徐自?shī)W，鄧勤軍，趙永海

（安徽省新星藥物開發(fā)有限責(zé)任公司，安徽合肥 230088）

3-[（1R,2R）-3-（二甲胺基）-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚（結(jié)構(gòu)如圖1所示），又稱為他噴他多，是由美國(guó)Johnson&Johnson公司研發(fā)的一種兼有μ阿片受體（MOR）激動(dòng)和去甲腎上腺素（Norepinephrine，NE）重吸收抑制雙重作用方式的新型中樞型鎮(zhèn)痛藥[1-2]，常以鹽酸鹽形式入藥。2008年1月23日，美國(guó)FDA接受鹽酸他噴他多緩釋片的新藥上市申請(qǐng)，2008年11月21日由美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，臨床上用于解除成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中重度急性疼痛的治療[3-4]。

他噴他多屬于1-苯基-3-二甲胺基丙烷類化合物，這類化合物有多種藥理活性，可用于緩解疼痛，治療精神病、抑郁癥、尿失禁等[5]。

圖1 3-[（1R,2R）-3-（二甲胺基）-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚的結(jié)構(gòu)

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要原料

1-二甲氨基-2-甲基-3-戊酮、硼氫化鈉、三溴化磷、碘化鎳、2-氨基環(huán)己醇、雙（三甲基硅基）氨化鈉、3-甲氧基苯硼酸、氫碘酸、L-（-）-二苯甲酰酒石酸。

1.2 合成原理

以1-二甲氨基-2-甲基-3-戊酮（2）為起始原料，經(jīng)過還原得到1-（二甲胺基）-2-甲基戊-3-醇（3），再進(jìn)行鹵代反應(yīng)，得到3-溴-N,N-2-三甲基戊-1-胺（4），然后在過渡金屬的催化下，與3-甲氧基苯硼酸發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到3-（3-甲氧基苯基）-N,N-2-三甲基戊-1-胺（5），再去甲基化得到3-[-3-（二甲胺基）-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚（6），最后拆分，成鹽酸鹽得到鹽酸他噴他多（1）。

具體合成路線如下：

1.3 合成方法

1.3.1 1 -（二甲胺基）-2-甲基戊-3-醇（3）的制備

將1.5 L甲醇和1-二甲氨基-2-甲基-3-戊酮（143.2 g，1 mol）加入到反應(yīng)瓶中，攪拌并通入 N2，待體系溫度降至0℃左右時(shí)，分批加入60.0 g（1.52 mol）96%硼氫化鈉，加畢后繼續(xù)保溫反應(yīng)8 h（反應(yīng)過程中TLC監(jiān)測(cè)）。反應(yīng)基本完全，減壓蒸餾出溶劑，將反應(yīng)物倒入水中，調(diào)節(jié)pH至中性，用乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮后得124 g淺黃色油狀物，收率85.4%；m/z（%）：146.15（M+）。

1.3.2 3-溴-N,N-2-三甲基戊-1-胺（4）的制備

將1-（二甲胺基）-2-甲基戊-3-醇（145.3 g，1 mol）、2 L二氯甲烷加入到反應(yīng)瓶中，冰浴降溫至0℃左右，滴加PBr3（270.7 g，1 mol），約2 h滴加完，加完后繼續(xù)攪拌反應(yīng)1 h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)行的程度。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)物倒入水中，用二氯甲烷萃取，有機(jī)層用碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，然后水洗一次，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮后得172.2 g黃色油狀物，收率82.6%；m/z（%）：209.10（M+）。

1.3.3 3 -（3-甲氧基苯基）-N,N-2-三甲基戊-1-胺（5）的制備[6]

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將碘化鎳（1.56 g，0.005 mol），2- 氨基環(huán)己醇（1.15 g，0.01 mol）、異丙醇（200 mL）加入反應(yīng)瓶中，攪拌15 min，加入雙（三甲基硅基）氨化鈉（25.8 g，0.14 mol）、3- 甲氧基苯硼酸 （15.2 g，0.1 mol） 和 3- 溴-N,N-2- 三甲基戊 -1- 胺（20.8 g，0.1 mol），緩慢加熱至85℃，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)行的程度。反應(yīng)完全之后停止反應(yīng)，冷卻至室溫，將反應(yīng)液緩慢加入飽和食鹽水中，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，硅膠柱分離，得到淺黃色油狀物14.8 g，收率 63.0%；m/z（%）：235.31 （M+）；1H NMR（CDCl3，400 MHz）：7.23 （t，1H，J ＝8.4Hz，Ar-H），7.09（m，2H，Ar-H），6.81（s，1H，Ar-H），3.81（s，3H，-OCH3），3.17 （q，1H，J ＝11.2Hz，CH-Ar），2.73 （s，6H，CH2-N（CH3）2），2.63 （d，2H，J＝7.2Hz，CH2-N （CH3）2），2.41（t，1H，J＝5.5Hz，CH-CH3），1.80（m，2H，CH2-CH3），1.12（d，3H，J ＝5.6Hz，CH-CH3），0.71 （t，3H，J ＝5.6Hz，CH2-CH3）。

