張樂(lè)，白宇，翟曉丹

本文價(jià)值：

妊娠期母體的碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)直接關(guān)系到后代的神經(jīng)智力發(fā)育，妊娠期碘缺乏已成為一項(xiàng)重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題，尤其是輕、中度碘缺乏是否對(duì)后代產(chǎn)生影響，目前備受關(guān)注。本文分析了妊娠期碘代謝的特點(diǎn)，展示了國(guó)內(nèi)外的碘營(yíng)養(yǎng)現(xiàn)狀，并結(jié)合最新研究文獻(xiàn)，歸納了妊娠期碘營(yíng)養(yǎng)尤其是輕度碘缺乏對(duì)后代腦發(fā)育的影響，并對(duì)補(bǔ)碘治療的必要性及干預(yù)時(shí)機(jī)的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了分析和總結(jié)，同時(shí)也針對(duì)妊娠期碘攝入的安全范圍提出了未來(lái)的研究方向。

碘是合成甲狀腺激素所必須的微量元素，而甲狀腺激素對(duì)于維持正常的新陳代謝、生長(zhǎng)發(fā)育，尤其是對(duì)胎兒和嬰幼兒大腦的生長(zhǎng)發(fā)育至關(guān)重要，其在特定的時(shí)間窗影響腦組織神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞分化、神經(jīng)元遷移、突觸及髓鞘形成等。胎兒、新生兒對(duì)碘缺乏非常敏感，尤其是妊娠20周以前，胎兒的腦組織發(fā)育完全或主要依賴于母體所提供的甲狀腺激素，而妊娠期碘缺乏不僅會(huì)導(dǎo)致母體和胎兒甲狀腺功能出現(xiàn)異常，而且會(huì)造成后代生長(zhǎng)和神經(jīng)智力發(fā)育落后，增加胎兒死亡率；兒童期間的碘缺乏也會(huì)損傷認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能［1-4］。

在碘缺乏的一定范圍內(nèi)，胎兒和新生兒大腦的損傷程度與碘缺乏的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；我國(guó)以及世界很多國(guó)家均通過(guò)普遍食鹽加碘的措施有效地預(yù)防了因嚴(yán)重碘缺乏所導(dǎo)致的胎兒和后代的腦損傷［5］。盡管如此，對(duì)于一些碘缺乏的易感人群，如妊娠期婦女，仍然存在著不同程度的碘攝入量不足，因而妊娠期碘營(yíng)養(yǎng)狀況受到普遍關(guān)注。本文主要就妊娠期碘代謝的特點(diǎn)及評(píng)估方法、妊娠期婦女碘營(yíng)養(yǎng)狀況、碘缺乏對(duì)神經(jīng)智力發(fā)育的影響以及關(guān)于碘補(bǔ)充的相關(guān)推薦進(jìn)行闡述。

1 妊娠期碘代謝的特點(diǎn)

妊娠使母體的甲狀腺處于應(yīng)激狀態(tài)，整個(gè)妊娠過(guò)程母體對(duì)碘和甲狀腺激素的需求量增加約50%［6］，主要原因?yàn)椋海?）胎兒和母體甲狀腺對(duì)碘的需求增加。在妊娠10周胎兒甲狀腺便具有了攝取碘的功能，從妊娠10～12周開(kāi)始母體的儲(chǔ)備碘就會(huì)轉(zhuǎn)移給胎兒供其甲狀腺激素的合成，自妊娠12周開(kāi)始胎兒甲狀腺開(kāi)始建立合成甲狀腺激素的功能，而胎兒合成甲狀腺激素所需要的碘必須從母體轉(zhuǎn)運(yùn)而來(lái)，這就需要母體的碘攝入量進(jìn)一步增加［6］。（2）母親腎臟對(duì)碘的清除率增加。自妊娠早期開(kāi)始，由于腎小球?yàn)V過(guò)率增加，使腎臟碘清除率增加1.3～1.5倍，導(dǎo)致母體血清無(wú)機(jī)碘水平降低［6］。（3）結(jié)合型甲狀腺激素水平增加。自妊娠6周開(kāi)始，升高的雌激素導(dǎo)致肝臟合成甲狀腺素結(jié)合球蛋白（TBG）水平增加以及TBG的清除減慢，使血清中與TBG結(jié)合的甲狀腺激素水平增加，血清總甲狀腺素（TT4）水平是非妊娠狀態(tài)時(shí)的1.5～2.0倍，而為了保證充足的具有生物學(xué)活性的游離甲狀腺激素水平，體內(nèi)要達(dá)到新的激素平衡狀態(tài)，這就需要合成更多的甲狀腺激素，特別是四碘甲狀腺原氨酸（T4）［6］。（4）胎盤脫碘酶活性增強(qiáng)。妊娠期胎盤Ⅱ、Ⅲ型脫碘酶活性均增強(qiáng)，其中Ⅱ型脫碘酶主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，其主要保持組織細(xì)胞內(nèi)三碘甲狀腺原氨酸（T3）水平穩(wěn)定；Ⅲ型脫碘酶的作用是使T3、T4及時(shí)被滅活，可能是使胎兒大腦不至于因過(guò)量的T3、T4而受到損傷的一種保護(hù)性機(jī)制。由于T4在胎盤中脫碘轉(zhuǎn)換成了不具有生物活性的反三碘甲狀腺原氨酸（rT3），甲狀腺激素需求也可能會(huì)因此增加，尤其是在妊娠后半期［6］。

