李碩，趙衛(wèi)紅*，華瑛，高陽(yáng)旭，孫青，謝瑤，吳鵬輝，盧新天

纖維肉瘤是主要起源于軟組織的惡性腫瘤，其特點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞增殖產(chǎn)生不成熟的成纖維細(xì)胞。若發(fā)病于嬰幼兒時(shí)期則獨(dú)立劃分為非橫紋肌肉瘤的惡性間充質(zhì)腫瘤，稱為嬰兒型纖維肉瘤（IFS）。與成人型同類腫瘤相比，IFS除手術(shù)切除外，化療也是行之有效的治療手段，長(zhǎng)期生存率接近90%［1-2］。此類腫瘤發(fā)病率低，國(guó)內(nèi)僅見(jiàn)個(gè)例報(bào)道。本研究對(duì)單中心收治的6例患兒的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，旨在對(duì)該病的化療指征和方案、手術(shù)時(shí)機(jī)和方式等問(wèn)題進(jìn)行探討，為國(guó)內(nèi)形成統(tǒng)一的治療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2012年9月—2018年2月北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科血液腫瘤病房共收治6例IFS患兒。診斷性組織學(xué)標(biāo)本經(jīng)由北京大學(xué)第一醫(yī)院、北京大學(xué)第三醫(yī)院和北京兒童醫(yī)院中至少兩家機(jī)構(gòu)的病理科專家審核并得出一致的診斷結(jié)論。其中2例患兒通過(guò)熒光原位雜交（FISH）法確認(rèn)存在ETV6-NTRK3融合基因，其余4例患兒因收治時(shí)尚未開(kāi)展此項(xiàng)檢查而未驗(yàn)證。根據(jù)疾病程度和手術(shù)切緣狀態(tài)參照橫紋肌肉瘤研究協(xié)作組（IRS）制定的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床分期［3］?；純旱谋O(jiān)護(hù)人對(duì)全部治療方案完全知情，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方案 由于IFS起病年齡小且相對(duì)罕見(jiàn)，迄今尚未推出診療指南，通常參照嬰幼兒期橫紋肌肉瘤（RMS）的臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行管理。若腫物能夠完整切除并且對(duì)機(jī)體功能和美觀程度沒(méi)有顯著影響，可行初次手術(shù)切除及術(shù)后化療；不符合初次手術(shù)指征的患兒行術(shù)前化療并延期手術(shù)?；煵捎靡獯罄麉f(xié)作組推薦的含有烷化劑的方案，即參考RMS-79方案和RMS-88方案交替給予長(zhǎng)春新堿（V）、放線菌素（A）、環(huán)磷酰胺（C）或異環(huán)磷酰胺（I）（VAC/VAI方案）化療［4］。初次化療時(shí)從50%劑量開(kāi)始，逐漸增加至75%和100%劑量，根據(jù)患兒體質(zhì)量和年齡酌情減量（＜8 kg/不足6月齡減量30%，＜5 kg/不足3月齡減量50%）；1月齡以內(nèi)的患兒不使用烷化劑［2］。根據(jù)腫瘤對(duì)藥物的反應(yīng)、患兒對(duì)藥物毒副作用的耐受程度等因素制定個(gè)體化的治療方案。

1.3 化療效果評(píng)估 通常3個(gè)化療療程后根據(jù)影像學(xué)檢查中腫瘤體積變化的程度進(jìn)行療效評(píng)估。完全有效（CR）：腫瘤完全消失；大部分有效（PR≥2/3）：腫瘤體積縮小66%～99%；小部分有效（PR＜2/3）：腫瘤體積縮小34%～65%；疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤體積縮小≤33%；疾病進(jìn)展（PD）：腫瘤體積增長(zhǎng)超過(guò)40%或出現(xiàn)新的病灶［5］?；熡行蕿镃R、PR≥2/3和PR＜2/3的總和。