1.3.4 3 -[-3-（二甲胺基）-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚（6）的制備[7]

將3-（3-甲氧基苯基）-N,N-2-三甲基戊-1-胺（36 g，0.153 mol）加入到反應(yīng)瓶中，加入45%氫碘酸（175 mL，0.615 mol），加熱回流 12 h。TLC 監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)行的程度。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，將反應(yīng)液傾入到10%的氫氧化鈉溶液中，使pH為9～10，乙酸乙酯萃取，水洗，有機(jī)相干燥后減壓回收溶劑，得黃色油狀物28.1 g，產(chǎn)率 82.6%；m/z（%）：222.21（M+）；1H NMR（CDCl3，400MHz）：7.25（t，1H，J＝7.8Hz，Ar-H），6.81（m，2H，Ar-H），6.73 （d，J＝7.2Hz，1H，Ar-H），2.82（m，2H，-CH2），2.63 （s，6H，N （CH3）2），2.24（m，1H，-CH-CH3），1.98 （m，1H，-CH-），1.74，1.45（m，2H，-CH2CH3），0.98（d，3H，J ＝6.0Hz，-CHCH3），0.56 （t，3H，J ＝6.0Hz，-CH2CH3）。

1.3.5 鹽酸他噴他多（1）的制備[8-9]

將 L-（-）- 二苯甲酰酒石酸（一水物）（376.2 g，1.0 mol）、1.5 L丙酮加入到反應(yīng)瓶中，攪拌溶解后，加入3-[3-（二甲胺基）-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚（221.4 g，1.0 mol），60℃反應(yīng)1 h，自然冷卻至40℃，有白色固體析出，抽濾，濾餅用15%NaOH溶解，乙酸乙酯萃取2次，有機(jī)層干燥，減壓回收溶劑后，再次用L-（-）-二苯甲酰酒石酸（一水物）拆分，抽濾，濾餅用15%NaOH溶解，乙酸乙酯萃取2次，有機(jī)層干燥，減壓回收溶劑，得到他噴他多，不進(jìn)行分離，直接用1.0 N的稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至2.0左右，放置析晶，過濾，得到白色鹽酸他噴他多固體31.1 g，收率 12.0%，m.p.201℃ ～ 202℃；HPLC ：99.59%，ee%大于 99.5%。m/z（%）：222.18（M+-HCl）；1H NMR（D2O，400MHz）：7.15 （t，1H，J＝7.6Hz，Ar-H），6.99（m，2H，Ar-H），6.54（s，1H，Ar-H），3.08（q，1H，J＝ 12.8 Hz，CH-Ar），2.77（m，7H，CH2-N（CH3）2），2.37（t，1H，J＝5.2 Hz，CH-CH2-N （CH3）2），2.11 （d，1H，J＝6.8Hz，CH2-N（CH3）2），1.61（m，2H，CH2-CH3），0.76（d，3H，J ＝6.4Hz，CH-CH3），0.64（t，3H，J＝6.4Hz，CH2-CH3）。

2 他噴他多的優(yōu)化合成條件

經(jīng)過多次試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)影響他噴他多合成收率的因素主要是析晶的溫度，析晶溫度在40℃時(shí)，收率最高。反應(yīng)結(jié)果如表1所示。

表1 析晶溫度對(duì)反應(yīng)的影響

3 結(jié)論

以1-二甲氨基-2-甲基-3-戊酮（2）為起始原料，經(jīng)過還原得到1-（二甲胺基）-2-甲基戊-3-醇（3），再進(jìn)行鹵代反應(yīng)，得到3-溴-N,N-2-三甲基戊-1-胺（4），然后在過渡金屬的催化下，與金屬試劑發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到3-（3-甲氧基苯基）-N,N-2-三甲基戊-1-胺（5），再去甲基化得到3-[-3-（二甲胺基）-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚（6），最后拆分成鹽酸鹽得到鹽酸他噴他多（1）。該他噴他多的合成方法具有原料價(jià)廉易得，步驟較少，操作容易，有效降低成本的優(yōu)點(diǎn)。該方法可以得到高純度的他噴他多，經(jīng)成鹽后得到的鹽酸他噴他多高效液相純度和ee值都在99%以上，可以應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域。