龐曉晨，高丹丹，柴仲秋，張靜莎，周冰*

腦膠質(zhì)瘤作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最常見(jiàn)的原發(fā)性惡性腫瘤，由于其惡性程度高、缺乏有效治療藥物且易復(fù)發(fā)，預(yù)后較差，已經(jīng)成為威脅人類生命安全的主要疾病之一。隨著全球環(huán)境的不斷惡化，腦膠質(zhì)瘤的發(fā)病率及病死率也在逐年上升。我國(guó)腦膠質(zhì)瘤年發(fā)病率為（5～8）/10萬(wàn)，5年生存率低于10%，病死率在全身腫瘤中僅次于胰腺癌和肺癌［1］。

現(xiàn)階段臨床上腦膠質(zhì)瘤主要以手術(shù)治療為主，結(jié)合化學(xué)療法、靶向治療及免疫治療等措施延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，減少術(shù)后腫瘤的轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)，提高患者的生存率，但由于術(shù)后復(fù)發(fā)率、致殘率和病死率高，以及化療藥物靶向性不明顯，不易穿透血-腦脊液屏障（BBB），長(zhǎng)期使用易產(chǎn)生多藥耐藥性等問(wèn)題，使腦膠質(zhì)瘤的治療難以取得理想效果［2］。

隨著中藥單體活性成分研究的不斷深入，如何透過(guò)BBB增強(qiáng)藥物的靶向遞送、提高治療效果、延長(zhǎng)患者生存期是目前臨床治療腦膠質(zhì)瘤亟待解決的問(wèn)題，也是藥學(xué)領(lǐng)域所面臨的巨大挑戰(zhàn)。本文通過(guò)對(duì)現(xiàn)階段中藥活性成分抗腦膠質(zhì)瘤作用機(jī)制進(jìn)行綜述，介紹中藥抗腦膠質(zhì)瘤新劑型的應(yīng)用，以期為今后中藥單體和中藥復(fù)方用于腦膠質(zhì)瘤的臨床治療提供更理想的治療方案，為更深層次的理論研究和機(jī)制探索開(kāi)拓思路。

1 BBB及靶向治療

BBB是血液和腦組織之間的屏障系統(tǒng)，是一層連續(xù)致密的內(nèi)皮細(xì)胞膜，且以高達(dá)99%的覆蓋率附著于大腦的毛細(xì)血管表面。BBB主要由腦毛細(xì)血管內(nèi)皮及其細(xì)胞間的緊密連接、完整的基膜、星形膠質(zhì)細(xì)胞以及周細(xì)胞圍成的神經(jīng)膠質(zhì)膜構(gòu)成，其中構(gòu)成屏障作用的主要是腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞（BMECs）［3］。由于BMECs的胞飲作用弱且細(xì)胞之間緊密連接，使藥物很難透過(guò)BBB到達(dá)腦部。因此，BBB限制了99%以上的小分子藥物和大部分大分子藥物進(jìn)入腦內(nèi)［4］。

近年來(lái)靶向技術(shù)給腦膠質(zhì)瘤的治療帶來(lái)了新的契機(jī)，其能夠使藥物選擇性地在腫瘤細(xì)胞中聚集，提高藥物透過(guò)BBB的濃度，降低藥物對(duì)全身的毒副作用，從而達(dá)到高效低毒的治療效果［5］。受體介導(dǎo)、轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)和吸附介導(dǎo)是現(xiàn)階段研究較多的腦遞藥方式，其中受體介導(dǎo)的應(yīng)用最為成熟［6］。由于腫瘤組織的快速生長(zhǎng)和局部微環(huán)境的改變，腫瘤細(xì)胞或腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞表面會(huì)產(chǎn)生一些異常表達(dá)的受體，通過(guò)受體與配體特異性結(jié)合的方式介導(dǎo)藥物進(jìn)入腦部。芳香開(kāi)竅類藥物如冰片相對(duì)分子質(zhì)量小，脂溶性強(qiáng)，易于通過(guò)BBB，可通過(guò)影響神經(jīng)遞質(zhì)含量、誘導(dǎo)生物膜屏障超微結(jié)構(gòu)改變、抑制P-糖蛋白等方式調(diào)節(jié)BBB通透性，增強(qiáng)腦靶向性［7］。

2 抗腦膠質(zhì)瘤作用機(jī)制

2.1 直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖與生長(zhǎng) 細(xì)胞增殖及生長(zhǎng)過(guò)程與細(xì)胞周期正常運(yùn)行、細(xì)胞膜完整性以及細(xì)胞能量的正常代謝密切相關(guān)。大部分中藥抑制腫瘤細(xì)胞增殖的主要機(jī)制是藥物作用于細(xì)胞生長(zhǎng)階段，阻礙細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)程中DNA、RNA復(fù)制所需要蛋白質(zhì)的合成，從而使細(xì)胞終止于某增殖周期。刺芒柄花素通過(guò)抑制G1/S-特異性周期蛋白-D1（Cyclin D1）和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）2/9來(lái)抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖和遷移［8］；柴胡皂甙d通過(guò)上調(diào)CDKN1B的表達(dá)對(duì)人腦膠質(zhì)瘤Μ251細(xì)胞生長(zhǎng)起到抑制作用［9］。

