李苗，王群松*，賈竑曉

抑郁癥是一種以顯著而持久的情緒低落為主要臨床特征的常見情感性精神疾病。國(guó)際疾病分類第10 版（ICD-10）定義抑郁癥的低動(dòng)力癥狀為：精力減退，導(dǎo)致疲勞感增加和語言減少，稍事活動(dòng)即感勞累。并將低動(dòng)力癥狀與情緒低落、興趣或愉快感缺失并列為抑郁癥的核心癥狀［1］。美國(guó)精神病學(xué)會(huì)的《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第5 版（DSM-5）把疲勞感作為抑郁癥低動(dòng)力的代表性癥狀［2］。且抑郁癥患者經(jīng)治療后，殘余疲勞感等低動(dòng)力癥狀較常見。所以對(duì)患者而言，疾病帶來的不僅僅包括情感上的痛苦、人際關(guān)系質(zhì)量的下降，還包括高昂的治療花費(fèi)和在治療過程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。對(duì)社會(huì)而言，疾病可導(dǎo)致生產(chǎn)力下降（因?yàn)楣ぷ鲿r(shí)的能力下降和曠工）及精神衛(wèi)生和醫(yī)療保健成本的相應(yīng)增加［3］。因此研究抑郁癥殘余疲勞感不僅具有理論意義，同時(shí)存在現(xiàn)實(shí)意義。本文對(duì)抑郁癥相關(guān)疲勞感的定義、臨床表現(xiàn)、不良后果、產(chǎn)生機(jī)制、診治進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為廣大醫(yī)生提供參考，從而幫助患者更好地回歸社會(huì)，降低疾病復(fù)發(fā)率，提高生活質(zhì)量。

1 抑郁癥相關(guān)疲勞感的定義

關(guān)于疲勞感的定義，美國(guó)國(guó)立精神衛(wèi)生研究所（NIMH）流行病學(xué)責(zé)任區(qū)（epidemiologic catchment area，ECA）在研究中是這樣設(shè)定的：“在兩周或以上的所有時(shí)間內(nèi)都感到筋疲力盡”，并為此服藥治療或者感到影響生活時(shí)才被認(rèn)為屬于癥狀［4］。DSM-5 將疲勞感作為重度抑郁癥（major depressive disorder，MDD）的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，被定義為軀體的疲勞或者是精力的減退。但是，疲勞感遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止這些，日常生活中人們所說的無興趣感和顯著的情緒障礙也是疲勞感導(dǎo)致的結(jié)果。伴有疲勞感的MDD 患者同樣也高發(fā)注意力減退、言語流暢困難及記憶障礙。ARNOLD［5］描述了3 種不同類別的MDD 患者疲勞感癥狀：軀體、認(rèn)知及情感癥狀。軀體疲勞的癥狀包括活動(dòng)減少、精力減退、乏力、身體耐力下降、全身無力、沉重、緩慢或者呆滯、非復(fù)蘇睡眠及嗜睡；認(rèn)知癥狀包括注意力下降、心理承受力下降及思維遲緩；疲勞的情感癥狀包括積極性或主動(dòng)性下降、興趣減退、感到不知所措、心情煩悶、厭惡努力及情緒低落。由于涉及的共病癥狀豐富，所以很難區(qū)分疲勞感的獨(dú)立癥狀和MDD 相關(guān)的癥狀。

2 疲勞感在抑郁癥中的表現(xiàn)

在患有抑郁癥的人群中，疲勞感是一個(gè)非常普遍的癥狀。ECA 的一項(xiàng)為期13 年的隨訪研究顯示，有不明疲勞感的人群抑郁癥終生患病率為20.7%，而無疲勞感人群的患病率僅為2.3%，其中報(bào)告有不明疲勞感的受試者年齡多在25～44 歲，且多為女性［4］。另一項(xiàng)關(guān)于在校大學(xué)生抑郁癥患者的研究表明，約87%在校大學(xué)生存在至少輕度的疲勞感，且伴有中/重度疲勞感的學(xué)生其抑郁癥的嚴(yán)重程度比不伴有疲勞感的學(xué)生要高得多［6］。

