王立臣，湯文兵，陳 珍，陳江平，白東海

(廣東省農(nóng)墾中心醫(yī)院，廣東 湛江 524002)

口腔扁平苔蘚(oral lichen planus，OLP)是臨床常見的、發(fā)病機制尚未完全明確的慢性口腔黏膜炎癥疾病，一般不具有傳染性[1]。研究表明，口腔扁平苔蘚發(fā)病原因非常復(fù)雜，包括機體免疫力低、精神障礙 (如情緒緊張、勞累過度疲勞、心情焦慮等)、微循環(huán)障礙、微量元素缺乏以及某些全身疾病(糖尿病、感染、高血壓、消化道功能紊亂)等[2]。對于口腔黏膜扁平苔蘚患者，若病損局部有癥狀者，以局部治療為主。針對急性大面積或者多灶糜爛型扁平苔蘚可以使用全身藥物治療。如因精神心理狀態(tài)、工作壓力、睡眠、女子月經(jīng)、飲食消化等原因致病，要根據(jù)患者具體情況，制定合理的治療方案[3]。目前糖皮質(zhì)激素作為該病治療的主要用藥，以局部給藥為主[4]，其特點為局部給藥較全身給藥用藥量更少，藥物濃度更高，患者順應(yīng)性好。該藥在治療扁平苔蘚的短期療效已得到臨床認(rèn)可，但是治療后復(fù)發(fā)率高，干擾口腔黏膜菌群平衡(導(dǎo)致超感染或機會性感染)[5]，限制了糖皮質(zhì)激素在臨床的廣泛應(yīng)用。另外，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明OLP的發(fā)生在一定程度上與患者的高黏血癥及微循環(huán)障礙有關(guān)，采用改善微循環(huán)的藥物活血化瘀、改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)免疫功能來治療OLP常能取得一定的治療效果[6]。在本研究中，筆者采用糖皮質(zhì)激素局部注射聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸口服給藥的治療方案，并對比單一的糖皮質(zhì)激素或復(fù)方丹參滴丸的臨床治療的安全性和有效性，以期為探索新的OLP臨床治療方案提供參考。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇2013年1月—2016年12月來我院就診的糜爛型OLP患者90例，其中男42例，女48例；年齡30～56歲，平均43.5歲；發(fā)病時間2周～4年；發(fā)病部位涉及牙齦、舌、唇等，病損以0.8 cm×2.4 cm左右最為多見，其中9例嚴(yán)重者廣泛累及雙側(cè)頰黏膜、牙齦、舌，上下牙齦全部呈鮮紅色，紅腫潰爛，進(jìn)食困難。所有患者均經(jīng)過病理學(xué)檢查，符合《口腔黏膜病學(xué)》[7]的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝腎功能不全者；②有自身免疫性疾病者；③近3個月接受過糖皮質(zhì)激素類、復(fù)方丹參滴丸或免疫調(diào)節(jié)劑等藥物治療或?qū)?fù)方丹參滴丸和地塞米松磷酸鈉過敏者；④4周內(nèi)曾參與其他藥物臨床試驗者；⑤抽煙、酗酒者，女性處于妊娠期、哺乳期及月經(jīng)期；⑥依從性較差者；⑦有糖尿病、心血管疾病等全身性疾病者。將研究對象隨機分為3組：A組男12例，女18例；年齡(41±8.11)歲；病損面積(2.15±0.34)cm2。B組男11例，女19例；年齡(40±6.76)歲；病損面積(2.31±0.55)cm2。C組男15例，女15例；年齡(38±4.23)歲；病損面積(2.31±0.24)cm2。3組患者的性別、年齡、病損面積等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

1.2治療方法 A組患者給予復(fù)方丹參滴丸(天士力制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z10950111)口服，10丸/次，3次/d；B組患者給予地塞米松磷酸鈉注射液(山東晉新雙核藥業(yè)有限責(zé)任公司)病損基底部位注射，0.5～5 mL/次，1次/周；C組患者使用地塞米松磷酸鈉注射液病損基底部位注射，0.5～5 mL/次，1次/周，同時口服復(fù)方丹參滴丸，10丸/次，3次/d。3組患者均治療1個療程(4周)。

1.3觀察指標(biāo) ①患者治療前后靜脈取血，檢測患者的肝、腎功能指標(biāo)[谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、血肌酐(SCr)]；采用ELISA法測定患者血清中TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10和IL-18水平。②根據(jù)患者治療前后的發(fā)病癥狀比較3組治療方案的臨床治療效果。③對患者半年內(nèi)復(fù)發(fā)率進(jìn)行評估。復(fù)發(fā)率(%)=復(fù)發(fā)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4療效評價標(biāo)準(zhǔn) 參照中華口腔醫(yī)學(xué)會制訂的《糜爛型口腔扁平苔蘚療效評價標(biāo)準(zhǔn)》[8]擬定，根據(jù)治愈、顯效、有效、無效的判定標(biāo)準(zhǔn)對患者療效進(jìn)行評估?？傆行?%)=(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.13組患者治療前后肝、腎功能指標(biāo)比較 治療前后3組患者的肝、腎功能指標(biāo)均在正常范圍以內(nèi)，且治療前后各組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1 治療前后3組肝腎功能指標(biāo)比較