1.4 隨訪 采用電話調(diào)查、查閱門(mén)診病歷等方式了解患兒的生存情況，并對(duì)結(jié)束治療后重要臟器功能和生長(zhǎng)發(fā)育情況進(jìn)行階段性評(píng)估。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 6例患兒起病年齡均＜2歲，其中半數(shù)在出生前起病，男性占絕大多數(shù)（5/6）。起病部位以四肢居多（4/6），軀干中軸部位及腹腔各1例，確診時(shí)腫瘤最大徑均＞5 cm。病例1為福利院兒童，病例2于外院誤診為血管瘤，因而確診時(shí)間較晚。除病理診斷外，2例患兒ETV6-NTRK3融合基因陽(yáng)性（見(jiàn)表1）。

本文研究?jī)r(jià)值/局限性：

（1）嬰兒型纖維肉瘤是一種兒童時(shí)期罕見(jiàn)的腫瘤，國(guó)內(nèi)尚無(wú)統(tǒng)一的治療方案。本中心參照歐洲兒童軟組織肉瘤協(xié)作組的治療方案結(jié)合臨床實(shí)際進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整，治療效果滿意，毒副作用可控?？勺鳛閲?guó)內(nèi)制定該疾病統(tǒng)一治療方案的有力依據(jù)。（2）本文為單中心治療經(jīng)驗(yàn)，病例數(shù)較少。相關(guān)方案尚待多中心臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.2 疾病分期和治療方案 6例患兒中IRSⅠ期、IRSⅡ期各2例，IRSⅣ期、Ⅴ期各1例。病例1術(shù)前無(wú)化療，一期手術(shù)完整切除腫物，鏡下無(wú)腫瘤細(xì)胞殘留，術(shù)后行1個(gè)化療療程后未再返院治療。病例4于外院初診，術(shù)前無(wú)化療，手術(shù)未完整切除腫物，轉(zhuǎn)入本院后行6個(gè)化療療程聯(lián)合局部放療。其余4例患兒經(jīng)本院外科評(píng)估無(wú)初次手術(shù)條件，術(shù)前化療（3～5個(gè)療程）直至腫瘤體積不再顯著縮小，術(shù)后行6個(gè)化療療程。病例3第3個(gè)化療療程時(shí)腹腔內(nèi)腫瘤破裂，因而劃分為IRSⅣ期。病例3和病例4合并肝功能損傷，需要多聯(lián)藥物保肝治療，因而以I+依托泊苷（IE方案）替換原方案。病例6經(jīng)VA方案化療1個(gè)療程后腫瘤體積縮小不明顯，加入烷化劑（VAC方案）后療效顯著，術(shù)后化療骨髓抑制明顯，需要輸注血制品支持治療，因而改為VA方案（見(jiàn)表2）。

2.3 化療效果評(píng)估及隨訪 6例患兒中2例直接行手術(shù)切除腫物，其余4例術(shù)前化療均有效，腫瘤體積縮小66%～93%（見(jiàn)表3）。5例可供評(píng)估的患兒均出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制，其中1例需要輸注血制品支持治療；2例合并肝功能損傷，2例合并心肌損傷，對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)；5例患兒均未出現(xiàn)外周神經(jīng)炎、肝小靜脈閉塞、出血性膀胱炎或腎功能損傷，骨髓抑制期均未合并嚴(yán)重感染。

表1 IFS患兒的臨床資料Table 1 Clinical information of patients with IFS

表2 IFS患兒的IRS分期和治療方案Table 2 IRS clinical staging and treatment protocol of IFS patients

隨訪截止時(shí)間為2019年2月，中位隨訪時(shí)間35個(gè)月（13～77個(gè)月）。6例患兒均無(wú)病生存，評(píng)估心臟、肝臟、腎臟等重要臟器功能正常，體格及智力、運(yùn)動(dòng)發(fā)育與同年齡同性別兒童相當(dāng)；4例患兒腫瘤發(fā)生于一側(cè)肢體，目前除手術(shù)瘢痕外兩側(cè)肢體無(wú)明顯外觀或功能差異。

