方超，吳婷婷，周瑩穎，薛珺，楊偉偉

甲狀腺乳頭狀癌（PTC）頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否會(huì)影響患者的預(yù)后及手術(shù)方式，因此術(shù)前的準(zhǔn)確評(píng)估非常關(guān)鍵［1-3］。目前超聲造影是PTC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最常用的診斷方式，但其主觀性強(qiáng)，易造成漏診、誤診［4-5］。近年來(lái)超聲造影和超聲彈性成像逐漸應(yīng)用于PTC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷。種靜等［6］研究發(fā)現(xiàn)超聲造影對(duì)PTC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有預(yù)測(cè)價(jià)值。陳剛等［7］報(bào)道彈性成像可用于預(yù)測(cè)PTC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。然而超聲造影與彈性成像如何與常規(guī)超聲檢查結(jié)合從而提高頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷的準(zhǔn)確性仍存在爭(zhēng)議。本研究通過(guò)分析轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)常規(guī)超聲、超聲造影及彈性成像特點(diǎn)，探索最優(yōu)的PTC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷方式，為其手術(shù)方式及手術(shù)范圍評(píng)估提供參考。

本文創(chuàng)新點(diǎn)：

（1）本文詳細(xì)地分析了常規(guī)超聲、超聲造影及彈性成像各自對(duì)甲狀腺乳頭狀癌（PTC）頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷情況，發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用3種技術(shù)對(duì)PTC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷存在一定的局限，準(zhǔn)確性一般。（2）本文分析出3種技術(shù)的缺點(diǎn)，在參照國(guó)內(nèi)外研究的情況下，進(jìn)行多技術(shù)聯(lián)合診斷結(jié)果顯示，3種技術(shù)聯(lián)合診斷PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的受試者工作特征曲線下面積最高為0.961，表明3種技術(shù)聯(lián)合可用來(lái)作為PTC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有效的診斷方法。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2015年12月—2017年12月上海市靜安區(qū)閘北中心醫(yī)院收治的PTC患者124例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者經(jīng)穿刺活檢診斷為PTC，擬行手術(shù)；（2）患者術(shù)前未服用過(guò)抗甲狀腺藥物；（3）患者術(shù)前接受超聲造影及彈性成像檢查，且資料保存完整；（4）患者行甲狀腺全切或次全切術(shù)，進(jìn)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，部分患者行頸側(cè)淋巴結(jié)清掃。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有嚴(yán)重肝衰竭、腎衰竭、造血功能障礙或其他嚴(yán)重內(nèi)科疾病?；颊呒捌浼覍倬炇鹬橥鈺?shū)，本研究獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 使用Esaote百勝 MyLab 90X（Italy）超聲診斷儀、L523線陣探頭進(jìn)行常規(guī)超聲。患者取仰臥位，抬高頸肩部，頭向后仰，充分暴露頸部。常規(guī)超聲檢測(cè)包括淋巴結(jié)前后徑（S）、橫徑（L），并計(jì)算L/S（L/S分為＞2或≤2）、淋巴結(jié)邊緣形態(tài)（規(guī)則/不規(guī)則）、淋巴門（有淋巴門/無(wú)淋巴門）、淋巴結(jié)皮質(zhì)回聲（低回聲、等回聲、高回聲）、淋巴結(jié)鈣化（無(wú)鈣化/有鈣化）、液化表現(xiàn)（無(wú)液化/有液化）、血流分布（中央型血流、周邊型血流、混合型血流）、血流分級(jí)（0～2級(jí)）。

超聲造影劑SonoVue（Bracco SpA，Milan，Italy）為凍干粉末，將其加入5 ml 0.9%氯化鈉溶液，并用手輕輕搖動(dòng)小瓶配制成均勻的微泡懸浮液。經(jīng)肘前窩靜脈推注1.2 ml Sono Vue，然后用5 ml 0.9%氯化鈉溶液沖洗，隨即開(kāi)啟計(jì)時(shí)器，觀察并采集動(dòng)態(tài)造影約2 min，并存儲(chǔ)于分析光盤。記錄淋巴結(jié)峰值強(qiáng)度（PI）、達(dá)峰時(shí)間（TP）、時(shí)間-強(qiáng)度曲線下面積、造影分布（均勻、不均勻）、灌注區(qū)（有、無(wú)）以及邊界情況（不清楚、清楚）。