2 妊娠期碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)評(píng)估

從飲食中攝入的碘大多數(shù)經(jīng)過(guò)尿液排泄，因而尿碘是反映飲食中碘攝入量的敏感指標(biāo)，但是在不同個(gè)體之間，甚至是在同一個(gè)體的不同時(shí)期，尿碘的波動(dòng)范圍較大，血漿無(wú)機(jī)碘和尿碘的檢測(cè)也僅能反映最近幾天內(nèi)的碘攝入情況，因此尿碘在評(píng)估個(gè)人的碘攝入量或狀態(tài)方面的效用有限。但是用尿碘來(lái)衡量人群碘的營(yíng)養(yǎng)狀況是簡(jiǎn)便而可行的方法，所以目前主要通過(guò)尿碘濃度（UIC）來(lái)評(píng)估碘的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。2007年WHO推薦用以評(píng)價(jià)人口碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)是有代表性的學(xué)齡期兒童的尿碘中位數(shù)（MUI），并指出學(xué)齡期兒童的平均MUI為100～199 μg/L時(shí)表明碘的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)充足，MUI＜100 μg/L時(shí)為碘缺乏，并根據(jù)MUI將碘缺乏的嚴(yán)重程度分為輕度碘缺乏（MUI 50～99 μg/L）、中度碘缺乏（MUI 20～49 μg/L）、重度碘缺乏（MUI＜20 μg/L）；為避免碘缺乏，WHO推薦碘攝入量為150 μg/d；針對(duì)妊娠期婦女這一特殊人群，WHO將MUI在150～249 μg/L定為碘營(yíng)養(yǎng)的最適量范圍，＜150 μg/L定為碘缺乏，250～499 μg/L定為碘超足量，≥500 μg/L定為碘過(guò)量；推薦妊娠期婦女碘的攝入量為250 μg/d［7-8］。然而國(guó)內(nèi)外各大指南關(guān)于妊娠期婦女每日推薦的碘攝入量略有不同，歐洲食品安全管理局推薦妊娠期婦女和哺乳期婦女的碘攝入量為200 μg/d［9］，而美國(guó)則建議碘攝入量為220 μg/d［10］。

出生后3～4 d新生兒的促甲狀腺激素（TSH）水平是評(píng)估妊娠期碘營(yíng)養(yǎng)狀況的另一敏感指標(biāo)。研究表明TSH＞5 mU/L的比例＜3%時(shí)表明人口的碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)是充足的［11-12］。甲狀腺的大小也可用來(lái)評(píng)價(jià)碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，甲狀腺腫可以通過(guò)甲狀腺觸診和甲狀腺超聲波檢查來(lái)評(píng)估，但更適用于學(xué)齡期兒童或新生兒［13］。甲狀腺內(nèi)的碘含量測(cè)定是衡量碘攝入量的另一種方法，分娩時(shí)嬰兒甲狀腺內(nèi)碘含量可以評(píng)估其胎兒期的碘攝入量，但可行性較差。血清甲狀腺球蛋白（Tg）水平也可用來(lái)評(píng)估碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，有文獻(xiàn)表明甲狀腺球蛋白中位數(shù)＜13 μg/L提示妊娠期婦女碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)是充足的［14］，而碘缺乏會(huì)導(dǎo)致Tg水平升高［15-16］。

