鄒國新 張慧麗 朱少合 姚家瑜

[摘要] 目的 探討阿奇霉素聯(lián)合丙種球蛋白治療難治性支原體肺炎患兒的臨床效果及不良反應(yīng)。 方法 選取2017年1月～2019年4月90例兒童難治性支原體肺炎將根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分組。按照1∶1∶1分為A、B、C三組。A組予以靜脈滴注阿奇霉素10 mg/（kg·d）+甲強(qiáng)龍2 mg/（kg·d），治療3 d。B組予以靜脈滴注阿奇霉素10 mg/（kg·d）+丙種球蛋白400 mg/（kg·d），治療3 d。C組僅予以靜脈滴注阿奇霉素。觀察4 d，并記錄每組患兒的臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化及副作用。 結(jié)果 B組兒童難治性支原體肺炎治療效果高于A組和C組（P<0.05）;B組肺部陰影消失時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、體溫恢復(fù)時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間均優(yōu)于A組和C組（P<0.05）;治療后B組血清學(xué)炎癥指標(biāo)優(yōu)于A組和C組（P<0.05）。而上述指標(biāo)的對(duì)比中，A組均優(yōu)于C組（P<0.05）。三組不良反應(yīng)無明顯差異（P>0.05）。 結(jié)論 兒童難治性支原體肺炎臨床治療應(yīng)用阿奇霉素聯(lián)合丙種球蛋白效果確切，明顯優(yōu)于聯(lián)合甲強(qiáng)龍及單用阿奇霉素，可有效改善血清學(xué)炎癥指標(biāo)及預(yù)后，無明顯不良反應(yīng)，值得推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 丙種球蛋白;甲強(qiáng)龍;兒童難治性支原體肺炎;應(yīng)用效果

[中圖分類號(hào)] R563.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）33-0063-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical effects and adverse reactions of azithromycin combined with gamma globulin in the treatment of children with refractory mycoplasmal pneumonia. Methods According to the random number table method， 90 children with refractory mycoplasmal pneumonia in children from January 2017 to April 2019 were divided into group A， B， and C according to 1：1：1. The group A was given intravenous infusion of azithromycin 10 mg/（kg·d）+methylprednisolone 2 mg/（kg·d） for 3 days. The group B was given intravenous infusion of azithromycin 10 mg/（kg·d）+gamma globulin 400 mg/（kg·d） for 3 days. The group C was only given an intravenous infusion of azithromycin. The patients were observed for 4 days. And the clinical symptoms， laboratory indicators and side effects of each group were recorded. Results The treatment effect of refractory mycoplasmal pneumonia in children in group B was higher than that in group A and C（P<0.05）. The disappearance time of lung shadow， the disappearance time of cough， the recovery time of body temperature and the disappearance time of pulmonary rale in group B were better than those in group A and group C（P<0.05）. The serum inflammatory index of group B was better than that of group A and group C after treatment（P<0.05）. The above indicators in group A were superior to those in group C（P<0.05）. There were no significant differences in adverse reactions between the three groups（P>0.05）. Conclusion The clinical application of azithromycin combined with gamma globulin in children with refractory mycoplasmal pneumonia has positive effect， which is superior to the combination of methylprednisolone and azithromycin alone. It can effectively improve the serum inflammatory index and prognosis， and has no obvious adverse reactions. It is worthy of popularization and application.

[Key words] Gamma globulin; Methylprednisolone; Refractory mycoplasmal pneumonia in children; Application effect

肺炎支原體是社區(qū)獲得性肺炎的重要病因之一，約占CAP的10%～40%，其好發(fā)于學(xué)齡期、學(xué)齡前期及青少年[1，2]。來自韓國肺炎支原體感染的流行病學(xué)資料提示，在過去的十年間支原體肺炎感染的高峰年齡在下降，從過去的4～7歲變成3～4歲，并且年齡大的孩子臨床表現(xiàn)較重[3]，這無論對(duì)年齡大及年幼的兒童均危害較大。目前丙種球蛋白在重癥肺炎支原體感染患者中的應(yīng)用多數(shù)聯(lián)合抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素治療，無法評(píng)定獨(dú)立的療效[4]。本研究為填補(bǔ)這一缺陷，擬利用本中心收治的難治性肺炎支原體感染患兒進(jìn)行探討，比較甲強(qiáng)龍及丙種球蛋白在難治性支原體肺炎中的效果，為臨床治療提供指導(dǎo)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1? 一般資料