表3 IFS患兒的化療效果及安全性評(píng)估Table 3 Efficacy and safety assessment of IFS patients

3 討論

軟組織肉瘤是一類起源于原始間充質(zhì)細(xì)胞的惡性腫瘤，最常見(jiàn)的是橫紋肌肉瘤，其余類型統(tǒng)稱為非橫紋肌肉瘤的軟組織肉瘤（NRSTS）。IFS屬于NRSTS中的一類，1962年由STOUT［6］首先報(bào)道，美國(guó)年發(fā)病率為百萬(wàn)分之五左右［7］，國(guó)內(nèi)僅見(jiàn)個(gè)例報(bào)道。對(duì)于“嬰兒”屬性的定義目前尚不確切，大部分文獻(xiàn)將2歲以下作為界定標(biāo)準(zhǔn)［1-2，8-11］。IFS發(fā)病男性多于女性，原發(fā)部位以四肢多見(jiàn)［1-2，8-9］。IFS與成人型纖維肉瘤從組織學(xué)或免疫組化的角度并無(wú)明顯差異，但KIHARA等［12］對(duì)二者增殖及凋亡過(guò)程的觀察發(fā)現(xiàn)，IFS與成人型纖維肉瘤相比，細(xì)胞增殖指數(shù)更低（0.4與15.9）、凋亡指數(shù)更高（6.6與0.5），這可能是因?yàn)榍罢哳A(yù)后顯著優(yōu)于后者。此外，SOULE等［13］還發(fā)現(xiàn)5歲以下患者面臨的主要風(fēng)險(xiǎn)是局部復(fù)發(fā)，而10歲以上患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)更大。本組患兒臨床特點(diǎn)與文獻(xiàn)描述基本相符，病例3因腫瘤位于腹腔而表現(xiàn)隱匿，實(shí)際起病年齡可能更早。

病理學(xué)診斷目前仍然是IFS確診的金標(biāo)準(zhǔn)，但鑒于組織學(xué)上的相似性以及血供豐富等特點(diǎn)，本病有時(shí)很難與相同年齡起病的其他腫瘤相鑒別。本組患者中亦存在院外誤診為血管瘤的病例，從腫瘤外觀上區(qū)分，IFS通常為球形、質(zhì)地硬、活動(dòng)度差，而血管瘤斑塊狀居多,質(zhì)地軟、活動(dòng)度好［14-15］。另有文獻(xiàn)報(bào)道［1-2，16］，IFS 絕大部分存在 t（12；15）（p13；25）染色體易位，對(duì)于病理診斷困難的患者，ETV6-NTRK3融合基因陽(yáng)性可能會(huì)有助于確診。但需要說(shuō)明的是，ETV6-NTRK3融合基因并不是IFS完全特異的標(biāo)志，這種融合基因在先天性中胚層腎瘤、唾液腺分泌性癌和部分白血病患者中也有報(bào)道［17］。

20世紀(jì)80年代IFS的治療以初次手術(shù)為主，基于完整切除腫瘤對(duì)患者預(yù)后的重要價(jià)值，其中半數(shù)以上為截肢手術(shù)［18-19］。盡管目前外科手術(shù)仍然是IFS治療的重要手段，但疾病的總體治療模式已從單一的初次手術(shù)向最大限度保留器官的多學(xué)科綜合診治（MTD）成功轉(zhuǎn)化，在不降低療效的同時(shí)盡可能地提高患兒的生存質(zhì)量。本文總結(jié)了國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的10例患者［20-28］（見(jiàn)表4）。在經(jīng)過(guò)治療的9例患者中8例行初次手術(shù)，其中1例術(shù)后化療，另有1例在術(shù)前及術(shù)后均接受化療。在僅接受初次手術(shù)的7個(gè)病例中，5例無(wú)病生存，2例局部復(fù)發(fā)，其中1例死亡，另有1例伴隨肢體功能輕度受限。手術(shù)聯(lián)合化療的2例患者均無(wú)病生存。上述總結(jié)提示國(guó)內(nèi)對(duì)于IFS的治療尚未采取統(tǒng)一的治療方式，臨床上以初次手術(shù)切除為主，輔助化療參與程度不高；雖然大部分患者預(yù)后良好，個(gè)別患者腫物能夠自發(fā)消退，但仍有部分患者生存時(shí)間和質(zhì)量受到影響。本組4例患兒接受術(shù)前化療，待腫瘤體積明顯縮小后行保留肢體功能的腫瘤切除術(shù)，6例患兒接受術(shù)后化療，最終6例患兒均無(wú)病生存且不伴肢體外形影響和功能障礙，提示輔助化療可能是改善上述情況的重要手段。

