王汕珊 高寶山 聶海英 王泓午

(1天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193；2吉林大學(xué)第一醫(yī)院；3吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院)

與維持透析相比，腎移植能夠延長老年終末期腎病(ESRD)患者的生存時間，改善其生存質(zhì)量〔1〕。腎移植等候名單中的老年ESRD患者數(shù)量呈逐年增加趨勢，但由于老年ESRD患者普遍存在一般狀態(tài)較差、伴隨疾病較多、虛弱、認(rèn)知障礙等健康問題直接影響腎移植術(shù)后恢復(fù)，因此老年患者獲得手術(shù)機(jī)會較少，等候腎移植時間較長。國外數(shù)個指南支持老年ESRD患者進(jìn)行腎移植〔2，3〕，認(rèn)為年齡通常并不是腎移植的禁忌證，而年齡相關(guān)疾病卻是腎移植的主要障礙〔4〕。本文從老年腎移植術(shù)前評估、供腎選擇、免疫抑制治療、術(shù)后腫瘤檢測及防治4個方面進(jìn)行文獻(xiàn)綜述。

1 老年腎移植術(shù)前評估

由于老化會帶來許多復(fù)雜的醫(yī)學(xué)問題，如虛弱、認(rèn)知損害、多病共存等會增加術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險，影響術(shù)后健康，是老年腎移植的主要障礙。準(zhǔn)確的術(shù)前評估可以預(yù)測移植后可能面臨的挑戰(zhàn)，幫助醫(yī)生分析移植是否是最佳選擇，為醫(yī)生和患者決策提供依據(jù)。

1.1術(shù)前常規(guī)檢查 帶腎死亡是老年患者移植腎失功的主要原因，因此應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)男g(shù)前評估來決定是否適合移植。腎移植指南〔2，5〕中沒有專門針對老年候選人的健康評估內(nèi)容，各移植中心的標(biāo)準(zhǔn)也不盡相同，一般通過詢問病史、體格檢查和輔助檢查進(jìn)行常規(guī)評估，若發(fā)現(xiàn)患者處于某種疾病的末期、病情嚴(yán)重、惡性腫瘤或有嚴(yán)重感染，則要被排除〔6〕。由于心血管疾病是老年腎移植受者(KTR)死亡的主要原因，因此術(shù)前對心血管疾病(特別是冠狀動脈疾病)的篩查尤為重要〔7，8〕，目前尚無最佳的篩查方法，通常采用心臟應(yīng)激試驗或冠狀動脈造影術(shù)。心臟應(yīng)激試驗簡單易行且費(fèi)用較低，但其敏感性和特異性較差，尤其對于同時患有糖尿病的老年患者，難以得出準(zhǔn)確結(jié)果，因此很多移植中心會直接選擇冠脈造影〔9〕。此外，作為心血管檢查的一部分，通常還會關(guān)注髂血管是否通暢，有無鈣化。如果老年ESRD患者患有冠狀動脈疾病或周圍血管疾病，或者兩者兼有，說明移植風(fēng)險較高，不適合接受腎移植手術(shù)〔6〕。

1.2全面健康評估 對老年ESRD患者進(jìn)行全面的健康評估，包括對并發(fā)癥、虛弱、認(rèn)知損害、功能狀態(tài)和活動能力的評估，越來越多的研究認(rèn)為全面健康評估是預(yù)測老年患者腎移植預(yù)后的重要途徑。