2.2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡是由基因控制的細(xì)胞自主的、有序的死亡，是機(jī)體發(fā)育調(diào)控、穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境的核心機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)中藥可通過(guò)多靶點(diǎn)、多途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，其中包括阻滯腫瘤細(xì)胞周期、干擾細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、調(diào)控腫瘤細(xì)胞基因等［10］。通過(guò)干預(yù)、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡相關(guān)因子的表達(dá)，對(duì)靶向凋亡通路相關(guān)蛋白或酶進(jìn)行調(diào)控，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。海岳東等［11］發(fā)現(xiàn)蒙藥烏力地格通過(guò)磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-AKT-雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號(hào)通路促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的凋亡，并誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞發(fā)生自噬作用。

2.3 抑制腫瘤血管的生長(zhǎng) 腫瘤的生長(zhǎng)主要依賴于腫瘤血管的生成，腫瘤內(nèi)部新生的大量腫瘤血管為腫瘤細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)與氧氣促使其持續(xù)生長(zhǎng)、擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移。當(dāng)腫瘤血管生長(zhǎng)受到抑制，腫瘤細(xì)胞就會(huì)出現(xiàn)凋亡或壞死。因此，抑制腫瘤血管生長(zhǎng)是治療腫瘤的重要機(jī)制之一。腫瘤的血管生成與血管內(nèi)皮細(xì)胞及調(diào)控血管生成的多種相關(guān)因子密切相關(guān)。其中，與血管生成最相關(guān)的就是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）［12］。研究表明，姜黃素（CUR）通過(guò)抑制c-Met/AKT/mTOR/S6信號(hào)通路抑制血管生成促進(jìn)因子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）蛋白的表達(dá)，最終抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖并促進(jìn)凋亡［13］。

2.4 逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性 多藥耐藥性是指腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物呈現(xiàn)耐藥的同時(shí)，對(duì)其他結(jié)構(gòu)不同、作用靶點(diǎn)不同的抗腫瘤藥物也產(chǎn)生交叉耐藥性，是一種獨(dú)特的廣譜耐藥現(xiàn)象。目前，多藥耐藥性是臨床上腫瘤化療失敗的主要原因，也是困擾腫瘤治療的一大難題。其形成機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，研究表明可能是蛋白表達(dá)、酶類介導(dǎo)、基因突變等多種因素共同參與多藥耐藥性的產(chǎn)生［14］。

中藥憑借其多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)、低毒等優(yōu)勢(shì)已成為目前腫瘤多藥耐藥性逆轉(zhuǎn)劑的研究熱點(diǎn)。王宏等［15］對(duì)漢防己甲素聯(lián)合紫杉醇（PTX）逆轉(zhuǎn)耐藥型腦膠質(zhì)瘤（C6/MDR）細(xì)胞多藥耐藥性機(jī)制進(jìn)行研究，結(jié)果表明，在漢防己甲素干預(yù)下，C6/MDR細(xì)胞內(nèi)PTX和R123累積量相比PTX組分別提高9.4倍和12.3倍，凋亡率提高2.3倍，其耐藥逆轉(zhuǎn)機(jī)制可能與降低C6/MDR細(xì)胞P-gp表達(dá)、增加細(xì)胞內(nèi)P-gp ATP酶活性有關(guān)。

3 抗腦膠質(zhì)瘤新劑型的應(yīng)用

3.1 納米粒 納米粒是一類由天然或合成聚合物制成的粒徑為納米級(jí)的固態(tài)膠體微粒，粒徑通常為1～1 000 nm。這類粒子的特點(diǎn)是體積小、表表面積大、生物相容性好，能夠靶向作用于病灶部位，提高靶組織、器官的藥物濃度，降低藥物在正常部位的毒副作用，是靶向制劑的良好載體［16-17］。

蘇曉梅［18］采用乳化溶劑蒸發(fā)法制備Angiopep-2修飾的人參皂苷-Rg3納米粒，通過(guò)腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞（BMEC）-C6共培養(yǎng)模型評(píng)價(jià)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的靶向性，結(jié)果顯示，人參皂苷-Rg3納米粒更易透過(guò)BBB，具有一定的靶向性，可以加速腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞C6對(duì)納米粒的攝取。張?jiān)剑?9］考察T7肽修飾的長(zhǎng)春新堿低密度脂蛋白納米粒體外跨越BBB情況和體內(nèi)靶向性結(jié)果表明，靶向修飾的納米粒腦部蓄積能力更強(qiáng)，且提高了長(zhǎng)春新堿對(duì)腦膠質(zhì)瘤組織的靶向性。