2017年1月～2019年4月在我院接受治療的兒童難治性支原體肺炎中選取90例，在進(jìn)行此項(xiàng)研究前均征得了家屬同意，并均簽署同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者年齡≥2歲并且<14歲;（2）臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽，部分患兒有喘鳴，肺部可出現(xiàn)啰音;（3）胸片呈肺間質(zhì)浸潤性、小葉性、大葉性肺實(shí)變和肺門淋巴結(jié)腫大;（4）經(jīng)大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物正規(guī)治療7 d及以上，臨床征象加重、仍持續(xù)發(fā)熱、肺部影像學(xué)所見加重者;（5）凝集法測定MP-IgM≥1∶160。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院前2周采用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素治療者;（2）患兒有結(jié)核病、支氣管擴(kuò)張、肺腫瘤或院內(nèi)肺炎病史;（3）營養(yǎng)不良、意識(shí)欠佳、慢性肺和心臟疾病、先天性疾病和免疫缺陷性疾病者;（4）發(fā)現(xiàn)合并其他病原體感染者。按照1∶1∶1隨機(jī)分為A、B、C三組。A組中，男16例，女14例;年齡2～13歲，平均（6.71±2.51）歲。病程7～12 d，平均（10.3±2.4）d;B組中，男17例，女13例;年齡2～13歲，平均（6.74±2.52）歲，病程8～13 d，平均（10.2±2.5）d;C組中，男16例，女14例;年齡2～12歲，平均（6.71±2.55）歲，病程7～13 d，平均（10.0±2.2）d，三組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有患兒均予以保持室內(nèi)空氣新鮮，給予易消化、營養(yǎng)豐富的食物及足夠的液體[5]。保持口腔衛(wèi)生及呼吸道通暢，經(jīng)常給患兒翻身、拍背、變換體位，促進(jìn)分泌物排出、必要時(shí)可適當(dāng)吸痰，清除黏稠分泌物、氧療、祛痰、平喘、降溫和其他綜合護(hù)理[6-7]。此外所有患兒均予以靜脈滴注阿奇霉素10 mg/（kg·d）。

A組予以靜脈滴注甲強(qiáng)龍（重慶華邦制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20143136，規(guī)格：40 mg）2 mg/（kg·d），治療3 d。B組予以靜脈滴注丙種球蛋白（貴州泰邦生物制品有限公司，國藥準(zhǔn)字S20023034，規(guī)格：2.5 g：50 mL）400 mg/（kg·d），治療3 d。C組僅予以靜脈滴注阿奇霉素（江蘇吳中醫(yī)藥集團(tuán)有限公司蘇州制藥廠，國藥準(zhǔn)字H20010071，規(guī)格2 mL：0.2 g）10 mg/kg，治療3 d。觀察4 d，并記錄每組患兒的臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化及副作用。

1.3 觀察指標(biāo)

比較三組兒童難治性支原體肺炎治療效果;肺部陰影消失時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、體溫恢復(fù)時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間;治療前后患者血清學(xué)炎癥指標(biāo)TNF-α、CRP（在治療前和治療后2周檢測）;藥物不良反應(yīng)率。

參照衛(wèi)生部頒發(fā)的《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》分為顯效：實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)達(dá)到正常水平，癥狀顯著改善;有效：實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善，但未達(dá)到正常范圍，癥狀有所緩解;無效：癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等情況均無改善[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS19.0軟件。正態(tài)分布計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示。偏態(tài)分布的計(jì)量資料使用中位數(shù)與四分位數(shù)間距表示。計(jì)數(shù)資料用率來表示。正態(tài)分布資料，三組間比較使用t檢驗(yàn)，多組間比較使用單因素方差分析。不滿足方差齊性的資料使用Brown-Foreythe檢驗(yàn)。多組間比較，滿足方差齊性條件的使用SNK檢驗(yàn)，不滿足方差齊性的使用Dunnett T3檢驗(yàn)。分類變量使用χ2檢驗(yàn)。自身治療前后對(duì)比采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組治療效果比較

B組兒童難治性支原體肺炎治療效果高于A組和C組（P<0.05）。見表1。

2.2 三組血清學(xué)炎癥指標(biāo)比較

治療前三組血清學(xué)炎癥指標(biāo)相近（P>0.05）;治療后B組血清學(xué)炎癥指標(biāo)優(yōu)于A組和C組（P<0.05）。見表2。

2.3 三組肺部陰影消失時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、體溫恢復(fù)時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間比較

B組肺部陰影消失時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、體溫恢復(fù)時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間優(yōu)于A組和C組（P<0.05）。見表3。

2.4 三組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較

B組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率和A組和C組無明顯差異（P>0.05）。見表4。

3 討論

我國兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南建議經(jīng)大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物正規(guī)治療7 d及以上，臨床征象加重、仍持續(xù)發(fā)熱、肺部影像學(xué)所見加重者，可考慮為難治性支原體肺炎[9]。難治性支原體肺炎與人存在同源抗原，可能誘發(fā)自身免疫反應(yīng)，導(dǎo)致多器官免疫損傷[10]。肺炎支原體可以通過抗原提呈細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的非正常啟動(dòng)而加重炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致Th1和Th2免疫失衡[11]。重癥或難治性支原體肺炎感染時(shí)，免疫炎性反應(yīng)誘發(fā)的機(jī)體損傷遠(yuǎn)大于支原體肺炎的直接損傷[12]。早期予以有效治療，能有效減少患兒家庭及社會(huì)的負(fù)擔(dān)[13]。

