趙芳紅，鐘清，江維

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，重慶400016)

原發(fā)性IgA腎病(IgAN)是一種免疫失調(diào)、免疫復合物介導的原發(fā)性腎小球疾病，我國原發(fā)性IgAN占原發(fā)性腎小球疾病的50.7%～58.2%[1]。腎間質(zhì)纖維化指由各種原因引起的細胞外基質(zhì)成分在腎臟間質(zhì)內(nèi)的過度沉積以及腎間質(zhì)成纖維細胞的增生，是包括原發(fā)性IgAN在內(nèi)的許多慢性腎臟病發(fā)展至終末期腎病(ESRD)的共同途徑之一，對慢性腎臟病進展的影響甚至超越腎小球疾病本身。因此，明確原發(fā)性IgAN患者腎間質(zhì)纖維化的臨床特征、影響因素，對于改善原發(fā)性IgAN患者的預后具有重要意義。我們對2011年1月～2016年12月經(jīng)腎活檢確診的360例原發(fā)性IgAN患者的臨床資料進行回顧性分析，探討不同腎間質(zhì)纖維化程度患者的臨床特征及影響因素，為原發(fā)性IgAN的治療和預后提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2011年1月～2016年12月在我院腎內(nèi)科經(jīng)腎臟活檢確診的原發(fā)性IgAN患者360例，其中男165例、女195例，年齡12～67歲、中位年齡33歲。發(fā)病高峰年齡段為20～29歲(117例，32.5%)，其次為30～39歲(102例，28.3%)。臨床分型為慢性腎炎綜合征254例(70.6%)、無癥狀性血尿和(或)蛋白尿62例(17.2%)、腎病綜合征40例(11.1%)、急進性腎炎綜合征4例(1.1%)。納入標準：行免疫組化病理檢查，腎小球系膜區(qū)可見IgA免疫球蛋白沉積；對患者年齡、性別、地域、民族等不作限制。排除標準：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、過敏性紫癜、乙型病毒性肝炎、銀屑病等導致的繼發(fā)性IgAN。收集患者性別、年齡、平均動脈血壓、血尿素、血肌酐、血尿酸、內(nèi)生肌酐清除率、尿蛋白定量、白蛋白、總膽固醇、甘油三酯、血紅蛋白等指標。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 腎間質(zhì)纖維化評價方法 采用超聲實時引導下穿刺槍半自動腎活檢術(shù)，所有腎活檢標本送至南京軍區(qū)福州總醫(yī)院病理診斷中心，腎組織按照常規(guī)分別進行光鏡及免疫熒光檢查。參考IgAN Oxford分型[2,3]病理評價標準進行腎臟病理等級劃分，其中T0為無或僅有輕度腎間質(zhì)纖維化病變，即光鏡下腎間質(zhì)纖維化面積比例≤25%；T1為中度腎間質(zhì)纖維化病變，即光鏡下腎間質(zhì)纖維化面積26%～50%；T2為重度腎間質(zhì)纖維化病變，即光鏡下腎間質(zhì)纖維化面積比例>50%。根據(jù)IgAN牛津分型中以T>25%作為加重患者腎功能惡化的臨界值[3]，按T是否>25%分為T0及T1～T2兩個水平。對腎間質(zhì)纖維化T0及T1～T2者的腎小球系膜細胞增生、腎小球節(jié)段性硬化、毛細血管內(nèi)細胞增生、腎內(nèi)動脈病變、新月體、腎間質(zhì)炎等病理表現(xiàn)進行觀察評估。

2 結(jié)果

2.1 腎間質(zhì)纖維化評價結(jié)果 360例原發(fā)性IgAN患者中腎間質(zhì)纖維化程度T0的患者為263例(73.1%)，T1～T2的患者為97例(26.9%)。

2.2 不同腎間質(zhì)纖維化程度的原發(fā)性IgAN患者臨床特征比較 T0、T1～T2者血尿酸水平分別為(360.06±90.34)、(437.78±126.12)μmol/L。其他指標見表1、2。與T0者相比，T1～T2者的平均動脈壓、血尿素、血肌酐、血尿酸、尿蛋白定量等指標均升高，內(nèi)生肌酐清除率下降(P均<0.05)。

表1 不同腎間質(zhì)纖維化程度的原發(fā)性IgAN患者性別、年齡分組、臨床分型比較(例)

表2 不同腎間質(zhì)纖維化程度的原發(fā)性IgAN患者年齡、平均動脈壓、腎功能指標、血脂指標比較[M(P25，P75)]