2.23組患者治療前后血清IL-6、IL-8、IL-10、IL-18、TNF-α水平比較 3組患者治療后TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10、IL-18水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，C組患者TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10、IL-18水平均明顯低于A組和B組(P均<0.05)。見表2。

表2 3組患者治療前后血清相關(guān)因子水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與C組比較，P<0.05。

2.33組治療前后臨床癥狀比較 A組、B組患者治療后扁平苔蘚癥狀輕微減輕，口腔內(nèi)紅腫糜爛稍微減輕，但進(jìn)食仍有困難；C組患者治療后口腔紅腫明顯改善，口腔緊澀感明顯減輕，上下牙齦潰爛面積明顯減小，患者進(jìn)食沒有困難。

2.43組患者療效比較 C組總有效率顯著高于A組、B組(P均<0.05)。見表3。

2.53組復(fù)發(fā)情況比較 隨訪6個月后A組復(fù)發(fā)率為20%(6/30)，B組復(fù)發(fā)率為13.33%(4/30)，C組復(fù)發(fā)率為3.33%(1/30)，C組復(fù)發(fā)率明顯低于A組、B組(P均<0.05)。

表3 3組患者治療后1個月臨床療效比較 例(%)

注：①與C組比較，P<0.05。

3 討 論

OLP是一種常見的病因不明的口腔炎癥性皮膚病，多發(fā)病于頰黏膜，次為舌、唇、牙齦、腭及磨牙后區(qū)黏膜，發(fā)病率為1%～4%，平均發(fā)病年齡52歲。其病因包括：①免疫因素。OLP是T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病。②感染因素。常見病毒感染，如丙型肝炎病毒 (HCV)、乙型肝炎(HBV)病毒、輸血感染的病毒(TTV)等[9]。③藥物因素。氯噻嗪類、磺胺類，金或汞制劑可引起OLP。④金屬致敏物。研究發(fā)現(xiàn)多種金屬接觸變應(yīng)原可加重或誘發(fā)OLP，去除致敏金屬后，病灶可完全消除[10]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，相比于正常人，OLP引起的炎癥反應(yīng)可以釋放大量炎癥因子，因此患者血清中IL-6、IL-8、IL-10、IL-18以及TNF-α水平明顯升高[11]。其中，TNF-α釋放過多可引起組織黏膜受損，影響組織自身的修復(fù)機制，從而導(dǎo)致皮膚黏膜原蛋白含量下降[12]；其還可以在內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)介導(dǎo)聚集黏附因子，如IL-6、IL-8、IL-10、IL-18等的表達(dá)，使得炎癥進(jìn)一步加重，從而加重OLP的臨床癥狀。因此，TNF-α對OLP的發(fā)生、發(fā)展都起到了重要的作用。因而檢測患者血清中IL-6、IL-8、IL-10、IL-18及TNF-α水平可間接評價OLP病情及治療效果。

糖皮質(zhì)激素具有較強的抗炎作用和一定的免疫抑制作用，是目前臨床治療OLP最主要的藥物之一，尤其對于癥狀嚴(yán)重的糜爛潰爛性黏膜損害具有良好的臨床治療效果。但是在臨床治療過程中，糖皮質(zhì)激素用藥周期長，患者藥物依賴性強，停藥后復(fù)發(fā)率較高。相關(guān)研究表明，口腔糜爛型扁平苔蘚基底部注射氟美松，可以最大程度的避免藥物的首過效應(yīng)，增加局部病灶藥物濃度，避免全身給藥帶來的不良反應(yīng)[13-14]。因此，病損部位局部給藥的方式具有重要的臨床應(yīng)用價值。中醫(yī)認(rèn)為OLP的發(fā)病與風(fēng)濕熱毒蘊聚經(jīng)絡(luò)、肌膚，氣血通行不暢，氣滯血瘀，成瘀化熱生風(fēng)等有關(guān)[15]。且OLP與患者的免疫功能異常、微循環(huán)障礙及高黏血癥有一定的相關(guān)性，病情嚴(yán)重者常被列入癌前病變狀態(tài)。中成藥復(fù)方丹參滴丸具有活血化瘀、理氣止痛的功效。黃華鋒等[15]報道，復(fù)方丹參滴丸能改善OLP患者血液流變學(xué)，治療OLP療效顯著。其組方中丹參通行血脈，活血祛瘀為君藥；三七化瘀通絡(luò)止痛為臣藥；冰片芳香開竅，通陽定痛為佐藥。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后聯(lián)合治療患者的血清炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-8、 IL-10以及IL-18水平均比單獨治療者降低更加明顯，說明聯(lián)合治療在短期治療中具有更好的臨床治療效果。同時，聯(lián)合給藥方案治療后患者的復(fù)發(fā)率也明顯低于單獨給藥，可能與復(fù)方丹參滴丸改善患者血流變學(xué)、提高免疫力等作用和糖皮質(zhì)激素協(xié)同作用有關(guān)，具體機制有待進(jìn)一步研究。由此可見，地塞米松磷酸鈉注射液聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸治療OLP的臨床效果確切，值得進(jìn)一步研究推廣。