1.2.1并發(fā)癥評估 ESRD患者大多同時患有兩種或兩種以上的慢性病，如糖尿病、高血壓，隨著年齡的增長，并發(fā)癥也隨之增加。查而森并發(fā)癥指數(shù)評分系統(tǒng)(CCI)是最常用的對并發(fā)癥進(jìn)行量化的工具，有研究發(fā)現(xiàn)KTR CCI得分越高，說明并發(fā)癥越多，死亡風(fēng)險越高〔10〕；但也有研究指出CCI對70歲以上的老年患者并不適用〔11〕，CCI是否適用于老年腎移植候選人的評估仍存在爭議。Laging等〔12〕研發(fā)了一個新的評估工具-鹿特丹腎移植并發(fā)癥評分(RoCKeT)系統(tǒng)，用以替代CCI。RoCKeT評分系統(tǒng)包括對心血管疾病、腦血管疾病、周圍血管疾病、糖尿病、肝病、肺部疾病、惡性腫瘤及獲得性免疫缺陷綜合征的評估，得分越高者術(shù)后存活率越低。經(jīng)多因素分析發(fā)現(xiàn)，得分為5～9分的患者與得分為0分的患者相比，其死亡風(fēng)險增加了2.7倍。盡管如此，在得分最高的患者中，50%移植后可存活10年以上，因此研究者認(rèn)為，與已發(fā)表的血液透析患者的生存數(shù)據(jù)相比，有嚴(yán)重并發(fā)癥的患者不應(yīng)被排除在移植手術(shù)之外。

1.2.2虛弱評估 虛弱是術(shù)后并發(fā)癥的危險因素，能延長住院天數(shù)。研究發(fā)現(xiàn)，虛弱與腎移植患者出院30 d內(nèi)再次入院率和死亡率呈顯著相關(guān)性〔13〕。目前虛弱的評估工具較多，如羅格寧根虛弱指數(shù)(GFI)、埃德蒙頓虛弱量表(EFS)、簡易虛弱問卷(FRAIL)等。有報告指出GFI的測量結(jié)果更加精準(zhǔn)〔14〕，GFI涵蓋癥狀、體征、功能損害和實驗室檢查等領(lǐng)域的92項指標(biāo)〔15〕，可以用來預(yù)測死亡風(fēng)險。與維持透析相比，腎移植能否為虛弱患者帶來更好的預(yù)后仍存在爭議，未來應(yīng)就通過改善虛弱進(jìn)而改善腎移植預(yù)后方面開展進(jìn)一步的研究。

1.2.3認(rèn)知損害的評估 近幾年認(rèn)知損害與慢性腎病的關(guān)系逐漸被認(rèn)識，其機(jī)制尚不明確，可能與尿毒癥毒素所導(dǎo)致的無癥狀心肌缺血和神經(jīng)毒性有關(guān)。數(shù)據(jù)顯示〔6〕，在因服藥依從性差而導(dǎo)致移植物失功方面，認(rèn)知損害組與對照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。然而，有認(rèn)知損害的患者應(yīng)該獲得更多的資源和有利的社會支持，來提高移植術(shù)后服藥依從性。認(rèn)知損害患者的比例隨著年齡的增長而增加，因此，對于計劃進(jìn)行腎移植的老年ESRD患者，醫(yī)生應(yīng)該評估其認(rèn)知損害程度。常用的評估工具是蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)〔1〕。

1.2.4功能狀態(tài)和活動能力評估 國外研究發(fā)現(xiàn)KTR術(shù)前功能狀態(tài)和術(shù)后存活率存在相關(guān)性〔16〕，功能狀態(tài)評估是老年腎移植術(shù)前評估的重要組成部分〔17〕。常用的評估工具有Lawton功能性日常生活能力量表(IADL)、簡明健康調(diào)查問卷(SF-36)、虛弱老年人篩查(VES13)和體力活動量表(PASE)〔6〕。功能狀態(tài)測量工具多為自評量表，結(jié)果存在一定的主觀性，而活動能力評估則更加客觀，可以避免報告偏倚。常用的測量方法是成套簡短肌肉功能測試(SPPB)，包括步速、坐位站起時間及站立平衡試驗，得分低于10分則存在活動能力障礙。目前尚無活動能力與腎移植預(yù)后關(guān)系的相關(guān)研究，但在其他器官移植領(lǐng)域已有報道，如6 min步行試驗(6MWT)因其能預(yù)測肺移植術(shù)后死亡率，國外已常規(guī)應(yīng)用于肺移植術(shù)前評估〔6〕，今后在腎移植領(lǐng)域也可以開展類似研究。