2.3 不同腎間質(zhì)纖維化程度的原發(fā)性IgAN患者腎臟病理特點比較 與T0者相比，T1～T2者的患者腎臟病理改變中腎小球節(jié)段性硬化、毛細血管內(nèi)細胞增生、腎內(nèi)動脈病變均較重，腎間質(zhì)炎發(fā)生比例較高(P均<0.05)。兩組間腎小球系膜細胞增生、新月體差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表3。

表3 不同腎間質(zhì)纖維化程度的原發(fā)性IgAN患者腎臟病理特點比較(例)

2.4 原發(fā)性IgAN患者發(fā)生腎間質(zhì)纖維化的影響因素 單因素回歸分析顯示，腎間質(zhì)纖維化與平均動脈壓、血紅蛋白、血尿素、血肌酐、血尿酸、蛋白尿、內(nèi)生肌酐清除率、腎小球節(jié)段性硬化、毛細血管內(nèi)細胞增生、腎內(nèi)動脈病變、腎間質(zhì)炎的相關(guān)分析有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。將以上指標納入多因素Logistic逐步回歸分析中，顯示血肌酐增高、蛋白尿、內(nèi)生肌酐清除率降低、腎小球節(jié)段性硬化、腎內(nèi)動脈病變、腎間質(zhì)炎是原發(fā)性IgAN發(fā)生腎間質(zhì)纖維化的獨立影響因素(P均<0.05)。見表4、5。

3 討論

原發(fā)性IgAN是一種以腎小球系膜區(qū)IgA沉積為主的系膜增生性腎小球腎炎，是我國最常見的原發(fā)性腎小球疾病，約占原發(fā)性腎小球疾病的50.7%>～58.2%，并且有上升趨勢[1]。原發(fā)性IgAN確診后10年、15年、20年的累計腎存活率分別為83%、74%、64%，是導致我國ESRD最主要的疾病[4]。由于其發(fā)病率高及預后存在異質(zhì)性，一直以來備受關(guān)注。腎活檢病理類型是原發(fā)性IgAN指導治療及判斷預后的重要指標[5]，腎間質(zhì)纖維化作為原發(fā)性IgAN的主要病理特征，是加重原發(fā)性IgAN進展的病理危險因素之一，與患者的腎功能下降及疾病預后存在顯著相關(guān)性[6,7]。本研究通過探討腎間質(zhì)纖維化的臨床病理特點及影響因素，以進一步指導原發(fā)性IgAN的治療及評估預后。

表4 腎間質(zhì)纖維化病變相關(guān)危險因素的單因素Logistic回歸分析

表5 腎間質(zhì)纖維化病變相關(guān)危險因素的多因素Logistic回歸分析

本研究回顧性分析了經(jīng)腎活檢確診的360例原發(fā)性IgAN患者臨床及病理資料，發(fā)現(xiàn)73.1%的患者表現(xiàn)為無或輕度腎間質(zhì)纖維化病變，26.9%表現(xiàn)為中重度腎間質(zhì)纖維化病變，與巴西一項大型回顧性研究(其T0者占67.8%、T1～T2者占32.2%)[8]以及北京大學一項臨床研究(其T0者占79.0%、T1～T2者占20.7%)[9]基本相符，提示原發(fā)性IgAN間質(zhì)纖維化病變在國內(nèi)外均較常見。本研究臨床分型以慢性腎炎綜合征、無癥狀性血尿和(或)蛋白尿常見，這與武漢一項多中心大樣本研究中IgAN的臨床特點相符合[10]。本研究中兩組患者均以青年發(fā)病為主，二者發(fā)病年齡無明顯差異。而Yang等[11]研究認為，腎間質(zhì)纖維化是與年齡相關(guān)的慢性病程，老年患者腎間質(zhì)纖維化發(fā)生率明顯升高。與本研究不一致的原因可能為：大部分老年患者不愿意接受腎穿刺活檢這種有創(chuàng)檢查，而更愿選擇保守治療包括中醫(yī)中藥治療等，導致老年原發(fā)性IgAN患者漏診，而年齡小于14歲的患者多在兒童醫(yī)院診治，本研究行腎活檢的對象主要為青年患者。

在影響腎間質(zhì)纖維化的臨床因素中，既往有研究報道血尿酸水平對腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生存在一定影響。Cheng等[12]研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸患者腎間質(zhì)和腎血管損傷的發(fā)生率均較高；Zhou等[9]研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平與腎間質(zhì)纖維化有關(guān)，高尿酸血癥可以作為腎間質(zhì)纖維化的標志。本研究發(fā)現(xiàn)，腎間質(zhì)纖維化程度隨血尿酸水平升高而加重，單因素Logistic回歸分析顯示血尿酸是原發(fā)性IgAN患者腎間質(zhì)纖維化的影響因素。因此，對于原發(fā)性IgAN患者應重視血尿酸水平的控制。本研究還發(fā)現(xiàn)，隨著血肌酐水平升高、內(nèi)生肌酐清除率水平下降，腎間質(zhì)纖維化程度呈加重趨勢，這與Kang等[3]的研究相似。因此對于原發(fā)性IgAN患者應定期檢查腎功能，若出現(xiàn)腎功能異常，則需警惕是否同時合并腎間質(zhì)纖維化等不可逆性腎臟結(jié)構(gòu)損害，盡早行干預。

