常艷芳，胡為民

山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，太原 030001

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)作為細(xì)胞生存和代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，影響神經(jīng)元的存活、分化、形態(tài)發(fā)生和可塑性。其活性受到各種細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外因素的調(diào)節(jié)。自噬由比利時生物化學(xué)家Christian de Duve在1963年提出(來自希臘語“自我吞噬”)，是一種細(xì)胞內(nèi)自我降解的過程，負(fù)責(zé)細(xì)胞組分的系統(tǒng)降解和再循環(huán)，例如將錯誤折疊、多余的蛋白質(zhì)和受損的細(xì)胞器降解并重新利用。mTOR復(fù)合物1(mTOR complex 1，mTORC1)是mTOR的復(fù)合物，營養(yǎng)因子缺乏或低細(xì)胞能量水平時可以誘導(dǎo)自噬，而氨基酸等營養(yǎng)因子可以激活mTORC1，這表明自噬誘導(dǎo)和mTORC1激活緊密聯(lián)系。阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的主要表現(xiàn)是學(xué)習(xí)記憶能力喪失和認(rèn)知功能障礙，晚期出現(xiàn)嚴(yán)重癡呆。AD是全球老年人中最常見的癡呆類型，據(jù)估計(jì)，全世界有2600萬人患有AD，到2050年，患有這種疾病的人數(shù)可達(dá)1億。然而，臨床上還沒有任何一種有效的方法能治愈或有效阻止該病的發(fā)生和發(fā)展。AD患者腦內(nèi)的典型病理特征為：細(xì)胞外β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)沉積形成老年斑、細(xì)胞內(nèi)Tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)及突觸和神經(jīng)元的丟失[1]。大量證據(jù)表明，mTOR、自噬和AD病理過程密切相關(guān)，且mTOR通路可以通過自噬途徑間接調(diào)節(jié)Aβ和Tau蛋白的病理變化，這為AD的防治提供了新的思路。本文就mTOR、自噬通路和AD研究情況以及靶向此通路的潛在AD治療藥物進(jìn)行綜述，旨在為AD的治療及病因研究提供參考。

mTOR組成及其信號通路

mTOR概述雷帕霉素靶蛋白(target of rapamycin，TOR)最初是在釀酒酵母中觀察到的，在酵母中TOR1和TOR2基因可以編碼高度同源的Tor1和Tor2兩種蛋白[2]。而在哺乳動物中也發(fā)現(xiàn)了結(jié)構(gòu)和功能保守的TOR，稱為mTOR。mTOR是由2549個氨基酸組成的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，mTOR的羧基末端與磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)的催化區(qū)域具有高度同源性，因此屬于磷脂酰肌醇激酶相關(guān)激酶家族[3]。mTOR在細(xì)胞生長、增殖、代謝、蛋白質(zhì)合成以及自噬中起著核心作用。

mTOR組成mTOR存在于兩種蛋白復(fù)合物中：mTORC1和mTORC2[4- 6]。mTORC1和mTORC2兩種復(fù)合物中共同的蛋白有：mTOR催化亞基、mLST8、Deptor、Tti1和Tel2，mTORC1特有的蛋白是Raptor和PRAS40，mTORC2特有的蛋白是Rictor、mSin1和Protor。雷帕霉素本身是一種來源于吸水鏈霉菌的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，可抑制TOR和mTOR的活性[7]。雷帕霉素通過結(jié)合FK506結(jié)合蛋白阻斷mTORC1的活性[8]。Raptor是mTORC1的標(biāo)志性成分，是調(diào)節(jié)底物識別和蛋白質(zhì)組裝的支架蛋白，可以激活mTORC1下游蛋白如p70S6Ks、4EBPs和STAT3[9]。Raptor通過與雷帕霉素競爭結(jié)合FRB結(jié)構(gòu)域激活mTORC1。PRAS40和Deptor是mTORC1的負(fù)調(diào)控因子，當(dāng)mTORC1被激活時，PRAS40和Deptor被直接磷酸化和抑制[10]。mTORC2含有對雷帕霉素不敏感的mTOR伴侶(Rictor)，最初認(rèn)為mTORC2對雷帕霉素不敏感，但后續(xù)研究表明延長作用時間mTORC2也可以被雷帕霉素抑制。