3 妊娠期婦女的碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)

2011年全球碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全世界超過(guò)18億人的碘攝入量不足，歐洲和非洲分別有43.9%和39.3%人口存在碘缺乏，而東南亞碘缺乏的人口數(shù)最多，為5.4億［17］。來(lái)自多個(gè)國(guó)家和地區(qū)的研究結(jié)果顯示，育齡期及妊娠期婦女的碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)也不是很樂(lè)觀［18-24］。對(duì)悉尼育齡期婦女的碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)進(jìn)行的調(diào)查顯示，MUI為117 μg/L，有41%的婦女存在碘缺乏［18］。美國(guó)國(guó)家健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查（NHANES）研究顯示，有35.3%的妊娠期婦女UIC＜100 μg/L［19］。來(lái)自土耳其的一項(xiàng)研究顯示，妊娠早期婦女的MUI為81.6 μg/L，有84.7%的妊娠期婦女尿碘水平低于WHO推薦的150 μg/L［20］。西班牙妊娠早期婦女MUI＜150 μg/L的比例也高達(dá)43.1%［21］。香港妊娠早期婦女的碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)同樣不佳，MUI為100 μg/L［22］。對(duì)越南北部農(nóng)村地區(qū)妊娠晚期婦女的碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)調(diào)查顯示，有近83%的妊娠期婦女UIC＜150 μg/L［23］。上海地區(qū)在2011年和2015年對(duì)處于不同妊娠階段婦女的碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示妊娠期MUI分別為139.77 μg/L和126.52 μg/L，2015年較2011年下降9.5%［24］。即便是在碘充足地區(qū)，妊娠期婦女也可能存在碘攝入不足的問(wèn)題。挪威妊娠期婦女一直被認(rèn)為碘營(yíng)養(yǎng)是充足的，但是有調(diào)查顯示其MUI僅為92 μg/L［25］。在碘充足的巴西圣保羅地區(qū)，仍有52%的妊娠期婦女處于碘缺乏狀態(tài)［26］。國(guó)內(nèi)碘營(yíng)養(yǎng)狀況調(diào)查顯示，沈陽(yáng)地區(qū)是碘充足地區(qū)，然而仍有42.63%的妊娠早期婦女MUI＜150 μg/L，即存在不同程度的碘缺乏，其中2/3的妊娠期婦女為邊緣性碘缺乏［27］；一項(xiàng)對(duì)浙江省8 561名妊娠期婦女碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的調(diào)查顯示，其MUI為130.47 μg/L［28］。上述數(shù)據(jù)提示妊娠前婦女可能處于潛在的碘缺乏狀態(tài)，妊娠時(shí)這種碘缺乏狀態(tài)就表現(xiàn)出來(lái)了。目前還有很多國(guó)家和地區(qū)，即便每日補(bǔ)充150 μg的碘，妊娠期婦女的碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)仍未達(dá)標(biāo)［29-30］。對(duì)波蘭地區(qū)進(jìn)行補(bǔ)碘干預(yù)10余年后，來(lái)自華沙地區(qū)的一項(xiàng)調(diào)查顯示，妊娠早期婦女的MUI為96 μg/L，僅有14%的妊娠期婦女UIC≥150 μg/L，妊娠中期和妊娠晚期MUI分別為122 μg/L和129 μg/L［29］。在荷蘭進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示，妊娠期婦女從妊娠20周至產(chǎn)后4周每日補(bǔ)充含碘150 μg的復(fù)合維生素，其妊娠20、36周及產(chǎn)后4周的UIC分別為102、144、112 μg/L［30］。綜上，育齡期及妊娠期婦女的碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)不容忽視。