現(xiàn)在人們逐漸意識(shí)到即使給予正確的抗抑郁治療，也只有一小部分MDD 患者能達(dá)到完全緩解的程度。在一項(xiàng)抑郁癥的序貫治療研究（Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression，STAR*D）中，只有1/3 的MDD 受試患者在給予足量足療程的西酞普蘭治療后病情得到緩解，而大多數(shù)患者則需要更換抗抑郁藥物或聯(lián)合多種抗抑郁藥物治療后才能達(dá)到緩解期。大多數(shù)MDD 患者的殘留癥狀可以出現(xiàn)在疾病的發(fā)展階段，其中一些癥狀可能是抗抑郁藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)，甚至和抑郁癥自身的癥狀難以區(qū)分。在STAR*D 研究中，有943 例（32.8%）MDD 患者達(dá)到緩解期的標(biāo)準(zhǔn)，其中超過90%的患者存在至少1 項(xiàng)殘留癥狀（平均3 項(xiàng)），而且大部分殘留癥狀與重度抑郁發(fā)作的高復(fù)發(fā)率密切相關(guān)［7］。其中一個(gè)較為常見的殘留癥狀就是疲勞感。這意味著抑郁癥患者經(jīng)過治療后，雖然情緒問題得到了明顯改善，但仍可能在相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)感覺疲勞、精力差，進(jìn)而對(duì)抑郁癥恢復(fù)期的工作和生活造成負(fù)面影響。

3 抑郁癥相關(guān)疲勞感的不良后果

在美國(guó)，抑郁癥是較常見且治療費(fèi)用較高的疾病之一，2010 年MDD 患者的治療費(fèi)用大約為2 105 億美元［8］。ROBINSON 等［9］的一項(xiàng)關(guān)于伴有疲勞感的抑郁癥患者的治療費(fèi)用及共病的研究表明，與不伴有疲勞感的患者相比，伴有疲勞感的患者往往社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、文化水平、工作階層較低，抑郁癥的嚴(yán)重程度也更高，包括疼痛、睡眠障礙及焦慮，從而導(dǎo)致生活質(zhì)量下降；伴有疲勞感的抑郁癥患者共病的發(fā)生率也更高，包括睡眠障礙、焦慮、疼痛、物質(zhì)濫用等癥狀。此外，該研究還表明伴有疲勞感的抑郁癥患者（包括住院患者、急診患者、門診患者及造訪醫(yī)生辦公室的患者）醫(yī)療資源利用率大大超過不伴有疲勞感的患者，心理健康相關(guān)的醫(yī)療資源利用率也遵循同樣的趨勢(shì)。值得一提的是，該研究中大部分伴有疲勞感的患者服用的藥物種類是不伴有疲勞感患者的兩倍之多，其中包括情緒穩(wěn)定劑、非麻醉性鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)痛療法、抗驚厥藥、降血糖藥及胃腸道相關(guān)的藥物。因此，推測(cè)抑郁癥的殘余疲勞感與日益增長(zhǎng)的醫(yī)療費(fèi)用密切相關(guān)。同樣文獻(xiàn)［10］也提出，在醫(yī)療費(fèi)用高消費(fèi)人群中，抑郁癥伴發(fā)疲勞感患者所占的比例高于低消費(fèi)人群，這一結(jié)論證實(shí)抑郁癥伴發(fā)殘留癥狀或特定合并癥會(huì)增加疾病的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并強(qiáng)調(diào)全面治療抑郁癥所有癥狀的重要性。由此可見，緩解疲勞感癥狀不僅可減輕患者的痛苦，從宏觀的角度來講，也有利于節(jié)約社會(huì)醫(yī)療資源。