打開(kāi)超聲實(shí)時(shí)組織彈性成像（RTE）功能，將探頭垂直放置于皮膚，在探頭處施加一定壓力，設(shè)置抖動(dòng)頻率2～4次/s，當(dāng)屏幕顯示“彈簧”圖標(biāo)為綠色，并持續(xù)時(shí)間至少3 s，獲取彈性成像圖片，并記錄彈性成像結(jié)果。質(zhì)軟：淋巴結(jié)大部分變形，紅色為主；質(zhì)硬：淋巴結(jié)大部分不變形，呈藍(lán)色為主。根據(jù)病灶區(qū)不同顏色采用RTE評(píng)分5分法進(jìn)行評(píng)價(jià)。1分：病灶與周邊組織呈均勻的綠色；2分，病灶區(qū)藍(lán)綠相間，以綠色為主；3分，病灶區(qū)藍(lán)綠相間，以藍(lán)色為主；4分，病灶區(qū)全為藍(lán)色覆蓋；5分，病灶區(qū)全為藍(lán)色覆蓋，且周圍少部分組織也呈藍(lán)色［8］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸分析篩選PTC患者頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移潛在的獨(dú)立影響因素。繪制診斷PTC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的受試者工作特征曲線（ROC曲線）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 超聲檢查結(jié)果 根據(jù)患者術(shù)后淋巴結(jié)病理結(jié)果（見(jiàn)圖1），將患者分為轉(zhuǎn)移組53例和反應(yīng)組71例。轉(zhuǎn)移組患者共63個(gè)結(jié)節(jié)；年齡（45.4±15.1）歲；男15例，女38例。反應(yīng)組患者共79個(gè)結(jié)節(jié)；年齡（47.6±13.9）歲；男26例，女45例。超聲造影顯示轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)相對(duì)反應(yīng)性淋巴結(jié)多呈圓形或類圓形，L/S≤2（見(jiàn)圖2A）。轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)多邊界不清，邊緣不規(guī)則，內(nèi)部不均勻低回聲，皮質(zhì)局部呈等回聲或高回聲，多數(shù)缺少正常淋巴結(jié)門線狀高回聲，部分淋巴結(jié)內(nèi)見(jiàn)細(xì)小鈣化灶，偶見(jiàn)淋巴結(jié)液化。超聲造影顯示，轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)內(nèi)血流信號(hào)豐富，周邊型或混合型血流分布多見(jiàn)（見(jiàn)圖2B）；轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)PI更高，分布較不均勻（見(jiàn)圖3）。RTE顯示轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)呈藍(lán)綠色，質(zhì)地較硬，周邊組織多呈綠色（見(jiàn)圖4）。

轉(zhuǎn)移組L/S、淋巴結(jié)邊緣形態(tài)、淋巴門、血流分布、PI、造影分布和RTE評(píng)分高于反應(yīng)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組液化情況、鈣化情況、皮質(zhì)回聲情況、血流分級(jí)、TP、時(shí)間-強(qiáng)度曲線下面積、灌注區(qū)情況、邊界情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1）。

2.2 影響PTC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素Logistic回歸分析 以PTC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否為因變量（賦值：不轉(zhuǎn)移=0，轉(zhuǎn)移=1），以L/S（賦值：＞2=0，≤2=1）、邊緣形態(tài)（賦值：規(guī)則=0，不規(guī)則=1）、周邊型或淋巴門（賦值：有=0，無(wú)=1）、血流分布（賦值：中央型=0，混合型=1）、PI（連續(xù)型變量）、造影分布（賦值：均勻=0，不均勻=1）和彈性評(píng)分（連續(xù)型變量）為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，L/S、淋巴結(jié)邊緣形態(tài)、淋巴門、血流分布、PI、造影分布和彈性評(píng)分為PTC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素（P＜0.05，見(jiàn)表2）。

