王欣悅 袁藝萌 莊曉紅

(吉林省一汽總醫(yī)院，吉林 長春 130000)

糖尿病發(fā)病率逐年增高，有研究〔1〕證明，人口老齡化也是糖尿病增多的重要因素，老年糖尿病人群由于自身臟器功能下降或合并其他心血管、腦血管等基礎(chǔ)病，易導(dǎo)致血糖控制較差。糖尿病主要是以慢性血糖增高為臨床特征，它是一種慢性代謝性疾病，糖尿病主要是由遺傳因素及環(huán)境因素等共同引起的一種臨床多發(fā)病、常見病，其中2型糖尿病占90%以上〔2〕，其特點是胰腺β細(xì)胞功能障礙，從而導(dǎo)致高血糖。而2型糖尿病發(fā)病5年以上可出現(xiàn)不同程度的并發(fā)癥，主要為動脈粥樣硬化、心臟、腦、腎臟病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病神經(jīng)病變(DPN)等并發(fā)癥。

1 2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制及并發(fā)癥

既往研究認(rèn)為，2 型糖尿病的主要病理生理機(jī)制是由于增加肝臟葡萄糖的生成，肌肉葡萄糖利用減低，而引起的胰島素抵抗和β細(xì)胞分泌缺陷；Defronzo〔3〕研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病發(fā)病機(jī)制還有胰高血糖素樣肽(GLP)-1腸促胰島素作用減低、脂肪組織的胰島素抵抗、胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素增加及中樞神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙等。

Ferchak等〔4〕研究發(fā)現(xiàn)2 型糖尿病的高血糖是由于十二指腸、上段空腸在食物刺激下產(chǎn)生了促炎性因子,特別是腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-6 和瘦素,刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸，使促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH) 水平升高;而糖尿病胃腸轉(zhuǎn)流手術(shù)使食物的消化產(chǎn)生轉(zhuǎn)流,解除了促炎性因子對丘腦-垂體-腎上腺軸的刺激,使皮質(zhì)激素水平下降,故術(shù)后血糖降低。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，嚴(yán)格控制血糖是減少并發(fā)癥的根本方法,具體措施包括飲食加運(yùn)動，藥物治療包括口服降糖藥及使用胰島素,但部分患者由于血糖控制較差，因糖尿病而合并的并發(fā)癥也無法逆轉(zhuǎn)。此類病人通過糖尿病胃腸轉(zhuǎn)流手術(shù)治療，術(shù)后糖尿病及其并發(fā)癥都有不同程度的逆轉(zhuǎn)。

2 胃腸轉(zhuǎn)流手術(shù)治療2型糖尿病的手術(shù)機(jī)制

Morinigo等〔5,6〕研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者行胃腸轉(zhuǎn)流術(shù)后，患者的GLP-1和葡萄糖依賴性胰島素釋放肽(GIP)兩種內(nèi)分泌激素開始升高，之后出現(xiàn)體重減輕，可持續(xù)數(shù)年時間。Kindel等〔7〕研究結(jié)果表明，2型糖尿病患者行胃腸轉(zhuǎn)流術(shù)后，血糖的控制與GLP-1 有直接關(guān)系，因為術(shù)后引起的腸道激素的變化，對提高胰島素的敏感性及促進(jìn)胰島素分泌方面有很大的影響。

3 GLP-1的概述

GLP-1主要是由腸道回腸的L細(xì)胞分泌的，是一種胃腸道內(nèi)分泌激素，能夠促進(jìn)餐后胰島素分泌。GLP-1還能夠使胃液分泌延遲、 抑制胃腸運(yùn)動、抑制胃排空，部分患者表現(xiàn)為食欲減退及體重減輕。同時能夠提高胰島素的敏感性，抑制胰高血糖素的分泌。Márquez等〔8〕研究發(fā)現(xiàn)， 2型糖尿病與餐后GLP-1分泌不足也有一定的關(guān)系，GLP-1可以促進(jìn)胰島素合成及促進(jìn)胰島素分泌，GLP-1可改善糖尿病患者喪失的早期胰島素應(yīng)答能力；抑制胰島β細(xì)胞的凋亡、促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞再生，進(jìn)而起到保護(hù)胰島β細(xì)胞的作用，進(jìn)一步抑制胰高血糖素分泌。Theodorakis等〔9〕研究也表明，2 型糖尿病患者這些腸道激素的促胰島素分泌作用遭到了破壞。