mTOR信號通路mTORC1主要調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、凋亡、能量代謝和細(xì)胞自噬，mTORC2主要與細(xì)胞骨架重組和細(xì)胞存活有關(guān)，目前有關(guān)自噬、神經(jīng)退行性疾病的研究主要集中在mTORC1。各種細(xì)胞外信號(如胰島素、表皮生長因子)可以激活各自的酪氨酸激酶受體并傳導(dǎo)下游信號，如PI3K/蛋白激酶B(protein kinase B，AKT)和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinase，ERK)通路。激活的AKT和ERK滅活下游的結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合體(tuberous sclerosis complex，TSC)2，而TSC2與TSC1、TBC1D7組成TSC。TSC可以抑制下游的Rheb，而Rheb直接激活mTORC1[11]。因此，TSC對Rheb的抑制間接抑制mTORC1的活性[12]。TSC也可以被其他蛋白激酶磷酸化，以此阻止TSC2被細(xì)胞外信號抑制。例如，低細(xì)胞能量狀態(tài)(如葡萄糖減少、低AMP/ATP比值狀態(tài))下腺苷酸激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)被激活[13]，繼而激活TSC并抵消生長因子對mTOR的影響。Wnt信號通路在哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中也非常關(guān)鍵，Wnt信號通路在神經(jīng)祖細(xì)胞中的繁殖和分化過程中發(fā)揮重要作用。在Wnt信號刺激下，GSK3β被活化，從而通過激活TSC控制mTORC1信號傳導(dǎo)。然而，TSC并不是mTOR信號通路中唯一的控制節(jié)點(diǎn)，一些調(diào)節(jié)TSC2的激酶也直接調(diào)節(jié)mTORC1的活性。例如，AKT可以通過磷酸化并失活mTORC1的內(nèi)源性抑制劑PRAS40間接激活mTORC1。S6K1和4EBP1是mTORC1最重要的兩種下游底物，mTORC1通過調(diào)節(jié)S6K1和4EBP1的磷酸化水平影響蛋白質(zhì)合成與降解、細(xì)胞凋亡、核糖體合成、血管生成等從而調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、增殖和維持代謝穩(wěn)態(tài)。

自噬信號通路

自噬概述及其信號通路通常所說的自噬，即大自噬，是一種主要的胞質(zhì)內(nèi)蛋白降解途徑，由自噬體的雙膜囊泡包裹細(xì)胞質(zhì)內(nèi)容物并遞送至溶酶體以完成降解。除此之外還有微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬，這兩種方式中底物直接被轉(zhuǎn)移到溶酶體中而沒有囊泡運(yùn)輸。大自噬是最主要的自噬形式，故將在本綜述中詳述(后文將大自噬簡稱為自噬)。當(dāng)細(xì)胞受到外界環(huán)境的刺激時，各種囊泡開始融合，囊泡的來源可以是質(zhì)膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體和線粒體等。這些囊泡聚結(jié)形成一個扁平的膜囊：吞噬泡。多個吞噬泡相互融合，形成杯狀雙層膜結(jié)構(gòu)，當(dāng)該結(jié)構(gòu)的兩個邊緣聚集并融合時，該雙層膜圍繞錯誤折疊的蛋白質(zhì)、異常細(xì)胞器(線粒體、過氧化物酶體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng))并形成閉合性空泡，然后與溶酶體融合，形成自噬體，最后溶酶體的水解酶降解自噬體的內(nèi)層及其包含的內(nèi)容物。