圖1 術(shù)后淋巴結(jié)病理結(jié)果Figure 1 Pathological results of postoperative lymph nodes

2.3 各指標(biāo)診斷PTC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC曲線分析 PI診斷PTC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AUC為0.727〔95%CI（0.646，0.798）〕，兩者聯(lián)合診斷PTC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AUC為0.918〔95%CI（0.860，0.958）〕。PI、 彈 性 評(píng) 分、L/S、 淋 巴門聯(lián)合診斷PTC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AUC為0.961〔（95%CI（0.922，0.976）〕。四指標(biāo)聯(lián)合診斷AUC高于PI和兩指標(biāo)聯(lián)合診斷，同時(shí)兩指標(biāo)聯(lián)合診斷高于PI，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（四指標(biāo)聯(lián)合與兩指標(biāo)聯(lián)合：Z=3.418，P=0.001；四指標(biāo)聯(lián)合與 PI：Z=6.183，P=0.000；兩指標(biāo)聯(lián)合與 PI：Z=5.043，P＜0.001，見(jiàn)圖5）。四指標(biāo)聯(lián)合診斷的擬合方程為L(zhǎng)ogit（P）=-13.168+2.888×L/S+4.232× 淋 巴 門 +0.159×PI+3.029× 彈性評(píng)分。

圖2 轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)灰階超聲及多普勒超聲聲像圖Figure 2 Gray-scale ultrasound and Doppler ultrasound of metastatic lymph nodes

圖3 轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)超聲造影聲像圖Figure 3 Contrast-enhanced ultrasound of metastatic lymph nodes

3 討論

PTC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移會(huì)影響患者的預(yù)后，因此術(shù)前對(duì)頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的準(zhǔn)確診斷至關(guān)重要［9］。目前臨床上常用超聲造影診斷PTC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［10］，L/S＜2、淋巴門缺失、液化、鈣化等超聲征象均提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能，但常規(guī)超聲主觀性較強(qiáng)，并非每例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者均會(huì)出現(xiàn)典型的超聲征象，所以仍需結(jié)合其他檢查手段提高診斷的準(zhǔn)確性。而隨著超聲造影以及超聲彈性成像技術(shù)的日益成熟，其在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷方面的應(yīng)用正成為目前的臨床研究熱點(diǎn)。已有文獻(xiàn)報(bào)道超聲造影以及彈性成像可以用于PTC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的術(shù)前診斷［11-12］。但是不論超聲造影還是彈性成像，其單獨(dú)診斷的準(zhǔn)確性均有欠缺。因此，本研究以PTC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者為研究對(duì)象，記錄患者的常規(guī)超聲、超聲造影以及彈性成像資料進(jìn)行分析比較，旨在探究在常規(guī)超聲聯(lián)合超聲造影以及彈性成像診斷PTC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價(jià)值。

表1 轉(zhuǎn)移組與非轉(zhuǎn)移組超聲檢查結(jié)果比較Table 1 Comparison of general information between metastatic group and non-metastatic group

圖4 PTC轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)彈性成像圖Figure 4 Elastography of metastatic lymph nodes in PTC

表2 影響PTC患者頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of the influencing factors of cervical lymph node metastasis in PTC patients