4 妊娠期碘缺乏對(duì)后代神經(jīng)智力的影響

碘缺乏所造成腦損傷的嚴(yán)重程度比對(duì)母體和胎兒的甲狀腺損傷更為嚴(yán)重。妊娠期婦女嚴(yán)重碘缺乏能導(dǎo)致克汀?。?1-32］。我國(guó)以及世界很多國(guó)家均通過(guò)普遍食鹽加碘的措施有效地預(yù)防了因嚴(yán)重碘缺乏所導(dǎo)致的胎兒和后代的腦損傷，目前更為關(guān)注的是妊娠期輕、中度碘缺乏對(duì)后代腦發(fā)育的影響。來(lái)自挪威的母親和兒童隊(duì)列研究結(jié)果表明，即使妊娠期輕、中度碘缺乏也可能對(duì)兒童神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生負(fù)面影響，如果妊娠期婦女的碘攝入量低于其平均需求，其后代在3歲時(shí)發(fā)生語(yǔ)言延遲、行為問(wèn)題以及精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能下降的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加［33］。另一項(xiàng)研究也表明，妊娠期母體UIC＜100 μg/L與嬰兒語(yǔ)言功能下降有關(guān)［34］。一項(xiàng)來(lái)自澳大利亞長(zhǎng)達(dá)9年的前瞻隊(duì)列研究結(jié)果提示，妊娠期母體UIC＜150 μg/L的后代，在9歲時(shí)的拼寫能力下降10%，語(yǔ)法能力下降7.6%，英文識(shí)字能力下降5.7%［35］。來(lái)自荷蘭的一項(xiàng)前瞻性研究報(bào)告稱，妊娠期母體尿碘低于參考值第10百分位時(shí)，其后代在4歲時(shí)的執(zhí)行功能受損［36］。英國(guó)著名的ALSPC研究顯示，輕度碘缺乏可以導(dǎo)致后代在8～9歲時(shí)的IQ評(píng)分、閱讀的準(zhǔn)確性及理解能力顯著降低［37］。另一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)15年的隊(duì)列研究結(jié)果提示，輕度碘缺乏也能夠影響后代語(yǔ)言及聽(tīng)覺(jué)處理速度等方面的能力［38］。多位學(xué)者也得到了類似的結(jié)論［39-42］。上述研究結(jié)果均提示妊娠期即使是輕度或邊緣性的碘缺乏也可能會(huì)影響后代神經(jīng)智力發(fā)育和學(xué)習(xí)認(rèn)知能力，因此妊娠期婦女的碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)問(wèn)題應(yīng)該引起足夠重視。

5 補(bǔ)碘干預(yù)

