平莉莉,翟淑芬a,張淑彥

(1邯鄲市中心醫(yī)院新生兒科,邯鄲 056000;2河北工程大學附屬醫(yī)院兒科;a共同第一作者;*通訊作者,E-mail:pll751225@163.com)

極低出生體重(very low birth weight,VLBW)早產兒的腸胃功能尚不成熟,因此胃腸外營養(yǎng)(parenteral nutrition,PN)是NICU病房重要的治療措施,能夠顯著提高危重患兒的存活率,改善早產兒的生存質量[1,2]。但早產兒在使用靜脈營養(yǎng)時往往會出現(xiàn)一些臨床并發(fā)癥,其中胃腸外營養(yǎng)相關性膽汁淤積癥(parenteral nutrition associated cholestasis,PNAC)是最常見的病癥之一[3]。文獻報道極低出生體重早產兒中PNAC發(fā)生率可達18%-24%[4]。PNAC如果干預不及時可發(fā)展成為膽汁淤積性肝硬化甚至肝功能衰竭。正確認識PNAC的危險因素并早期積極防控對于極低出生體重早產兒來說極為重要。大量臨床研究表明,胎齡、體質量、PN持續(xù)時間、感染等與PNCA密切相關,但具體尚無定論。本研究篩選我院近5年的80例新生兒,明確PNAC的發(fā)病率,并進一步探討其相關危險因素,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從2012-01～2017-12住院的極低出生體重兒中篩選出80例作為研究對象,男46例(58%),女34例(42%);胎齡26-34周,平均(32.3±1.70)周;出生體重1 026-1 398 g,平均(1 212±186)g;患兒原發(fā)性疾病包括:呼吸暫停16例、多器官衰竭9例、肺透明膜11例、單純早產7例、胃腸道出血8例、肺炎9例、窒息4例、敗血癥3例及其他13例。患兒家屬均簽訂課題參與知情同意書,并經過我院倫理委員會批準同意。

納入標準:①生后1 d內因原發(fā)病轉入NICU;②出生體重<1 500 g的VLBW早產兒;③連續(xù)靜脈營養(yǎng)時間≥14 d;④應用PN前肝功能正常;⑤靜脈營養(yǎng)方法符合相關規(guī)定[5,6]。

排除標準:①不符合PNAC的診斷病例;②病例資料不全者。

1.2 診斷標準

PNAC的診斷標準為[7,8]:①持續(xù)出現(xiàn)與原發(fā)病無關的皮膚黃染、大便變淺或呈白陶土樣等癥狀;②直接膽紅素(DBIL)>26 μmol/L,且直接膽紅素與總膽紅素的比值>20%;③膽汁酸>20 μmol/L；④排除膽道梗阻、病毒、遺傳等病因。

1.3 方法

1.3.1 PN方案 小兒胃腸外營養(yǎng)配方由葡萄糖注射液(10%或50%)、小兒專用氨基酸(6%)、200 g/L脂肪乳劑(20%)以及維生素、電解質和微量元素組成[6]。入選新生兒出生即輸注葡萄糖,加用專用氨基酸注射液,第2天開始加用脂肪乳劑。輸注方式為:每微量輸液泵經外周或中心靜脈持續(xù)、勻速輸入,持續(xù)時間>20 h,可根據(jù)小兒情況酌情、適時調整方案。

1.3.2 觀察指標 根據(jù)PNCA診斷標準,按是否出現(xiàn)PNCA將80例新生兒分為PNAC組與無PNAC組,觀察指標包括性別、胎齡、出生體重、母孕期感染情況、貧血情況、PN起始日齡、PN持續(xù)時間、全胃腸外營養(yǎng)(TPN)時間、部分胃腸外營養(yǎng)(PPN)時間,葡萄糖、氨基酸、脂肪的累積用量、平均用量及使用時間,平均靜脈熱卡,蛋白與非蛋白成分的熱卡比,達到全胃腸營養(yǎng)的時間,平均滲透壓等。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 基線資料比較

80例新生兒中,7例發(fā)生PNCA,發(fā)生率8.75%。PNCA組與無PNCA組早產兒按性別、胎齡、出生體重分別比較,均無顯著差異(P>0.05)。

2.2 臨床觀察指標對比

對PNAC與無PNAC兩組的臨床指標進行對比發(fā)現(xiàn),兩組PN持續(xù)時間、達到全胃腸內營養(yǎng)時間、氨基酸累積用量及使用時間、脂肪乳劑使用時間、葡萄糖累積用量、新生兒感染率、貧血發(fā)生率的差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05,見表1)。PNAC組的胃腸外營養(yǎng)持續(xù)時間、達到全胃腸內營養(yǎng)時間、氨基酸累積用量及使用時間、脂肪乳劑使用時間顯著延長;PNAC組葡萄糖累積用量、感染率、貧血發(fā)生率均較無PNAC組顯著增高。

表1 PNAC與無PNAC組臨床資料對比Table 1 Comparison of clinical data between PNAC group and non-PNAC group