4 抑郁癥相關(guān)疲勞感產(chǎn)生的原因及機(jī)制

大腦多個(gè)神經(jīng)環(huán)路功能障礙可能是疲勞感產(chǎn)生的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，因?yàn)椴痪哂星榫w低落這種癥狀的神經(jīng)環(huán)路特異性，這在一定程度上解釋了為什么抗抑郁藥通常對(duì)改善情緒低落比疲勞感癥狀更有效。功能神經(jīng)影像學(xué)研究了與疲勞感有關(guān)的腦功能區(qū)，發(fā)現(xiàn)軀體性疲勞與精神性疲勞存在不同的腦功能改變，前者是由于脊髓的五羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）功能降低，而后者更多是由于大腦皮質(zhì)多種遞質(zhì)包括NE、5-HT、多巴胺（DA）和組胺的改變［11］。5-HT 和DA 均投射于紋狀體，NE 投射于小腦，這些控制運(yùn)動(dòng)功能的腦區(qū)內(nèi)單胺神經(jīng)遞質(zhì)減少均可能導(dǎo)致精力下降而產(chǎn)生疲勞感。疲勞感持續(xù)存在可能與目前的常規(guī)治療缺乏神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制針對(duì)性有關(guān)。NE、DA、乙酰膽堿及組胺系統(tǒng)之間彌漫性皮質(zhì)投射的調(diào)節(jié)異?？赡芘c疲勞感的產(chǎn)生相關(guān)聯(lián)，而且患者對(duì)疲勞感的感知可能和NE 能系統(tǒng)的功能下調(diào)相關(guān)。由5-HT 系統(tǒng)或兒茶酚胺系統(tǒng)介導(dǎo)的選擇性抗抑郁藥的療效表明，這其中可能存在一些半獨(dú)立的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)［12］。

最近有證據(jù)表明炎性細(xì)胞因子的作用也可以解釋疲勞感和抑郁癥之間的關(guān)系［13］。細(xì)胞因子主要調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)損傷、感染、軀體及心理壓力的免疫應(yīng)答。抑郁癥的“炎性細(xì)胞因子假說”指出壓力或應(yīng)激引發(fā)炎性反應(yīng)，促使炎性細(xì)胞因子的釋放，從而產(chǎn)生一系列抑郁癥相關(guān)癥狀［13］。有一項(xiàng)研究專門比較了49 例已經(jīng)中斷藥物治療或者藥物治療無效MDD 患者與同等數(shù)量、相同年齡和性別的健康人群的炎性細(xì)胞因子指標(biāo)水平，發(fā)現(xiàn)MDD 患者的多種促炎性細(xì)胞因子水平升高，并且有兩種抗炎性細(xì)胞因子較對(duì)照組明顯升高，進(jìn)一步證明MDD 是一種與慢性炎癥相關(guān)聯(lián)的疾?。?4］。免疫應(yīng)答增加是“疾病”發(fā)展的一個(gè)方面，其中疲勞感就是主要癥狀之一。因此，殘余疲勞感也可能是與抑郁癥相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)和細(xì)胞因子失調(diào)的下游效應(yīng)。

另一個(gè)值得關(guān)注的問題是精神藥物在MDD 患者疲勞感中所起的作用。既往有研究表明抗抑郁藥物的使用可能是患者產(chǎn)生疲勞感的一個(gè)原因。MCCLINTOCK 等［15］研究表明，有23.1%的MDD 患者在14 周的西酞普蘭治療過程中出現(xiàn)了疲勞感癥狀。且有報(bào)道顯示與安慰劑相比，抗抑郁藥三環(huán)類藥物、度洛西汀、米氮平和曲唑酮均會(huì)導(dǎo)致患者產(chǎn)生疲勞感；奈法唑酮、馬普替林、阿莫沙平和米安色林可能會(huì)引起鎮(zhèn)靜和疲勞感［16］。此外，抗精神病藥、抗癲癇藥和鋰鹽也可能有鎮(zhèn)靜和產(chǎn)生疲勞的不良反應(yīng)［17］。鑒于MDD 患者睡眠障礙的問題非常普遍，苯二氮 類和非苯二氮 類藥物的使用也可能會(huì)導(dǎo)致白天嗜睡和疲勞。但目前還沒有研究表明在長(zhǎng)期治療的患者中，具有鎮(zhèn)靜效果的抗抑郁藥物和超劑量抗抑郁藥物的使用是否與疲勞感的產(chǎn)生有一定的關(guān)聯(lián)。目前的這些研究也僅僅是一些假說，相信隨著科研領(lǐng)域的創(chuàng)新及醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，這些假說能得到更多實(shí)質(zhì)性的證據(jù)去印證，從而達(dá)到精準(zhǔn)治療的目的。