本研究根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果共記錄轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)63個(gè)，反應(yīng)性淋巴結(jié)79個(gè)。本研究結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)移組L/S、淋巴結(jié)邊緣形態(tài)、淋巴門、血流分布、PI、造影分布和RTE評(píng)分高于反應(yīng)組，與丁珂等［13］的報(bào)道一致。上述指標(biāo)均為典型的PTC頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的超聲特點(diǎn)，值得注意的是淋巴結(jié)液化雖然也是提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的典型征象，但本研究中僅發(fā)現(xiàn)2例轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)出現(xiàn)液化，而其余轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)中均未發(fā)現(xiàn)液化。說(shuō)明淋巴結(jié)液化雖然典型，但不夠普遍，很難作為診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的參照標(biāo)準(zhǔn)。另外，本研究?jī)山M淋巴結(jié)鈣化、皮質(zhì)回聲以及血流分布比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示單憑上述征象無(wú)法準(zhǔn)確判斷淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移，這可能也是常規(guī)超聲診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移準(zhǔn)確性不高的原因之一。

由于超聲造影能更好地反映頸部淋巴結(jié)內(nèi)微血管的信息，而被癌細(xì)胞浸潤(rùn)的淋巴結(jié)會(huì)破壞淋巴結(jié)的正常血供，所以超聲造影多表現(xiàn)為從淋巴結(jié)周邊開(kāi)始的不均勻高灌注，而反應(yīng)性淋巴結(jié)則從淋巴門開(kāi)始呈均勻一致增強(qiáng)。這種現(xiàn)象為超聲造影診斷頸部淋巴結(jié)是否出現(xiàn)轉(zhuǎn)移提供了參考依據(jù)。本研究結(jié)果顯示，兩組PI、造影分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)同樣呈現(xiàn)出從淋巴結(jié)周邊開(kāi)始的不均勻高灌注現(xiàn)象。但必須認(rèn)識(shí)到，不同的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)血供狀態(tài)可能不同，造影表現(xiàn)存在區(qū)別［14］，所以超聲造影診斷PTC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

目前彈性成像在PTC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系方面的研究還較少，對(duì)于其診斷的準(zhǔn)確性看法不一。RAGO等［15］認(rèn)為頸部淋巴結(jié)的彈性評(píng)分越高、硬度越大，提示其轉(zhuǎn)移的可能性越大。XU等［16］發(fā)現(xiàn)聲輻射力脈沖成像（ARFI）預(yù)測(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有較高的準(zhǔn)確性。但MOON等［17］研究認(rèn)為彈性成像診斷頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價(jià)值有限。

為了進(jìn)一步探究常規(guī)超聲、超聲造影、彈性成像診斷PTC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的效能，本研究對(duì)兩組間有差異的指標(biāo)進(jìn)行了多因素Logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，L/S、淋巴結(jié)邊緣形態(tài)、淋巴門、血流分布、PI、造影分布和彈性評(píng)分均是PTC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生的影響因素（P＜0.05），且PI單獨(dú)診斷PTC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AUC為0.727。所以超聲造影難以單獨(dú)作為診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的工具，但是當(dāng)聯(lián)合彈性評(píng)分后，兩者聯(lián)合的AUC提高到0.918，顯著高于超聲造影單獨(dú)診斷的AUC。由多因素Logistic回歸分析可知，淋巴門缺失和L/S≤2對(duì)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生的影響較大。所以本研究將PI、彈性、淋巴門和L/S進(jìn)行聯(lián)合診斷，發(fā)現(xiàn)AUC為0.961。提示常規(guī)超聲、超聲造影以及超聲彈性的聯(lián)合診斷可以有效提高PTC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷準(zhǔn)確率。雖然本研究樣本量有限，且為單中心的研究，該方程無(wú)法作為臨床預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的工具，但是該方法值得臨床進(jìn)一步驗(yàn)證并推廣。

綜上所述，常規(guī)超聲聯(lián)合超聲造影及彈性成像可有效提高PTC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷的準(zhǔn)確性。Logistic回歸模型擬合預(yù)測(cè)PTC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率方程有望成為診斷PTC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有效工具。

作者貢獻(xiàn)：方超、吳婷婷、周瑩穎進(jìn)行研究設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理、撰寫論文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；薛珺、楊偉偉進(jìn)行研究實(shí)施、評(píng)估、資料收集；方超進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。