3.2 脂質(zhì)體 脂質(zhì)體作為一種經(jīng)典藥物傳遞載體，具有雙層膜結(jié)構(gòu)，既可以攜帶水溶性藥物，將藥物包封在水相內(nèi)，也可以使脂溶性物質(zhì)在雙層膜之間增溶，其主要成分為磷脂和膽固醇，具有較強(qiáng)的親脂性，可以通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散以及細(xì)胞膜內(nèi)吞、融合等方式將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至腦部［20］。因此，中藥脂質(zhì)體在腫瘤化療和免疫調(diào)節(jié)等方面具有重要的研究?jī)r(jià)值和廣闊的應(yīng)用前景。

李秀英等［21］采用薄膜分散法制備靶向性蒿甲醚脂質(zhì)體，考察脂質(zhì)體靶向性和對(duì)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞C6的生長(zhǎng)抑制作用，結(jié)果顯示，靶向性蒿甲醚脂質(zhì)體可以有效跨越BBB，并靶向運(yùn)輸至腦膠質(zhì)瘤內(nèi)部，且具有很強(qiáng)的殺傷腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞活性的作用。徐浩倫等［22］通過(guò)薄膜分散-硫酸銨梯度法制備白藜蘆醇脂質(zhì)體并對(duì)其體外抗腫瘤作用進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果表明，相比于游離藥物組，脂質(zhì)體組對(duì)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞C6的抗增殖作用更明顯，具有更強(qiáng)的誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用。由此提示，白藜蘆醇脂質(zhì)體具有較強(qiáng)的體外抗腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞C6作用。

3.3 微乳 微乳又稱納米乳，其分散相液珠小而均勻，粒徑一般為10～100 nm，其因生物相容性好、生物利用度高，且能避免肝臟首關(guān)效應(yīng)，可經(jīng)注射、口服、鼻腔給藥。納米乳體內(nèi)循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)，粒徑小，機(jī)體滲透性強(qiáng)，具有良好的緩釋作用，可以提高藥物的穩(wěn)定性和靶向性，降低藥物的毒副作用［23］。

SHINDE等［24］觀察二十二碳六烯酸（DHA）介導(dǎo)的CUR微乳體外對(duì)人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤U-87MG細(xì)胞的細(xì)胞毒性，結(jié)果顯示CUR微乳組靜脈給藥24 h后U-87MG細(xì)胞中的IC50值是空白DHA微乳組的21倍，其原因可能是DHA介導(dǎo)的微乳穿過(guò)BBB所實(shí)現(xiàn)的靶向性。呂長(zhǎng)江等［25］采用轉(zhuǎn)相法制備冰片鴉膽子油納米乳并構(gòu)建大鼠腦膠質(zhì)瘤模型，考察冰片鴉膽子油納米乳對(duì)大鼠腦膠腫瘤的抑瘤作用，結(jié)果顯示冰片鴉膽子油納米乳對(duì)大鼠腦膠質(zhì)瘤相對(duì)具有較強(qiáng)的抑制作用，初步推斷冰片可能通過(guò)促進(jìn)鴉膽子油納米乳跨過(guò)BBB來(lái)提高抑瘤作用。

3.4 納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體 納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體包載藥物能力強(qiáng)，可提高脂溶性藥物生物利用度，顯著增加敏感物質(zhì)的穩(wěn)定性，同時(shí)增加其滲透滯留效應(yīng)，延長(zhǎng)藥物t1/2，使藥物高濃度分布在腫瘤部位，是一種極具發(fā)展前景的新型納米膠態(tài)藥物載體給藥系統(tǒng)［26-27］。

MADANE等［28］制備載姜黃素-納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體（CRM-NLC），鼻腔給藥觀察負(fù)載CRM-NLC對(duì)癌細(xì)胞系中星形細(xì)胞瘤-成膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞系（U373MG）的細(xì)胞毒性，生物分布研究結(jié)果表明鼻內(nèi)給予CRM-NLC后腦內(nèi)藥物濃度明顯升高，提示CRM-NLC用于腦癌治療有廣闊前景。吳玉梅等［29］以香豆素-6為熒光探針，利用高內(nèi)涵成像儀考察轉(zhuǎn)鐵蛋白受體單克隆抗體OX26修飾的丹酚酸B/黃芩苷納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體在腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞bEnd.3對(duì)其攝入情況的影響，結(jié)果顯示，與溶液組和未修飾NLC組相比，OX26修飾的NLC組具有更高的攝入量。