5 抑郁癥相關(guān)疲勞感的測(cè)查

關(guān)于抑郁癥患者疲勞感的測(cè)查，目前仍然缺乏一種既定、可靠和有效的評(píng)估工具。臨床工作中精神科醫(yī)生經(jīng)常會(huì)使用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）對(duì)疲勞感進(jìn)行評(píng)估［18］，但在實(shí)際操作中也發(fā)現(xiàn)了其局限性，例如與疲勞感最相關(guān)的評(píng)分項(xiàng)目是軀體癥狀評(píng)分，其評(píng)分項(xiàng)目不僅僅包括精力減退和疲勞感，還包括四肢沉重、頭痛、背痛或者肌肉酸痛等這些非疲勞感癥狀的評(píng)估，可能會(huì)影響評(píng)分。此外，其項(xiàng)目評(píng)分為0～2分，對(duì)癥狀嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)也存在局限性，因此使用HAMD將會(huì)降低疲勞感測(cè)查的靈敏度和特異度。

近日，按照美國(guó)食品與藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）的指導(dǎo)意見，一個(gè)名為與抑郁癥相關(guān)的疲勞問卷（the Fatigue Associated with Depression Questionnaire，F(xiàn)AsD）問世了，該問卷是專門用來評(píng)估疲勞感和抑郁癥的［19］。FAsD 是患者自評(píng)問卷，主要用來評(píng)價(jià)抑郁癥患者之前1 周的疲勞癥狀。該問卷一共包括13 個(gè)項(xiàng)目，其中有6 個(gè)項(xiàng)目為“癥狀等級(jí)評(píng)估問卷（experience subscale）”，主要用來評(píng)估患者出現(xiàn)疲勞感的頻率，按照李克特量表的0～5 級(jí)等級(jí)評(píng)分，依次表示“從來沒有”到“經(jīng)常出現(xiàn)”；另外7 個(gè)項(xiàng)目為“日常生活影響問卷（impact subscale）”，主要用來評(píng)估疲勞感對(duì)患者日常生活的影響頻率，按照李克特量表的0～5 級(jí)等級(jí)評(píng)分，依次表示“完全沒有”到“嚴(yán)重影響”。第12 條評(píng)分項(xiàng)目要求患者必須是已婚或者有親密伴侶，第13 條項(xiàng)目評(píng)分要求患者必須是在職或在校。最后問卷的平均分由所有評(píng)分項(xiàng)目的平均值導(dǎo)出。FAsD 問卷已被證實(shí)是一個(gè)具有良好信度、效度及靈敏度的測(cè)查工具，目前在臨床也已被廣泛使用。該量表是能夠快速評(píng)估疲勞感對(duì)社會(huì)功能及行為影響的測(cè)查工具，對(duì)門診或住院患者都較為實(shí)用。