Myllymaki等[13]對204例IgAN患者進行的一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，腎間質(zhì)炎癥細胞浸潤程度與腎間質(zhì)、腎動脈及腎小球病變的嚴重程度均有很強的相關(guān)性。Schmiedt等[14]在腎缺血的貓模型中觀察到，缺血腎早期表現(xiàn)為急性上皮細胞壞死伴皮髓交界處細胞再生，后期則逐漸發(fā)展為腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化。Meng等[15]研究認為，腎間質(zhì)中炎癥細胞浸潤，促進細胞因子及炎癥介質(zhì)釋放，引起間質(zhì)中成纖維細胞增殖、細胞外基質(zhì)積聚以及氧化應激等，并最終導致腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生。本研究病理學分析顯示，與T0者相比，T1～T2者腎臟病理改變中腎小球節(jié)段性硬化、毛細血管內(nèi)細胞增生、腎內(nèi)動脈病變均較重，腎間質(zhì)炎發(fā)生比例較高，多因素Logistic回歸分析顯示腎內(nèi)動脈病變和腎間質(zhì)炎是原發(fā)性IgAN患者腎間質(zhì)纖維化的獨立影響因素，由此可見，原發(fā)性IgAN患者腎間質(zhì)纖維化病變與腎內(nèi)動脈病變和腎間質(zhì)炎密切相關(guān)。因此可考慮通過控制血壓、改善腎血管病變、減輕腎間質(zhì)炎癥及抑制免疫等針對發(fā)病環(huán)節(jié)進行相應干預，延緩腎間質(zhì)纖維化。

蛋白尿和腎小球節(jié)段性硬化為主要反映腎小球病變的指標。目前已有多項研究證實蛋白尿與原發(fā)性IgAN預后有關(guān)[4,16]，蛋白尿與腎間質(zhì)纖維化之間的關(guān)系在臨床上已得到證實，但其機制目前仍不清。有研究顯示，蛋白尿可以激活管狀細胞，使之分泌過多的趨化因子和炎癥介質(zhì)，從而引起促炎癥和促纖維化的級聯(lián)反應，并導致腎臟炎癥和纖維化[17]。Yazdani等[18]研究發(fā)現(xiàn)，蛋白尿在組織間炎癥和纖維化發(fā)生之前便引起腎淋巴管生成，因此推測其促進腎淋巴管生成與增加管狀細胞活化和細胞纖維化有關(guān)。但后繼研究發(fā)現(xiàn)，蛋白尿誘導的間質(zhì)纖維化不能通過阻斷淋巴管生成或巨噬細胞的流入而停止，有待于進一步研究以明確。Soares等[8]研究發(fā)現(xiàn)，腎小球節(jié)段性硬化與腎間質(zhì)纖維化有一定相關(guān)性，可能機制為血漿IgA在腎小球系膜區(qū)沉積，觸發(fā)足突病理通路，引起足突細胞粘連，并通過足突-小管間隙和上皮細胞遷移導致腎間質(zhì)纖維化。上述研究結(jié)果使針對發(fā)病環(huán)節(jié)進行臨床干預以延緩腎間質(zhì)纖維化成為可能。本研究Logistic回歸分析顯示，蛋白尿、腎小球節(jié)段性硬化是發(fā)生腎間質(zhì)纖維化的獨立影響因素，提示腎小球病變可能參與了腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生。

綜上所述，腎間質(zhì)纖維化是原發(fā)性IgAN患者的常見病理特征，與原發(fā)性IgAN病情進展存在顯著相關(guān)性；血肌酐增高、蛋白尿、內(nèi)生肌酐清除率降低、腎小球節(jié)段性硬化、腎內(nèi)動脈病變、腎間質(zhì)炎是原發(fā)性IgAN患者腎間質(zhì)纖維化病變的獨立影響因素。因此，臨床上應對此類患者高度重視，積極降尿蛋白、降尿酸、控制血壓、改善腎血管病變、抗炎及抑制免疫等治療，以延緩腎間質(zhì)纖維化，避免病情進一步加重，改善疾病預后。本項研究的不足之處主要在于，作為單中心回顧性研究，收集資料有限，缺少兩組患者疾病終點的分析，需多中心、大樣本、前瞻性的研究進一步證實，為原發(fā)性IgAN的治療及預防提供更具參考意義的依據(jù)。