1.3老年腎移植風(fēng)險評估模型 報告顯示〔18〕，該團(tuán)隊研發(fā)的臨床預(yù)后評分系統(tǒng)能夠預(yù)測70歲及以上老年透析患者腎移植術(shù)后5年死亡率和生存率，以此來評價該患者是否適合腎移植。研究發(fā)現(xiàn)，能夠預(yù)測術(shù)后5年死亡率的指標(biāo)包括：年齡>80歲、體重指數(shù)(BMI)<18 kg/m2、充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和癱瘓；能夠提高術(shù)后5年生存率的相關(guān)因素包括：非白種人、非糖尿病腎病、透析時間<6個月、使用動靜脈瘺的透析。低風(fēng)險組術(shù)后5年死亡率為47%，而高風(fēng)險組超過90%。Grams等〔19〕研制出專門針對美國65歲以上老年透析患者的預(yù)測模型，共設(shè)計了19個變量，包括15個并發(fā)癥、年齡、透析時間、性別和既往移植年份。Dusseux等〔20〕研制了針對法國70歲以上老年透析患者的簡易臨床篩選評分系統(tǒng)，評分項目包括：性別、年齡、8個并發(fā)癥、活動能力、BMI、暫時的中心靜脈導(dǎo)管。

2 可選擇的供腎

器官短缺是各國腎移植面臨的嚴(yán)峻問題，由于老年腎移植人、腎存活率均低于年輕受者，因此腎移植等候名單中的老年患者一般不作為優(yōu)先考慮的候選人。老年ESRD患者往往伴有多種并發(fā)癥，隨著等候時間的延長，身體功能逐漸惡化，導(dǎo)致最終難以承受移植手術(shù)，甚至在等候期間死亡〔6〕。與年輕患者相比，老年患者等候期間死亡風(fēng)險高，因此老年患者盡早獲得腎移植顯得非常重要。

老年患者可以選擇標(biāo)準(zhǔn)供體(SCD)供腎、擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)供體(ECD)供腎或活體(LD)供腎腎移植。與SCD、ECD腎移植相比，LD腎移植死亡率最低，且等候時間最短〔21〕。國外某研究對老年患者接受年輕LD、老年LD、SCD、ECD供腎腎移植進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，年輕LD供腎和老年LD供腎腎移植術(shù)后4年患者存活率無顯著差異，分別為81%及78%，且均高于SCD和ECD腎移植的患者存活率(70%、57%)〔22〕。另外一項研究也得到了相似的結(jié)果，老年LD供腎腎移植術(shù)后患者存活率高于SCD和ECD供腎，移植物存活率與SCD腎移植相似，明顯優(yōu)于ECD腎移植〔23〕。雖然ECD腎移植效果不佳，但與維持透析相比，生存時間仍顯著延長〔22〕。由于供腎緊張，日本從20世紀(jì)80年代末開始開展ABO血型不相容腎移植，遠(yuǎn)期療效良好。近幾年日本在60歲以上老年人群中開展ABO血型不相容LD腎移植，兩個小樣本研究的結(jié)果一致，術(shù)后人、腎存活率均為100%〔24，25〕。通過仔細(xì)全面的評估，ABO血型不相容腎移植對老年ESRD患者來說或許是一種可行的治療方法，但如何降低急性排斥反應(yīng)風(fēng)險、如何減少術(shù)后并發(fā)癥是值得關(guān)注的問題。