6 抑郁癥相關(guān)疲勞感的治療

目前已發(fā)表的關(guān)于針對(duì)性治療MDD 患者殘余疲勞感的資料還是相對(duì)缺乏的。因此，精神科醫(yī)生通常會(huì)依據(jù)NE 和DA機(jī)制的假說，聯(lián)合使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）和安非他酮、莫達(dá)非尼、哌甲酯來緩解疲勞癥狀。其中最常使用的就是安非他酮，盡管其具體作用機(jī)制尚不明確，但是可以確定的是安非他酮同時(shí)具有調(diào)節(jié)NE 和DA 的神經(jīng)傳遞功能。最近歐盟國(guó)家做了一項(xiàng)關(guān)于比較安非他酮和SSRIs（舍曲林、帕羅西汀或依地普侖）療效的研究，結(jié)果顯示經(jīng)過4 周的治療，安非他酮組（每日劑量＜300 mg）在改善MDD 患者疲勞感的程度方面優(yōu)于SSRIs 組［20］。同時(shí)也有一些專家正在研究DA 能機(jī)制的精神興奮藥是否可以作為單藥治療抑郁癥或作為輔助改善抑郁癥患者的疲勞感。在一項(xiàng)為期3 周的開放性試驗(yàn)中，20 例MDD 患者輔助使用莫達(dá)非尼后抑郁癥狀和疲勞感的嚴(yán)重程度得到了較大的改善［21］。然而在另一項(xiàng)雙盲的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，給未完全緩解的抑郁癥患者輔助使用莫達(dá)非尼治療后，部分疲勞感癥狀（過度的疲勞和嗜睡）不突出的抑郁癥患者并無明顯改善［22］。綜上所述，針對(duì)兒茶酚胺的輔助治療可能對(duì)抑郁癥患者殘余疲勞感有一定的療效，但是仍需要進(jìn)一步的研究來提供明確的臨床指導(dǎo)。

臨床工作中通過單純加用抗抑郁藥來改善疲勞感風(fēng)險(xiǎn)較大，因?yàn)槠淇赡苷T發(fā)額外的不良反應(yīng)。BALDWIN 等［16］描述了3 種治療策略：（1）使用較少誘發(fā)或加劇疲勞感的抗抑郁藥；（2）使用能改善疲勞感癥狀的抗抑郁藥；（3）使用針對(duì)殘余疲勞感和嗜睡的輔助治療方法。作為輔助治療，臨床醫(yī)師可以使用精神興奮藥，如哌甲酯（20～80 mg/次，1 次/d）、莫達(dá)非尼（100～400 mg/次，1 次/d）、安非他酮（100～300 mg/次，每天上午服藥）、NRIs（如瑞波西汀，2～4 mg/次，每天上午服藥）、托莫西?。?0～80 mg/次，每天上午服藥）或普羅替林（10～30 mg/次，每天上午服藥）。

非藥物治療包括認(rèn)知行為療法、鍛煉、控制飲食及良好的睡眠作息，這些均被證明對(duì)緩解抑郁癥的疲勞感有一定的幫助［6］。因此，筆者認(rèn)為藥物治療的同時(shí)，聯(lián)合正規(guī)的心理治療和各種輔助治療可以全面有效地改善疲勞感癥狀，幫助患者較快地回歸到正常的社會(huì)生活中。

綜上所述，抑郁癥的高復(fù)發(fā)率一直是令人困擾的問題，而其殘留癥狀又常常是導(dǎo)致復(fù)發(fā)的重要因素，且殘留癥狀的出現(xiàn)可使患者的社會(huì)功能長(zhǎng)期受到損害。事實(shí)上，在相對(duì)不太多的相關(guān)文獻(xiàn)中，研究最多的殘留癥狀就是疲勞感。從廣義上講，疲勞感會(huì)影響患者的軀體、認(rèn)知和情感功能，損害學(xué)習(xí)和工作能力，擾亂社會(huì)和家庭關(guān)系，增加醫(yī)療費(fèi)用負(fù)擔(dān)。為此，如何有效治療疲勞感對(duì)防止抑郁癥復(fù)發(fā)十分關(guān)鍵。但就目前的研究資料來看，仍無十分明確的證據(jù)闡述抑郁癥的疲勞感是如何發(fā)展和形成，以及兩者之間是如何相互聯(lián)系的，這些問題將會(huì)越來越受到重視，期待在未來的研究中發(fā)現(xiàn)更多有價(jià)值的證據(jù)。

作者貢獻(xiàn)：賈竑曉負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；王群松負(fù)責(zé)文章的可行性分析；李苗負(fù)責(zé)文獻(xiàn)/資料收集、整理，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。