2.3 PNCA危險因素回歸分析

對上述具有組間顯著差異的8個指標進行α=0.05檢驗水準下的Logistic單因素回歸分析,篩選出具有統(tǒng)計學意義的指標7個:出生體重、PN持續(xù)時間、達到全胃腸內營養(yǎng)時間、氨基酸累積用量及使用時間、脂肪乳劑使用時間、新生兒感染率。進一步將7項指標進行前進法多因素分析,結果表明氨基酸累積用量與新生兒感染率是PNAC的獨立危險因素(均P<0.05)。即氨基酸累積用量每增加1個單位,新生兒患PNAC可能性增至原來的1.249倍(OR=1.249,95% CI為1.021-1.095);新生兒若發(fā)生感染,PNAC發(fā)病率為未感染者的6.012倍(OR=6.012,95% CI為1.429-24.90)。

3 討論

3.1 PNCA發(fā)生率

本研究中,PNAC的發(fā)生率為8.75%。國內外學者的研究中關于PNAC發(fā)病率的報道有顯著差異。國外有學者報道7.14%-8.4%[9],而國內報道的PNAC發(fā)生率在16.7%-34.2%之間[10]。筆者認為,其差異較大的原因在于:①PNAC的判斷標準尚不統(tǒng)一,如本研究中認為PNAC患兒的DBIL>26 μmol/L,但也有研究認為DBIL閥值應取更大(26-51 μmol/L)[1];②入選對象的基本資料與PNAC發(fā)生率有關。有學者報道與早產程度有相關性,胎齡<32周早產兒PNAC的發(fā)生率為13.7%,隨著胎齡增大發(fā)生率顯著下降,胎齡大于36周者為1.4%[11]。本研究均為極低出生體重早產兒,其PNAC發(fā)生率顯著高于足月兒或近足月早產兒。同理,若入選對象中超低出生體重早產兒比例較高,則獲得的PNAC發(fā)生率也就相應較高。

3.2 PNCA相關因素分析

本研究發(fā)現(xiàn),胎齡、出生體重、PN持續(xù)時間、達到全胃腸內營養(yǎng)時間、氨基酸累積用量及使用時間、脂肪乳劑使用時間、葡萄糖累積用量、新生兒感染率、貧血這8個指標在組間存在顯著差異:①早產兒的PNAC發(fā)生率高,可能是由于早產兒肝膽系統(tǒng)更不成熟;有學者將胎齡進一步細化,得出胎齡越小,PNAC發(fā)生率越高的結論[12]。本研究中由于PNAC組病例數(shù)偏少,沒有進一步進行分層分析。②PNAC患兒的PN持續(xù)時間及達到全胃腸內營養(yǎng)時間均高于無PNAC早產兒,提示PN持續(xù)時間可能是PNAC的重要相關因素:長期PN或禁食致使胃腸道曠置,使其缺乏刺激,肝膽損傷,激素分泌減少,膽囊收縮能力下降,從而引起膽汁淤積[13]。③PNAC患兒的氨基酸累積用量及使用時間、脂肪乳劑使用時間、葡萄糖累積用量均顯著高于無PNAC兒,提示PN成分是PNAC的重要相關因素[14]。氨基酸累積用量過高可能導致結合膽紅素升高,且氨基酸的成分、比例均與PNAC密切相關,如蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸等可加重膽汁淤積,而谷氨酰胺、?；撬岬染哂锌鼓懼俜e的作用[15]。肝臟對脂肪乳劑中的固醇的處理能力較差,可能使其堆積于肝臟,最終導致膽汁淤積。且最新的研究表明,脂肪乳經光照后會產生對人體有害的過量丙二醛[16],這也在一定程度上增加了PNAC發(fā)生率,提示避光措施對于PN的必要性。④PN期間,新生兒發(fā)生感染促進PNAC的發(fā)生,PNAC患兒的感染率高達71.4%(5/7),明顯高于無PNAC兒,相關病原菌包括革蘭氏陰性菌、厭氧菌。早產兒免疫系統(tǒng)低下,容易受到感染并引起全身炎癥反應,從而對PNAC易感。⑤PNAC組患兒貧血的比例明高于無PNAC組(P=0.010),提示貧血可能為PNAC的危險因素。此外,一般認為母孕期感染是PNAC的高危因素,但本研究并未得出此結論[17]。

將上述8個指標進行單因素回歸分析發(fā)現(xiàn),葡萄糖累積使用量與貧血并不是PNAC的相關危險因素。再對其余7個指標進行多因素回歸分析發(fā)現(xiàn),感染與氨基酸累積用量是PNAC的獨立危險因素,具體表現(xiàn)為:氨基酸累積用量每增加1個單位,新生兒患PNAC可能性增至原來的1.249倍;新生兒若發(fā)生感染,PNAC發(fā)病率為未感染者的6.012倍。

綜上,極低出生體重兒患PNAC與多種因素相關,因此PNAC的防控需從多方面著手,如盡量避免早產、極低出生體重,縮短PN時間,制定合理的PN營養(yǎng)液成分,加強圍產期的保健等。