義, 既能節(jié)省藥材, 還能提高療效, 但重病時(shí)不建議使用, 以免延誤病情。 因此, 現(xiàn)代瀉白散的開(kāi)發(fā)可根據(jù)實(shí)際用藥情況, 合理第選擇湯劑或散劑。

2.5 現(xiàn)代工藝及質(zhì)量 瀉白散采用現(xiàn)代方法進(jìn)行開(kāi)發(fā)時(shí),對(duì)其工藝及質(zhì)量的研究必不可少, 如何將其開(kāi)發(fā)成質(zhì)量可控、 療效確切的產(chǎn)品, 同樣是值得思考的問(wèn)題。 通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn), 對(duì)瀉白散工藝和質(zhì)量的研究較少, 僅有2 篇相關(guān)報(bào)道, 汪鳴鳳[129]對(duì)瀉白散藥材是否浸泡進(jìn)行了對(duì)比,發(fā)現(xiàn)在煎煮溫度、 時(shí)間、 用水量不變的情況下, 浸泡時(shí)間越長(zhǎng), 煎出液顏色越深, 藥味越濃, 煎出率越大, 故在工藝考察時(shí)可適當(dāng)對(duì)浸泡時(shí)間進(jìn)行考察, 確定適宜的藥材浸泡時(shí)間； 林立[130]在研究瀉白散HPLC 譜效關(guān)系時(shí)指出, 桑白皮中二苯乙烯苷類成分與其藥理作用密切相關(guān), 這也與該藥材為君藥相符合。

對(duì)瀉白散制備工藝和物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行研究, 是現(xiàn)在迫切需要解決的方面。 關(guān)于工藝方面, 可先按照古法制成經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn), 后續(xù)在實(shí)際生產(chǎn)工藝過(guò)程中再對(duì)提取、 濃縮、 干燥、 制劑等進(jìn)行考察, 制備質(zhì)量、 療效相當(dāng)?shù)默F(xiàn)代劑型, 如煮散劑需將藥材粉碎, 加入少量提取溶劑及粳米做成米糊狀, 但在現(xiàn)代生產(chǎn)過(guò)程中難以實(shí)現(xiàn), 故應(yīng)嚴(yán)格按照古法制成經(jīng)典名方基準(zhǔn)物質(zhì)后, 對(duì)處方、 工藝、 劑型進(jìn)行調(diào)整, 在保證方劑質(zhì)量、 療效與基準(zhǔn)物質(zhì)一致的基礎(chǔ)上可考慮去掉粳米, 制成方便服用的顆粒劑； 關(guān)于質(zhì)量方面, 可建立經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)的指紋圖譜或特征圖譜, 后續(xù)制成的現(xiàn)代劑型與其應(yīng)保證一致以作為質(zhì)量保證, 而且建立從藥材、 飲片至制劑的生產(chǎn)全過(guò)程控制是經(jīng)典名方開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵。

3 總結(jié)

瀉白散自《小兒藥證直訣》 記載之初, 又被各代醫(yī)家通過(guò)處方加減記載于《楊氏家藏方》 《嚴(yán)氏濟(jì)生方》 《癰疽神秘驗(yàn)方》 《古今醫(yī)統(tǒng)大全》 等14 部古代醫(yī)學(xué)典籍中。 雖然在后續(xù)沿用中瀉白散藥味組成、 用法用量、 用藥方式方面存在變化, 但仍圍繞肺熱咳喘這一適應(yīng)癥進(jìn)行治療, 古代醫(yī)家（李時(shí)珍等） 也肯定了該方療效, 具有很大的開(kāi)發(fā)價(jià)值, 并且方解及臨床應(yīng)用進(jìn)一步佐證了其治療肺熱咳喘的臨床價(jià)值, 為相關(guān)開(kāi)發(fā)奠定理論基礎(chǔ)。

對(duì)瀉白散開(kāi)發(fā)現(xiàn)狀進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn), 方中甘草炙法可演變?yōu)槊壑耍?桑白皮可沿用炒制法, 炒黃即可； 古代制法“右剉散, 入粳米一撮, 水二小盞, 煎七分, 食前服” 可轉(zhuǎn)化為現(xiàn)在制法, 即藥材剉為粗顆粒（6 ～10 目）, 加入粳米0.2 mL、 水120 mL, 煎至84 mL, 食前服, 該方法可較好的重現(xiàn), 不存在制備難題。 進(jìn)一步對(duì)入藥方式探討后可知, 采用古方煮散還是現(xiàn)代湯劑需要根據(jù)用藥人群和病癥緩急綜合考慮, 肺熱咳喘急癥建議湯劑, 而小兒病、 慢性病可用散劑。 瀉白散開(kāi)發(fā)需要解決的問(wèn)題主要包括工藝及質(zhì)量, 建議先開(kāi)發(fā)出作為參比的基準(zhǔn), 即沿用古法制成基準(zhǔn)物質(zhì), 建立相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn), 后續(xù)現(xiàn)代制劑的開(kāi)發(fā)再以其為參照進(jìn)行工藝考察, 建立藥材-飲片-制劑全過(guò)程質(zhì)量控制方法, 切實(shí)保證與古代經(jīng)典名方質(zhì)量、 藥效的一致性,也可作為其它經(jīng)典名方開(kāi)發(fā)的參考依據(jù)。