關(guān)鍵的自噬調(diào)節(jié)劑通常，在自體吞噬過程中涉及兩種泛素樣偶聯(lián)反應(yīng)，這兩種體系維持吞噬體的擴(kuò)展。首先，Atg12與Atg5共軛后，Atg16L1與偶聯(lián)物Atg12-Atg5結(jié)合形成一個對吞噬細(xì)胞成熟至關(guān)重要的復(fù)合物：Atg5-Atg12-Atg16L1復(fù)合物[14]。第2種反應(yīng)發(fā)生在LC3(在酵母菌中為Atg8)，其對于自噬溶酶體的形成是必需的。Atg4切割LC3獲得胞質(zhì)LC3-Ⅰ，LC3-Ⅰ與磷脂酰乙醇胺偶聯(lián)，形成LC3-Ⅱ，LC3-Ⅱ定位于自噬體膜，它是哺乳動物細(xì)胞中最重要的自噬標(biāo)志物。Atg5-Atg12-Atg16L1復(fù)合物與前自噬體膜相關(guān)聯(lián)，通過協(xié)助招募LC3延長它們的伸長。隨著吞噬細(xì)胞擴(kuò)大并接近閉合，Atg5-Atg12-Atg16L1復(fù)合物從外膜解離，而LC3-Ⅱ仍與完成的自噬體結(jié)合。除此之外，mAtg9是核心Atg蛋白中唯一確定的多次跨膜蛋白，吞噬細(xì)胞的延伸也由mAtg9輔助。

ULK1是哺乳動物自噬泡形成所必需的一種蛋白質(zhì)。ULK1激酶活性缺失時LC3-Ⅱ不能形成，阻礙自噬過程。ULK1復(fù)合物由ULK1、Atg13、FIP200和Atg101組成，受營養(yǎng)因子、生長因子和細(xì)胞能量水平(如AMP/ATP升高)一系列磷酸化過程的調(diào)控。例如，當(dāng)氨基酸和葡萄糖缺乏時，AMPK被激活并直接磷酸化ULK1的Ser317和Ser77位點(diǎn)，促進(jìn)自噬泡的形成，從而激活自噬[15]。另一方面，在氨基酸和生長因子充足時，mTORC1與ULK1復(fù)合物結(jié)合并磷酸化Atg13和ULK1(在Ser757處)抑制吞噬細(xì)胞形成[16]。PI3K復(fù)合物由Vps34、Vps15、Beclin1和Atg14蛋白組成，膜泡形成后，ULK1復(fù)合物從由細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，并增強(qiáng)PI3K復(fù)合物的活性，隨后可產(chǎn)生磷脂酰肌醇- 3磷酸酯，促進(jìn)其他效應(yīng)蛋白與自噬體膜結(jié)合，啟動膜泡成核反應(yīng)，介導(dǎo)前自噬體的形成[17]。

mTOR對自噬的調(diào)控

首先在酵母和果蠅細(xì)胞中得到證實(shí)，抑制mTORC1可以誘導(dǎo)自噬。在哺乳動物細(xì)胞mTORC1如何調(diào)節(jié)自噬的機(jī)制也相繼被闡明。3組獨(dú)立實(shí)驗(yàn)證明mTORC1通過磷酸化包括自噬相關(guān)基因13(Atg13)和ULK1在內(nèi)的復(fù)雜成分抑制自噬[18- 20]。Atg13和FIP200是ULK1激酶復(fù)合物的重要亞基，抑制mTORC1則導(dǎo)致ULK1激酶活性增加，然后ULK1磷酸化Atg13和FIP200兩種因子。在酵母中，TORC1通過磷酸化Atg13并破壞Atg1(哺乳動物ULK1同系物)和Atg13的相互作用抑制自噬啟動激酶Atg1，在哺乳動物細(xì)胞中，mTORC1磷酸化ULK1的Ser758位點(diǎn)，阻礙AMPK對ULK1的磷酸化[21]。因此，ULK1引發(fā)的自噬是由mTORC1和AMPK相互調(diào)節(jié)的，以響應(yīng)細(xì)胞營養(yǎng)素和能量水平的動態(tài)變化。mTORC1則可以通過抑制自噬/Beclin1調(diào)節(jié)因子1(AMBRA1)的磷酸化影響ULK1的穩(wěn)定性[22]。還有另外一種mTOR介導(dǎo)的自噬抑制機(jī)制，AMPK和mTORC1對Vps34復(fù)合物的調(diào)節(jié)，其活性對自噬體形成至關(guān)重要。Atg14L相關(guān)的Vps34復(fù)合物也參與自噬調(diào)節(jié)，Vps34形成多種復(fù)合物，并在細(xì)胞囊泡運(yùn)輸和自噬誘導(dǎo)中起關(guān)鍵作用。在營養(yǎng)物質(zhì)缺乏時，mTORC1通過磷酸化Atg14L抑制Vps34，而AMPK通過磷酸化Beclin1激活Vps34復(fù)合物[23- 24]。