支原體肺炎感染是自限性，文獻(xiàn)對(duì)是否需要使用抗菌藥物、治療時(shí)機(jī)及藥物選擇未形成統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)資料表明，抗生素治療可明顯縮短患兒發(fā)熱及咳嗽時(shí)間[14]。在臨床上使用抗肺炎支原體的抗生素主要包括大環(huán)內(nèi)酯類、林可酰胺類、四環(huán)素類和氟喹諾酮類藥物。這些藥物在哺乳動(dòng)物體內(nèi)可達(dá)到高細(xì)胞內(nèi)溶度，從而殺滅細(xì)胞內(nèi)的支原體。大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物具有抗菌和免疫調(diào)節(jié)的雙重作用，多部指南推薦大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物尤其阿奇霉素作為兒童抗肺炎支原體感染的一線藥物[15]。然而，因?yàn)閮和y治性支原體肺炎的病情嚴(yán)重且變化快，單用阿奇霉素易導(dǎo)致病情反復(fù)遷延。因此，有必要在阿奇霉素治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用其他藥物對(duì)兒童難治性支原體肺炎進(jìn)行治療。

抗炎治療和免疫調(diào)節(jié)可為難治性支原體肺炎的治療過程提供新途徑。糖皮質(zhì)激素類藥物有抑制免疫反應(yīng)及抗炎等效果，近年來亦用于治療難治性肺炎支原體[16]，糖皮質(zhì)激素具有良好的抗炎、抗毒、抗過敏、抗休克、免疫調(diào)節(jié)等功效，可阻斷相關(guān)炎性介質(zhì)及細(xì)胞因子釋放過程，減輕炎癥反應(yīng)，從而促進(jìn)機(jī)體免疫功能恢復(fù)，提升機(jī)體抵抗力;同時(shí)可抑制血管擴(kuò)張過程，降低血管通透性，減少炎性介質(zhì)滲出及聚集，進(jìn)而改善機(jī)體炎癥反應(yīng)[17-18]。但糖皮質(zhì)激素治療單一長時(shí)間用藥可出現(xiàn)消化道潰瘍和皮質(zhì)醇增多癥、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)，因此導(dǎo)致其臨床應(yīng)用受限[19]。甲強(qiáng)龍作為一種糖皮質(zhì)激素，和激素受體的親和性較高，可結(jié)合細(xì)胞中的特定受體，發(fā)揮免疫抗炎的功效，且其半衰期短，小劑量的應(yīng)用安全性高[20]。

丙種球蛋白是一種免疫血清球蛋白，含有人血清所具有各種抗體，其IgG可達(dá)血清總量的80%左右，是血清中最重要的免疫球蛋白之一，可增強(qiáng)機(jī)體免疫力，對(duì)合并肺外損害的重癥肺炎支原體感染、難治性肺炎支原體感染可能有益，特別是存在糖皮質(zhì)激素應(yīng)用禁忌證或?qū)ζ渲委煙o反應(yīng)者[21-22]。

本研究顯示，B組治療效果高于A組和C組（P<0.05）;B組肺部陰影消失時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、體溫恢復(fù)時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間優(yōu)于A組和C組（P<0.05）;治療后B組血清學(xué)炎癥指標(biāo)優(yōu)于A組和C組（P<0.05）;由此提示B組的整體療效優(yōu)于A組和C組，說明在兒童難治性支原體肺炎的臨床治療中，阿奇霉素聯(lián)合丙種球蛋白治療的效果優(yōu)于阿奇霉素聯(lián)合甲強(qiáng)龍治療及阿奇霉素單獨(dú)治療，可快速改善患兒的臨床癥狀及炎癥因子水平。而上述指標(biāo)的對(duì)比中，A組均優(yōu)于C組（P<0.05），提示阿奇霉素聯(lián)合甲強(qiáng)龍治療的整體療效優(yōu)于單純阿奇霉素治療。三組不良反應(yīng)無明顯差異（P>0.05）;說明加用甲強(qiáng)龍或丙種球蛋白治療均不會(huì)新增不良反應(yīng)。值得注意的是，丙種球蛋白是一種血液制品，價(jià)格高昂，靜脈給藥時(shí)要控制好滴速，并實(shí)時(shí)觀察患兒的不良反應(yīng)發(fā)生情況，警惕冠狀動(dòng)脈病變，以確保用藥安全。

綜上所述，兒童難治性支原體肺炎臨床治療應(yīng)用阿奇霉素聯(lián)合丙種球蛋白效果確切，可有效改善血清學(xué)炎癥指標(biāo)及預(yù)后，無明顯不良反應(yīng)，值得推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2019-07-31）