碘缺乏對(duì)后代腦發(fā)育的影響很可能是通過(guò)母體甲狀腺功能的變化來(lái)實(shí)現(xiàn)的。甲狀腺激素的穩(wěn)態(tài)失衡是地方性碘缺乏的結(jié)果，同時(shí)也導(dǎo)致了后代智力發(fā)育的損傷。研究表明，輕、中度碘缺乏導(dǎo)致的母體低甲狀腺素血癥如到妊娠中期還不能得以糾正，就會(huì)對(duì)胎兒的腦發(fā)育造成不可逆的損傷［43］。美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)及兒科學(xué)會(huì)建議所有妊娠期婦女和哺乳期婦女要補(bǔ)充碘［8］。對(duì)于重度碘缺乏，碘的補(bǔ)充可以降低甲狀腺功能減退的風(fēng)險(xiǎn)，但在輕、中度碘缺乏中，研究結(jié)果并不一致，妊娠期婦女服用碘補(bǔ)充劑的益處和安全性尚不確定［44］。但是更多的證據(jù)支持應(yīng)對(duì)輕、中度碘缺乏妊娠期婦女進(jìn)行補(bǔ)碘干預(yù)［45］。西班牙的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查研究通過(guò)貝氏嬰兒智力測(cè)驗(yàn)比較了妊娠早期進(jìn)行補(bǔ)碘的婦女與未進(jìn)行補(bǔ)碘的婦女的后代3～18個(gè)月時(shí)的智力狀況，結(jié)果顯示，補(bǔ)碘婦女后代的精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)較對(duì)照組高［19］。在輕度碘缺乏的新西蘭，進(jìn)行補(bǔ)碘干預(yù)的學(xué)齡期兒童的認(rèn)知能力與對(duì)照組相比也得到了明顯提高［46］。同時(shí)有研究顯示應(yīng)該盡早對(duì)妊娠期婦女進(jìn)行補(bǔ)碘，補(bǔ)碘的時(shí)間最好是在妊娠晚期之前，并且補(bǔ)碘干預(yù)的時(shí)間越早，神經(jīng)運(yùn)動(dòng)評(píng)分越高，甚至在妊娠前就應(yīng)該進(jìn)行補(bǔ)碘干預(yù)治療［47-48］。一項(xiàng)對(duì)由于輕度碘缺乏引起妊娠早期低甲狀腺素血癥的婦女進(jìn)行補(bǔ)碘干預(yù)的研究發(fā)現(xiàn)，妊娠4～6周補(bǔ)碘婦女的后代比妊娠12～16周補(bǔ)碘婦女的后代智力評(píng)分高，妊娠4～6周未補(bǔ)碘的婦女其后代在18個(gè)月時(shí)發(fā)生明顯的精神行為發(fā)育遲滯，并因此提出了早期補(bǔ)碘的重要性［49］。來(lái)自意大利的研究提出妊娠2年前補(bǔ)碘較妊娠開(kāi)始時(shí)補(bǔ)碘，母體甲狀腺功能發(fā)生異常的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低［50-51］。有研究結(jié)果提示母親在妊娠早期開(kāi)始使用碘補(bǔ)充劑與子代出現(xiàn)行為問(wèn)題和多動(dòng)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，其原因可能是在妊娠早期即神經(jīng)發(fā)育的關(guān)鍵窗口期，快速補(bǔ)碘導(dǎo)致了暫時(shí)的低甲狀腺素血癥，從而影響了神經(jīng)發(fā)育，并建議對(duì)于輕、中度碘缺乏地區(qū)，補(bǔ)碘應(yīng)在妊娠前，妊娠期開(kāi)始補(bǔ)碘可能太晚［33，52］。另一篇研究也發(fā)現(xiàn)在輕、中度碘缺乏地區(qū)，妊娠早期補(bǔ)碘可能導(dǎo)致母體血清游離甲狀腺素水平下降，從而對(duì)后代的發(fā)育不利，同樣建議妊娠前保證充足的碘攝入［53］。MURCIA等［54］研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期額外補(bǔ)充含碘150 μg/d的復(fù)合維生素似乎并不能改善嬰兒的神經(jīng)發(fā)育，而且和＜100 μg/d組相比，其后代在1歲時(shí)的心理運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)下降5.2分。目前關(guān)于妊娠期碘攝入量的安全上限尚未明確。過(guò)量碘攝入會(huì)導(dǎo)致易感人群甲狀腺功能的改變，有研究表明妊娠早期UIC上限應(yīng)＜250 μg/L，UIC＞250 μg/L的妊娠期婦女亞臨床甲狀腺功能減退的患病率增高，UIC＞500 μg/L時(shí)母體出現(xiàn)妊娠期單純低甲狀腺素血癥的風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加［55］。目前仍迫切需要妊娠期婦女和哺乳期婦女碘過(guò)量對(duì)嬰幼兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育影響的臨床數(shù)據(jù)，以指導(dǎo)建立妊娠期碘攝入的安全上限。

6 小結(jié)及展望

綜上所述，碘缺乏是一項(xiàng)重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題，妊娠期適宜的碘營(yíng)養(yǎng)對(duì)維持妊娠期婦女正常的甲狀腺功能和胎兒的大腦發(fā)育均至關(guān)重要。妊娠期碘代謝的特點(diǎn)決定了妊娠期母體對(duì)碘的需求會(huì)大幅增加，即使是輕度碘缺乏或邊緣性碘缺乏也有可能對(duì)后代的神經(jīng)智力發(fā)育產(chǎn)生影響。目前更多的研究認(rèn)為補(bǔ)碘治療應(yīng)以預(yù)防為主，建議妊娠早期甚至在妊娠前2年開(kāi)始補(bǔ)碘以保證充足的碘儲(chǔ)備來(lái)維持妊娠期最佳的碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。目前關(guān)于輕、中度碘缺乏的妊娠期婦女的補(bǔ)碘劑量、安全范圍及干預(yù)時(shí)機(jī)等問(wèn)題仍需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。期待內(nèi)分泌科、婦產(chǎn)科和地方病防治等多部門的共同努力，來(lái)尋求科學(xué)合理的妊娠期婦女的碘攝入量安全范圍。

作者貢獻(xiàn)：張樂(lè)、白宇、翟曉丹進(jìn)行文章的構(gòu)思和文獻(xiàn)/資料收集；張樂(lè)對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，撰寫論文并進(jìn)行論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。