mTORC1還通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子EB(transcription factor EB，TFEB)的定位在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)自噬，TFEB是溶酶體和自噬基因的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。在受營養(yǎng)和磷酸化作用的調(diào)節(jié)下，TFEB在細(xì)胞質(zhì)與細(xì)胞核中穿梭并影響其轉(zhuǎn)錄活性[25]。盡管其他激酶也可以磷酸化TFEB，但已經(jīng)顯示mTORC1直接磷酸化TFEB的Ser142和Ser211位點(diǎn)并阻止TFEB入核，從而影響TFEB對溶酶體和自噬基因的表達(dá)。總之，mTORC1通過抑制ULK1和Vps34復(fù)合物的活性、磷酸化TFEB以阻止溶酶體和自噬基因的整體表達(dá)來抑制自噬，從而協(xié)調(diào)合成代謝和分解代謝以滿足細(xì)胞生長的需要。

尚未完全了解mTORC2活性是如何被調(diào)控的。然而，有人提出胰島素/PI3K信號通過促進(jìn)mTORC2與核糖體的相互作用激活mTORC2，隨后mTORC2磷酸化AKT，可導(dǎo)致AKT/mTORC1信號軸的激活。因此，mTORC2可通過激活mTORC1間接抑制自噬。需要進(jìn)一步的研究來確定mTORC2是否可以直接調(diào)節(jié)自噬。

mTOR、自噬在AD中的作用

AD的兩個典型病理學(xué)特征是Aβ聚集形成的細(xì)胞外高密度老年斑和Tau蛋白過度磷酸化形成的細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)。Aβ由淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)通過連續(xù)的酶促反應(yīng)切割形成，并且被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外空間，Aβ的過量產(chǎn)生或清除障礙會導(dǎo)致其聚集形成老年斑，阻礙蛋白酶體功能并擾亂神經(jīng)元的功能。Tau蛋白是一種微管相關(guān)蛋白，通過與微管結(jié)合，維持細(xì)胞骨架的穩(wěn)定性并促進(jìn)細(xì)胞組分的軸突運(yùn)輸。在正常人體內(nèi)，穩(wěn)定的微管可正常高效地介導(dǎo)自噬體向溶酶體運(yùn)輸，保證自噬功能的正常發(fā)揮。AD患者腦內(nèi)Tau蛋白異常過度磷酸化并聚集形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)，從而導(dǎo)致細(xì)胞骨架異常及細(xì)胞死亡，產(chǎn)生神經(jīng)毒性。另一方面，由于正常的Tau蛋白減少，導(dǎo)致微管潰變，使軸漿運(yùn)輸中止或紊亂，導(dǎo)致軸突變性，神經(jīng)元死亡。Aβ聚集后可以誘導(dǎo)Tau蛋白過度磷酸化并形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)。目前尚不能確定Tau蛋白磷酸化是AD病理改變的始發(fā)環(huán)節(jié)還是繼發(fā)于Aβ異常。老年斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié)是導(dǎo)致癡呆的兩個主要病因。老年斑廣泛分布于整個大腦皮層，海馬和海馬周圍則較少。隨著癡呆的加重，原始的彌散斑最終成為淀粉樣蛋白核心的成熟老年斑。神經(jīng)元纖維纏結(jié)數(shù)量與密度將不斷增加，在杏仁核、前腦基液核和腦干藍(lán)斑和中縫大核也會逐步出現(xiàn)。目前在臨床上，AD很難治愈，常見藥物包括膽堿能藥物、改善腦循環(huán)或腦代謝的藥物、神經(jīng)保護(hù)藥物、抗氧化劑、中藥等，國內(nèi)外的相關(guān)研究正處于探索積累階段。