4 GLP-1對2型糖尿病及其并發(fā)癥的影響

4.1GLP-1對胰島β細(xì)胞的影響 胰島β細(xì)胞主要分泌胰島素來降低血糖，胰島α細(xì)胞通過分泌胰高血糖素來升高血糖。Cummings等〔10〕認(rèn)為糖尿病胃腸轉(zhuǎn)流手術(shù)后，進(jìn)食的食物轉(zhuǎn)流后直接到達(dá)回腸刺激L細(xì)胞分泌的GLP-1是治療2型糖尿病最核心的因素。Francesco等〔11〕研究證明，GLP-1能夠改善β細(xì)胞功能，降低糖尿病患者的血糖,具有廣泛的生理學(xué)效應(yīng)，Mizokami等〔12〕研究認(rèn)為，GLP-1促胰島素分泌的機(jī)制是GLP-1與胰島β細(xì)胞膜上G蛋白耦聯(lián)受體結(jié)合，通過增加β細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷(cAMP)濃度，增加細(xì)胞膜去極化和鈣通道開放，進(jìn)而增加細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，增加細(xì)胞內(nèi)鈣的流出，增強(qiáng)胰島素的出胞作用，進(jìn)而對胰島β細(xì)胞產(chǎn)生影響。

Ramos等〔13〕研究表明GLP-1增加胰島細(xì)胞腺苷酸環(huán)化酶的活性，與葡萄糖具有協(xié)同作用，進(jìn)而對胰島β細(xì)胞產(chǎn)生影響，起到降低血糖的作用。

有研究〔14〕發(fā)現(xiàn)，GLP-1與胰島β細(xì)胞中受體特異性結(jié)合，之后可誘導(dǎo)酶鏈反應(yīng)，進(jìn)一步促進(jìn)胰島素合成與釋放。通過cAMP為第二信使的信號通路發(fā)揮作用，誘發(fā)電壓門控型Ca2+通道開放，促進(jìn)胞內(nèi)胰島素合成。cAMP 進(jìn)一步激活蛋白激酶A(PKA)，增加胰島素受體底物(IRS)2的表達(dá)〔15〕。GLP-1也可誘導(dǎo)胰島素基因的轉(zhuǎn)錄，增加胰島素mRNA的數(shù)量。Li 等〔16〕研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1可以抑制胰島β細(xì)胞的凋亡，也可促進(jìn)活化B細(xì)胞增殖。

4.2GLP-1對糖尿病周圍神經(jīng)病變的影響 糖尿病周圍神經(jīng)病變是糖尿病的主要并發(fā)癥之一，在糖尿病患者中發(fā)病率很高，對患者的生活質(zhì)量影響很大，周圍神經(jīng)病變大多呈對稱性分布，可累及感覺神經(jīng)、運(yùn)動神經(jīng)，也可累及自主神經(jīng)等，以慢性感覺神經(jīng)異常為主，部分患者的主要癥狀為肢體末端神經(jīng)麻木、皮膚瘙癢、感覺異常等，部分患者表現(xiàn)為肌力減弱或者肌張力下降等。糖尿病患者因為存在葡萄糖氧化受抑制，也因為存在血液黏度增高、微血管受損等神經(jīng)細(xì)胞缺血缺氧的因素，最終導(dǎo)致DPN〔17〕。

Perry 等〔18〕研究證實，GLP-1的受體能夠在結(jié)節(jié)性神經(jīng)元上表達(dá)，進(jìn)而GLP-1可以對周圍神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮重要作用。進(jìn)一步推測出GLP-1對糖尿病周圍神經(jīng)病變的改善作用,主要體現(xiàn)在GLP-1受體廣泛在結(jié)狀神經(jīng)元、皮膚神經(jīng)纖維的傳入神經(jīng)纖維等周圍神經(jīng)組織中表達(dá)。而GLP-1可激活周圍神經(jīng)多信號通路。Nakagawa 等〔19〕研究顯示，GLP-1對獨立神經(jīng)突觸的形態(tài)完整性具有支持作用，同時能加強(qiáng)中樞神經(jīng)的存活能力和可塑性。

Bharucha等〔20〕研究發(fā)現(xiàn)，用微神經(jīng)照相方法可見，GLP-1可興奮肌肉的交感神經(jīng)，并使其興奮性提高，推測GLP-1可能是一種神經(jīng)遞質(zhì)，營養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞。