自2011年衛(wèi)生部啟動公民逝世后器官捐獻(xiàn)移植試點工作以來，心臟死亡捐獻(xiàn)(DCD)供腎已成為我國腎臟移植的主要來源。荷蘭一項最新的研究報告指出〔26〕，老年ESRD患者接受老年DCD供腎腎移植的死亡風(fēng)險、急性排斥反應(yīng)風(fēng)險和移植腎功能延遲恢復(fù)風(fēng)險均高于老年腦死亡捐獻(xiàn)(DBD)和年輕DBD供腎腎移植，這可能與老年DCD供腎冷缺血時間長、人類白細(xì)胞抗原(HLA)錯配導(dǎo)致相對較高的移植腎術(shù)后原發(fā)性無功能(PNF)有關(guān)，且與維持透析的老年ESRD患者相比并未體現(xiàn)出生存優(yōu)勢。高齡尸體供腎常因各種原因而被棄用，然而西班牙的一項研究發(fā)現(xiàn)，年齡超過70歲的老年ESRD患者，經(jīng)過嚴(yán)格篩選，可以利用年齡超過70歲的尸體供腎實施無透析腎移植(PKT)而獲益〔27〕。隨著老年透析患者生存狀態(tài)的改善，當(dāng)接受老年DCD供腎時應(yīng)仔細(xì)評估患者術(shù)后預(yù)期壽命，充分告知患者手術(shù)利弊，讓患者參與到?jīng)Q策中來。

3 老年腎移植免疫抑制治療

在器官移植領(lǐng)域，有研究發(fā)現(xiàn)，伴隨老化而發(fā)生的免疫功能變化能減少移植物排斥反應(yīng)的發(fā)生，從而提高移植物存活率〔28，29〕。隨著年齡的增長，CD45RA+初始T細(xì)胞的數(shù)量減少，CD45RO+記憶T細(xì)胞的數(shù)量增加。CD45RA+的數(shù)量減少被認(rèn)為是老年患者急性排斥發(fā)生率低的原因之一，目前仍處于研究階段，尚未用于指導(dǎo)臨床醫(yī)生對老年患者免疫抑制劑劑量最小化的調(diào)整〔30〕。此外，老年患者移植物失功的發(fā)生率較高，國外動物實驗顯示這可能與CD45RO+的數(shù)量增加有關(guān)〔31〕。研究發(fā)現(xiàn)，老年人的T細(xì)胞協(xié)同刺激通路B7-CD28-CTLA4和CD40-CD154功能失調(diào)，這也是急性排斥反應(yīng)發(fā)生率低的原因之一〔32〕，能否通過阻斷T細(xì)胞協(xié)同刺激通路來預(yù)防移植后急性排斥反應(yīng)可能會成為未來研究關(guān)注的熱點。盡管老年人淋巴細(xì)胞總數(shù)減少，但是一些抗體的數(shù)量卻有所增加，特別是非器官特異性抗體(抗雙鏈DNA抗體、抗組蛋白抗體、類風(fēng)濕因子)數(shù)量增加，使老年人的自身免疫增強(qiáng)，目前尚無研究關(guān)注年齡對抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)的影響。有研究報道年齡增長也會影響非特異性免疫系統(tǒng)〔32〕，還與促炎癥狀態(tài)有關(guān)〔33〕。目前，這些改變會對老年移植受者產(chǎn)生何種重要影響尚不明確，未來需要更多的研究去關(guān)注如何基于這些改變?yōu)槔夏耆酥贫ㄗ罴训拿庖咭种品桨浮?/p>