研究表明，mTOR信號通路與AD的兩種主要病理過程(Aβ積聚和Tau蛋白過度磷酸化)密切相關(guān)。研究表明，Aβ的積聚加劇mTOR信號傳導(dǎo)，而減少mTOR信號則可降低Aβ水平，可見mTOR信號和Aβ之間互相影響[26]。在AD患者腦中，mTOR及下游靶標(biāo)4EBP1的磷酸化水平發(fā)生了改變，并且與磷酸化Tau蛋白呈正相關(guān)[27]。在原代海馬神經(jīng)元的實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，mTOR調(diào)節(jié)Tau蛋白的局部翻譯[28]。

一些研究表明激活mTOR信號阻止了AD病理過程。AD動物模型中，mTOR信號傳導(dǎo)的缺失損害神經(jīng)元突觸可塑性，此過程可以通過激活mTOR來恢復(fù)[29]。mTOR信號的激活可以控制海馬神經(jīng)元中的樹突狀蛋白質(zhì)合成[30]。然而，相關(guān)實(shí)驗(yàn)表明抑制mTOR更有成效，這由mTOR控制自噬信號通路來實(shí)現(xiàn)。在3xTg-AD小鼠模型中，mTOR途徑是Aβ發(fā)揮其毒性的途徑之一，支持減少AD中的mTOR信號傳導(dǎo)可能是有效治療AD的觀點(diǎn)[31]。在AD的小鼠模型中，皮質(zhì)Aβ的清除涉及抑制mTOR信號和增強(qiáng)自噬水平，以防止記憶障礙[32]。增加mTOR活性導(dǎo)致Tau蛋白的病理進(jìn)展，而減少mTOR活性則可以改善Tau病理學(xué)變化[33]。來自體外和體內(nèi)AD模型的實(shí)驗(yàn)顯示mTOR信號傳導(dǎo)的異常增加可能導(dǎo)致Tau蛋白過度磷酸化[34]。

自噬途徑有助于清除在神經(jīng)退行性疾病發(fā)展過程中受損的蛋白質(zhì)聚集體和細(xì)胞器，正常情況下，含有Aβ和Tau的液泡在自噬體與溶酶體融合后被降解。然而，在病理狀態(tài)下，不正常的自噬活動使自噬體成熟缺陷并導(dǎo)致自噬體在神經(jīng)元中大量積累。在AD動物模型和AD人腦中，均觀察到神經(jīng)元中自噬體和自噬溶酶體的聚集，提示存在自噬產(chǎn)生和清除的異常。在小鼠中，神經(jīng)細(xì)胞中Atg5或Atg7缺乏導(dǎo)致神經(jīng)元中自噬體的積累，最終造成神經(jīng)元變性[35]。Beclin1是Vsp34復(fù)合物的一部分，作為誘導(dǎo)自噬的一個重要蛋白，在AD患者中減少并且可能最早導(dǎo)致自噬功能的失調(diào)[36]。在原代神經(jīng)元中，用蛋白酶體或自噬抑制劑阻斷蛋白質(zhì)降解途徑顯著增加了Tau蛋白異常磷酸化，相反，增強(qiáng)自噬或蛋白酶體途徑明顯減少Tau蛋白異常磷酸化，證實(shí)蛋白質(zhì)降解途徑在Tau蛋白中的重要作用[37]。在生理和病理?xiàng)l件下，自噬-溶酶體和泛素-蛋白體酶體系統(tǒng)(ubiquitin-proteasome system，UPS)是參與Tau蛋白代謝的兩大途徑[38]。過去UPS一直被認(rèn)為是降解Tau蛋白的關(guān)鍵途徑，最近已經(jīng)證實(shí)，細(xì)胞自噬參與過表達(dá)Tau和異常磷酸化Tau的降解，降低磷酸化Tau寡聚體水平，而對內(nèi)源性Tau無明顯影響；自噬抑制能增加Tau的細(xì)胞毒性[33，39]。