McClean 等〔21〕研究證實了，GLP-1可影響突觸活動，GLP-1在突觸可塑性中發(fā)揮顯著作用，再次證明了GLP-1為一種神經(jīng)遞質(zhì)，說明GLP-1在調(diào)節(jié)神經(jīng)活動方面起重要作用。

4.3GLP-1對糖尿病血管病變的影響 慢性持續(xù)性高血糖，是糖尿病血管并發(fā)癥的主要誘因，糖尿病會明顯增加心臟血管、腦血管和外周血管疾病的風(fēng)險，其中心血管疾病是糖尿病患者致殘致死的主要原因。糖基化終產(chǎn)物(AGE) 與動脈粥樣硬化、糖尿病心血管疾病、糖尿病眼底病變、DPN等并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。

Puddu等〔22〕研究表明GLP-1 可以避免AGE對糖尿病的毒副作用，保護(hù)胰島β細(xì)胞的功能，GLP-1 可限制疾病的惡化和血管并發(fā)癥的發(fā)展。研究表明，GLP-1 可以改善內(nèi)皮功能，直接作用在血管上的GLP-1受體，能夠使血管舒張，進(jìn)一步降低交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，來有效調(diào)節(jié)血壓〔23〕。

動脈粥樣硬化及高血壓、高脂血癥是能影響糖尿病患者心血管疾病的重要因素。而Terasaki等〔24〕研究顯示，GLP-1可以通過降低血壓及降低動脈粥樣硬化中的脂蛋白來抑制動脈粥樣硬化的發(fā)展，也可以通過改善血管內(nèi)皮功能障礙進(jìn)而抑制動脈粥樣硬化發(fā)展。

Moberly等〔25〕研究證明，GLP-1受體信號可以降低肝臟極低密度脂蛋白-三酰甘油生成率，主要途徑是通過調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵酶，通過調(diào)節(jié)損害肝細(xì)胞新生脂肪生成及通過調(diào)節(jié)β氧化。GLP-1也可能通過增強(qiáng)心肌葡萄糖攝取能力，或增加冠狀動脈血流，以顯著降低心肌梗死面積，改善冠狀動脈疾病的心臟收縮功能。

Leslie等〔26〕研究已經(jīng)證實，糖尿病患者并發(fā)的高血壓及血脂紊亂等，可以在糖尿病胃腸轉(zhuǎn)流手術(shù)后明顯緩解。Owan等〔27〕研究證實，手術(shù)還能逆轉(zhuǎn)心室重塑，改善心功能。Iaconelli等〔28〕研究表明，術(shù)后隨訪10年，患者腎臟和心血管并發(fā)癥的發(fā)生明顯減少。

胃腸轉(zhuǎn)流術(shù)主要是對空腸與回腸的分流，它的主要治療原理是使部分未完全消化的食物消化液，能夠快速到達(dá)遠(yuǎn)端回腸及結(jié)腸，同時也能夠刺激回腸末段的L細(xì)胞，使其產(chǎn)生GLP-1，GLP-1能夠刺激胰島細(xì)胞增生，減少胰島細(xì)胞凋亡，消除胰島素抵抗，增加血糖對胰島素的敏感性。使胰島功能逐漸恢復(fù)，從而可以有效控制血糖，使糖尿病得到長期緩解。同時，GLP-1具有降低血糖濃度、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、改善血管病變、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝及抗氧化等作用。

綜上，胃腸轉(zhuǎn)流手術(shù)產(chǎn)生的GLP-1是治療2型糖尿病及其并發(fā)癥的主要因素。胃腸轉(zhuǎn)流手術(shù)治療2型糖尿病取得了突破性的療效，尤其讓部分頑固性的糖尿病并發(fā)癥得到了可逆性的改善，但具體的機(jī)制有待于進(jìn)一步研究，糖尿病胃腸轉(zhuǎn)流手術(shù)能否作為治療糖尿病并發(fā)癥的一種特殊手段，需要更多的臨床病例來證實，相信隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步、研究的進(jìn)展，必將會對2型糖尿病的治療產(chǎn)生新的認(rèn)識，通過胃腸轉(zhuǎn)流手術(shù)，未來糖尿病患者的生存質(zhì)量和預(yù)后將會隨著研究的不斷深入而改善。