隨著年齡增長，藥代動力學(xué)發(fā)生改變，致使老年人體內(nèi)的游離藥物水平升高，加之老化引起的肝血流減少，導(dǎo)致肝臟對藥物的清除能力降低。研究發(fā)現(xiàn)，盡管給予老年KTR的環(huán)孢素(CsA)或他克莫司(FK506)的劑量小于中青年KTR，但是老年KTR的CsA和FK506血藥濃度谷值均高于中青年KTR〔34，35〕。有證據(jù)表明，老年KTR急性排斥反應(yīng)發(fā)生率低，而罹患感染和惡性腫瘤的風(fēng)險高，因此臨床醫(yī)生往往憑經(jīng)驗為老年患者制定免疫抑制最小化方案，然而越來越多的ECD在老年ESRD患者中的使用，增加了免疫抑制管理的復(fù)雜性〔1〕。美國開展的兩項關(guān)于老年KTR免疫抑制誘導(dǎo)治療的研究發(fā)現(xiàn)，與應(yīng)用白細(xì)胞介素(IL)-2受體拮抗劑相比，應(yīng)用兔抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白(rATG)能夠降低急性排斥反應(yīng)和移植腎失功的風(fēng)險，從而提高老年KTR的生活質(zhì)量〔36，37〕。研究還發(fā)現(xiàn)無論使用何種免疫誘導(dǎo)藥物，如果術(shù)前評估受者和供腎均為低風(fēng)險，那么兩種免疫誘導(dǎo)藥物的遠(yuǎn)期療效相似〔12〕。我國《腎移植受者免疫抑制治療指南(2016版)》未對老年KTR的免疫抑制治療做出針對性指導(dǎo)，檢索國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫罕見不同免疫抑制治療方案對老年患者腎移植結(jié)局影響的相關(guān)文獻(xiàn)，缺乏指導(dǎo)老年KTR免疫抑制治療的數(shù)據(jù)。隨著免疫學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，有大量研究關(guān)注移植后免疫抑制劑對不同細(xì)胞群和基因表達(dá)的影響，或許對于老年KTR而言，根據(jù)自身免疫反應(yīng)制定的個體化免疫抑制治療方案才是最佳方案，但目前尚無相關(guān)研究。

4 老年腎移植術(shù)后腫瘤的檢測及防治

惡性腫瘤是導(dǎo)致KTR帶腎死亡的主要原因之一〔38〕，研究發(fā)現(xiàn)，老年KTR惡性腫瘤發(fā)生率較高〔1〕，獨立于免疫抑制劑的使用，年齡是腎移植后惡性腫瘤發(fā)生的獨立危險因素，并能影響腫瘤危險因素中的其他參數(shù)〔39〕。國內(nèi)文獻(xiàn)報道腎移植后惡性腫瘤的發(fā)生部位以泌尿系統(tǒng)最常見，研究報告顯示，腎移植術(shù)后惡性腫瘤發(fā)病率為3.32%，其中泌尿系統(tǒng)腫瘤占79.2%〔40〕。國內(nèi)腎移植后泌尿系腫瘤以尿路上皮細(xì)胞癌多見，且多發(fā)生于受者自體泌尿系統(tǒng)〔41～43〕。歐美等西方國家則以皮膚癌最多見，此外還有病毒感染引起的癌癥、移植后淋巴組織增生疾病(PTLD)和實體器官腫瘤〔44〕。波蘭一項研究首次報告了一例65歲老年男性KTR患生殖器卡波西肉瘤(KS)〔45〕，意大利帕多瓦大學(xué)報告了一位65歲老年男性KTR在移植后33年發(fā)生EB病毒相關(guān)性胃癌(EBVaGC)〔46〕。目前對老年KTR強(qiáng)化癌癥篩查策略的有效性尚不清楚。日本一項回顧性研究結(jié)果顯示〔47〕，46.8%的腎移植后惡性腫瘤是通過每年對KTR進(jìn)行體檢和癌癥篩查而發(fā)現(xiàn)，最常被檢測到的癌癥是腎細(xì)胞癌和乳腺癌，通過篩查很難檢測到淋巴細(xì)胞增殖性疾病(PTLD)、尿路上皮癌和大腸癌。雖然人們普遍認(rèn)為癌癥篩查在腎移植后惡性腫瘤早期診斷中起著關(guān)鍵作用，但該領(lǐng)域的隨機(jī)對照試驗較少，今后應(yīng)多開展RCT研究以提高證據(jù)等級。