然而，自噬在AD中的作用具有兩面性。在AD早期，由突變、蛋白質(zhì)損傷和聚集誘發(fā)的自噬激活可以作為代償機(jī)制起到保護(hù)作用；如果這種狀態(tài)持續(xù)存在，或者再合并溶酶體功能異常，就會逐漸形成神經(jīng)元萎縮、神經(jīng)突變性和細(xì)胞死亡等病理改變，故自噬的平衡非常重要[40]。自噬不僅影響細(xì)胞內(nèi)Aβ的清除，自噬體也是Aβ產(chǎn)生的場所。在病理狀態(tài)下，AD早期患者腦內(nèi)神經(jīng)元產(chǎn)生的Aβ可抑制mTOR，自噬激活后自噬體增多，有利于清除多余的Aβ。在AD患者及AD模型小鼠腦內(nèi)，由于大量自噬體不能及時被降解，大量的自噬泡及各種不成熟自噬泡的異常聚集，而集聚的自噬體中富含APP、Aβ及β-分泌酶和γ-分泌酶復(fù)合體，因此增多的自噬體也成為Aβ產(chǎn)生的場所[41]。在最近的研究中，通過對AD神經(jīng)元中Aβ如何導(dǎo)致自噬障礙提供了一些新的機(jī)制：與軸突的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)[42]。因此，隨著AD的進(jìn)一步發(fā)展，自噬被激活，但是由于軸突運(yùn)輸障礙或溶酶體的降解功能缺陷等因素導(dǎo)致自噬流不通暢，大量自噬體堆積，一方面細(xì)胞內(nèi)Aβ清除減少，另一方面Aβ產(chǎn)生增加，游離的Aβ增加達(dá)到一定濃度時，就會聚集并在細(xì)胞外沉積則形成老年斑，從而產(chǎn)生細(xì)胞毒性，并進(jìn)一步阻止自噬流的進(jìn)行。

在AD中，mTOR信號被過度激活后使自噬途徑被阻斷，而使得Aβ過度聚集和Tau蛋白的磷酸化。靶向Aβ和Tau蛋白治療應(yīng)該被認(rèn)為是對抗AD的重要治療方法，調(diào)控mTOR和自噬通路信號分子的平衡對AD的治療顯示出良好前景。

靶向自噬和mTOR通路的AD治療藥物

經(jīng)mTOR通路的自噬誘導(dǎo)途徑

雷帕霉素：雷帕霉素是一種FDA許可的抗生素類藥物，最初作為免疫抑制劑用于抑制器官移植后的免疫排斥反應(yīng)。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在3xTg-AD轉(zhuǎn)基因小鼠中，雷帕霉素作為mTORC1的抑制劑誘導(dǎo)自噬，提高可溶性Aβ水平、提升記憶力水平；進(jìn)一步的AD動物模型顯示，雷帕霉素可通過激活自噬改善Aβ和Tau病理學(xué)[26]。然而，雷帕霉素的長期治療卻不可取，因?yàn)橛绊憣颂求w生物功能和蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的調(diào)控，出現(xiàn)傷口愈合減緩和免疫抑制等不良反應(yīng)。

西羅莫司：西羅莫司是一種新發(fā)現(xiàn)的雷帕霉素類似物，在AD小鼠模型中，可通過增強(qiáng)自噬提高Aβ和高磷酸化Tau蛋白的清除效率，改善記憶功能。西羅莫司可以抑制mTOR誘導(dǎo)自噬的形成。有研究表明只有在AD早期，給予西羅莫司誘導(dǎo)自噬才具有治療意義[43]。但是長期使用西羅莫司的患者，會出現(xiàn)傷口愈合緩慢和免疫抑制等不良反應(yīng)。

其他：Latrepirdine可以刺激mTOR和Atg5依賴性自噬，并降低小鼠大腦細(xì)胞內(nèi)APP代謝物(包括Aβ肽)的含量[44]。最近的研究顯示，在AD患者中，Latrepirdine對癡呆相關(guān)行為有輕微改善且沒有不良反應(yīng)[45]。RSVA314、RSVA405是兩種白藜蘆醇類似物，Vingtdeux等[46]的實(shí)驗(yàn)表明，RSVA314、RSVA405均可通過激活A(yù)MPK通路抑制mTOR的活性，進(jìn)而促進(jìn)自噬、提高Aβ降解效率、治療AD。