3.5 膠束 膠束是一種自組裝納米化膠體分散體。當(dāng)表面活性劑在溶液中的濃度達(dá)到某一臨界值（即臨界膠束濃度）或超過(guò)該值后，其分子或離子自動(dòng)締合成聚集體微粒。膠束具有熱力學(xué)、動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的特點(diǎn)，并且長(zhǎng)循環(huán)靶向釋藥，能夠?qū)⑺幬锇邢虻侥[瘤等組織［30］。

范子梁等［31］以新型十一烯酸-接枝-ε-多聚賴氨酸(ε-PLL-UNA)為材料，采用透析法制備載姜黃素納米膠束，體外評(píng)價(jià)其對(duì)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞C6的生長(zhǎng)抑制作用，結(jié)果顯示ε-PLL-UNA聚合物膠束對(duì)CUR具有較高的載藥量，粒徑分布均勻，提高了腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞C6對(duì)CUR的攝取，而且對(duì)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞C6具有有效的殺傷作用。13例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者口服類姜黃素膠束3次/d，連續(xù)服用4 d，手術(shù)期間采集腫瘤和血液樣品分析總姜黃素濃度，結(jié)果顯示口服膠束治療后，CUR的平均腫瘤內(nèi)濃度明顯增加，且大大提高了患者的臨床耐受性［32］。

4 問(wèn)題與展望

隨著近年來(lái)腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率和病死率的不斷上升，中藥靶向治療逐漸成為手術(shù)輔助治療腦膠質(zhì)瘤的有力武器。然而，中樞神經(jīng)系統(tǒng)獨(dú)特復(fù)雜的生理環(huán)境和BBB的難透過(guò)性使腦膠質(zhì)瘤的臨床治療異常困難。因此，如何增強(qiáng)中藥有效成分以及中藥復(fù)方的靶向遞送，提高藥物的療效具有深入研究的重要意義。

目前治療腦膠質(zhì)瘤的中藥靶向制劑大多數(shù)僅處于實(shí)驗(yàn)室研究階段，有許多穿透BBB作用機(jī)制還沒(méi)有確切的理論支持。因此，盡快將中藥制劑與臨床有效結(jié)合并應(yīng)用于臨床，是當(dāng)下醫(yī)學(xué)工作者需要深入研究探討和挖掘創(chuàng)新的重點(diǎn)。其次，如何提高藥物在病灶部位的蓄積濃度和控制藥物透過(guò)BBB后釋放的速率，中藥靶向載體材料的安全性及其在腦內(nèi)的組織免疫兼容性和代謝作用機(jī)制等方面也存在一定的問(wèn)題亟待解決，也是中藥靶向制劑在腦靶向領(lǐng)域應(yīng)用中不容忽視的重要部分。另外，目前對(duì)于多組分中藥復(fù)方制劑治療腦膠質(zhì)瘤的研究較少。在今后的研究中需要不斷挖掘中藥配伍和經(jīng)方驗(yàn)方，闡明中藥組分的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，根據(jù)中醫(yī)藥理論特色，開(kāi)發(fā)具有臨床確切療效的中藥復(fù)方靶向新劑型。

解決以上這些問(wèn)題，很大程度上依靠材料學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、藥理學(xué)等多學(xué)科協(xié)作研究。隨著現(xiàn)代藥物制劑手段的發(fā)展、制備工藝的不斷深入和載體表面修飾物的開(kāi)發(fā)，預(yù)計(jì)在不久的將來(lái)，中藥新劑型治療腦膠質(zhì)瘤的優(yōu)勢(shì)將會(huì)得到充分的體現(xiàn)，屆時(shí)會(huì)有更多的中藥靶向制劑走向臨床。相信通過(guò)研究者的不懈努力和國(guó)家對(duì)中醫(yī)事業(yè)的大力投入，必將為腦膠質(zhì)瘤的臨床治療帶來(lái)飛躍性的發(fā)展，中藥靶向制劑治療腦膠質(zhì)瘤的研究水平也會(huì)邁上一個(gè)新的臺(tái)階。

本文文獻(xiàn)檢索方法：

以“腦膠質(zhì)瘤”“中藥有效成分”“血腦屏障”“ 作 用 機(jī) 制”“ 新 劑 型”“glioma”“effective constituents in traditional Chinese medicine”“blood brain barrier”“Mechanism”“new dosage form”等為檢索詞，在中國(guó)知網(wǎng)、PubMed、Elsevier等數(shù)據(jù)庫(kù)檢索2013—2019年的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)近年來(lái)中藥有效成分抗腦膠質(zhì)瘤的研究進(jìn)展及新劑型的應(yīng)用進(jìn)行歸納和總結(jié)。

作者貢獻(xiàn)：龐曉晨進(jìn)行研究設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理，撰寫(xiě)論文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；高丹丹、柴仲秋、張靜莎進(jìn)行研究實(shí)施、評(píng)估、資料收集；周冰進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。