免疫抑制是癌癥發(fā)生的危險因素。腎移植后惡性腫瘤的危險因素包括受者自身原因、維持免疫抑制治療、免疫抑制劑的類型和劑量〔44〕。澳大利亞一項隨訪20年的回顧性研究發(fā)現(xiàn)〔48〕，不同的免疫抑制方案導(dǎo)致惡性腫瘤的風(fēng)險沒有差異。有研究結(jié)果顯示麥考酚酸酯(MMF)和咪唑硫嘌呤(AZA)導(dǎo)致KTR患癌癥的風(fēng)險沒有差異〔49〕。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)CsA與AZA相比有更高的腫瘤累積發(fā)病率〔50〕；CsA單一治療比MMF和潑尼松聯(lián)合治療致癌風(fēng)險低〔51〕。研究顯示FK506與CsA在癌癥發(fā)生風(fēng)險方面沒有顯著差異〔52〕。研究發(fā)現(xiàn)〔53～55〕：將減少免疫抑制劑的劑量作為一級預(yù)防措施后，排斥反應(yīng)會明顯增加；將原免疫抑制藥物改變?yōu)榫哂锌鼓[瘤作用的雷帕霉素靶蛋白抑制劑(mTORi)，以此作為二級預(yù)防措施，約30%的患者癌癥得以治愈，還有30%的患者無法耐受mTORi的副作用。此外，免疫表型顯示改變?yōu)閙TORi后維持高水平Tregs的患者并不能從藥物改變中獲益，但可以從免疫抑制劑減少中獲益〔52〕。有研究報道〔56，57〕，干擾素(IFN)-γ酶聯(lián)免疫斑點試驗(ELISPOT)能夠鑒別哪些KTR能夠從減少免疫抑制劑用量中獲益，可用于指導(dǎo)免疫抑制劑減量，作為防治癌癥的一種方法。目前尚沒有免疫抑制減量對防治老年腎移植后惡性腫瘤益處的最新證據(jù)。近十年越來越多的證據(jù)表明免疫系統(tǒng)在癌癥發(fā)展中具有雙重角色-通過先天免疫系統(tǒng)促進(jìn)腫瘤發(fā)展和通過適應(yīng)性免疫系統(tǒng)控制或消除腫瘤。因此，有學(xué)者認(rèn)為使用免疫抑制劑會導(dǎo)致移植患者免疫缺陷，影響免疫反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)繼發(fā)性免疫缺陷的發(fā)展，最終延緩癌癥發(fā)作〔58〕。

此外，KTR骨化二醇缺乏增加了癌癥風(fēng)險。KTR接受維生素(Vit)D治療之后，HLA-DR、CD28、CD40 和CD86表達(dá)明顯降低，證實VitD在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中的作用〔59〕。有研究發(fā)現(xiàn)VitD在預(yù)防腎移植后惡性腫瘤方面具有潛在作用〔60〕。一項關(guān)于VitD防治KTR癌癥的安全及有效劑量的前瞻性、多中心、雙盲、隨機(jī)對照試驗正在開展〔61〕。老年人易發(fā)生VitD缺乏，相關(guān)研究結(jié)果或許能對防治老年KTR惡性腫瘤提供證據(jù)支持。

綜上，老年腎移植越來越受到醫(yī)患雙方的關(guān)注，該領(lǐng)域仍然存在許多亟待解決的問題。如何通過全面、細(xì)致、準(zhǔn)確地術(shù)前評估來提高老年腎移植預(yù)后？接受老年DCD供腎腎移植的療效究竟如何？如何結(jié)合老年患者免疫系統(tǒng)和藥代動力學(xué)的改變及腎源的多樣化來制定最佳的免疫抑制方案？如何有效防治老年腎移植術(shù)后惡性腫瘤？我國人口基數(shù)大，老齡化進(jìn)程快，老年腎移植研究任重而道遠(yuǎn)，今后應(yīng)開展更多的高質(zhì)量研究為改善我國老年ESRD患者的生存質(zhì)量提供證據(jù)支持。