不經(jīng)mTOR通路的自噬誘導(dǎo)途徑

GTM- 1：GTM- 1是一種近幾年新發(fā)現(xiàn)的自噬誘導(dǎo)劑，其AD治療作用已被越來越多的實(shí)驗(yàn)所證實(shí)。GTM- 1通過促進(jìn)自噬體-溶酶體融合誘導(dǎo)自噬、拮抗Aβ寡聚體神經(jīng)毒性。最近的研究表明，GTM- 1通過不依賴于mTOR通絡(luò)的自噬誘導(dǎo)途徑緩解AD癥狀，且GTM- 1可能取代雷帕霉素治療，因?yàn)槠溆行叶拘暂^小，特別是對雷帕霉素治療敏感的AD患者[47]。

卡馬西平：Zhang等[48]研究發(fā)現(xiàn)抗癲癇藥物丙戊酸鈉和卡馬西平可通過抑制肌醇的合成而誘導(dǎo)自噬起到抑制Aβ聚集和降低其細(xì)胞毒性的作用。最近研究表明，卡馬西平誘導(dǎo)的自噬能抑制AD小鼠模型腦內(nèi)Aβ含量的增加并改善小鼠記憶功能，且這種自噬誘導(dǎo)作用并不通過mTOR通路控制[47]。

其他影響自噬通路的藥物：SMER28是一種小分子的自噬增強(qiáng)劑，通過Atg5激活自噬并降低Aβ的水平[49]，具有治療AD的潛力。臨床試驗(yàn)表明鋰具有治療AD的潛力，這種效應(yīng)可能與自噬誘導(dǎo)相關(guān)。在對AD臨床研究的薈萃分析中，與安慰劑組相比，鋰顯著改善認(rèn)知能力下降且未顯示明顯的不良反應(yīng)[50]。據(jù)報(bào)道，AD小鼠模型中，用煙酰胺(維生素B3/PP)進(jìn)行長期治療可以減少Aβ和Tau蛋白以及認(rèn)知能力下降，煙酰胺的作用可能是通過增強(qiáng)溶酶體或自噬溶酶體的酸化作用介導(dǎo)[51]。

傳統(tǒng)中藥姜黃素是從姜黃根莖中提取的一類有神經(jīng)保護(hù)作用的生物活性物質(zhì)，姜黃素在神經(jīng)系統(tǒng)具有抗炎、抗氧化、清除自由基的免疫作用，還可以抑制Aβ的形成和聚集，在臨床上，對AD的預(yù)防和治療發(fā)揮一定作用[52]。AD模型大鼠實(shí)驗(yàn)表明，姜黃素可通過提高Belclin- 1、LC-Ⅱ表達(dá)水平減輕Aβ堆積、改善小鼠學(xué)習(xí)記憶能力[53]。川芎嗪是從川芎中提取的生物堿單體，具有擴(kuò)張血管、清除自由基、改善學(xué)習(xí)記憶力、保護(hù)神經(jīng)和抗癌等藥理作用。研究表明，川芎嗪在AD大鼠腦內(nèi)亦可發(fā)揮顯著的神經(jīng)保護(hù)作用，且這種神經(jīng)保護(hù)作用可能與自噬相關(guān)[54- 55]。β-細(xì)辛醚是草本植物石菖蒲的活性成分，β-細(xì)辛醚可作用于與AD相關(guān)的多個靶點(diǎn)，能發(fā)揮抑制Aβ聚集、保護(hù)神經(jīng)元等作用，其機(jī)制可能為降低自噬基因Beclin- 1和自噬相關(guān)蛋白LC3β的表達(dá)[56- 57]。

綜上，mTOR和自噬通路涉及非常復(fù)雜的信號網(wǎng)絡(luò)，且mTOR在自噬調(diào)控中發(fā)揮重要作用。相關(guān)證據(jù)顯示mTOR信號傳導(dǎo)途徑的上調(diào)在AD的主要病理過程中起重要作用，然而抑制mTOR信號對AD模型的保護(hù)作用更有成效。神經(jīng)元自噬功能障礙是影響AD發(fā)展的關(guān)鍵因素之一，自噬的平衡在Aβ和Tau蛋白的代謝、神經(jīng)炎癥中起關(guān)鍵作用。靶向mTOR和自噬的AD治療藥物顯示出良好前景。一些藥物如雷帕霉素已經(jīng)在AD患者中進(jìn)行過測試，并顯示出令人滿意的結(jié)果。然而，在AD動物模型中顯示出對AD治療有效的藥物等待更全面的臨床試驗(yàn)。