表4 國(guó)內(nèi)報(bào)道的IFS病例總結(jié)Table 4 Summary of Chinese IFS cases in literatures

歐洲兒童軟組織肉瘤協(xié)作組已針對(duì)IFS制定了統(tǒng)一的治療方案［29］。治療方案中活檢后初次手術(shù)的指征為腫物完整切除，切緣無(wú)殘留，對(duì)機(jī)體功能和美觀程度不遺留長(zhǎng)期或顯著影響；否則需要術(shù)前化療并延期手術(shù)。根據(jù)IRS分期實(shí)行分級(jí)管理：IRSⅠ期和IRSⅡ期不推薦輔助化療；IRSⅢ期推薦VA方案化療，直至腫物能夠完整切除，若腫物縮小不明顯，不具備保守手術(shù)的條件，則加入烷化劑（VAC/VAI方案），若腫物對(duì)VA方案無(wú)反應(yīng)或疾病進(jìn)展，則加入蒽環(huán)類藥物（ID方案）。不推薦截肢手術(shù)或外照射放療。歐洲多國(guó)的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：IRSⅠ期和IRSⅡ期患者幾乎全部（18/19）無(wú)病生存;IRSⅢ期患者對(duì)VA方案的反應(yīng)率為68.0%，少數(shù)疾病進(jìn)展（5/27）或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（1/27），部分接受2次手術(shù)（19/27，其中3例截肢）或放療（1/27）；3年無(wú)事件生存率（EFS）和總體生存率（OS）分別為84.0%〔95%CI（70.5%，91.7%）〕和94.0%〔95%CI（82.5%，98.0%）〕［2］。本組6例患兒的治療參考了歐洲兒童軟組織肉瘤協(xié)作組的治療方案，區(qū)別之處在于大部分術(shù)前化療的患兒因腫瘤體積大而直接采用含有烷化劑的方案化療，為避免腫瘤復(fù)發(fā)均給予術(shù)后化療。通過(guò)對(duì)化療效果和毒副作用的評(píng)估，筆者認(rèn)為：IFS術(shù)前化療有助于完整切除腫物，含有烷化劑的化療方案安全有效，IRSⅠ期和IRSⅡ期患者術(shù)后是否需要化療尚待進(jìn)一步觀察；腫物不能完全切除或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移影響預(yù)后，為控制病情和避免復(fù)發(fā)可能需要術(shù)后化療甚至聯(lián)合放療。對(duì)于復(fù)發(fā)患者的治療選擇比較有限，NAGASUBRAMANIAN等［30］報(bào)道應(yīng)用原肌球蛋白相關(guān)酶抑制劑LOXO-101成功治療ETV6-NTRK3融合基因陽(yáng)性的IFS患兒，提示靶向治療可能給化療耐藥的IFS患兒帶來(lái)新的選擇。

綜上所述，歐洲對(duì)于罕見(jiàn)腫瘤的治療經(jīng)驗(yàn)值得借鑒，國(guó)內(nèi)亦可采取多中心臨床試驗(yàn)的方式推出IFS統(tǒng)一規(guī)范的治療方案，進(jìn)一步提高臨床醫(yī)生對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)，在不影響療效的同時(shí)嘗試減小治療負(fù)荷，最大限度地保證患兒的生存質(zhì)量。

作者貢獻(xiàn)：李碩進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文獻(xiàn)/資料收集、整理，撰寫(xiě)論文；趙衛(wèi)紅、華瑛、盧新天負(fù)責(zé)化療方案的制定；高陽(yáng)旭負(fù)責(zé)外科治療；孫青、謝瑤、吳鵬輝參與患兒的臨床管理；趙衛(wèi)紅負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。