趙波，秦綱

傳統(tǒng)意義上心絞痛是由閉塞性冠狀動脈疾?。∣CAD）導(dǎo)致的，然而大量心絞痛患者在冠狀動脈造影中未發(fā)現(xiàn)OCAD。研究人員將這部分冠狀動脈造影正常但有心絞痛癥狀患者的發(fā)病原因歸因于冠狀動脈微循環(huán)障礙，又稱冠狀動脈微血管疾?。–MVD）［1］，除傳統(tǒng)的動脈粥樣硬化性疾病和血管痙攣性疾病外，CMVD 已被確定為心肌缺血的另一種原因，CMVD 既可以單獨出現(xiàn)，也可以在OCAD 基礎(chǔ)上發(fā)生［2］。有研究證明CMVD患者具有更高的心血管事件（包括心力衰竭、心肌梗死和心臟性猝死）發(fā)生率［3-4］。已有文獻報道抑郁的發(fā)病機制與冠心病有關(guān)，且有研究證明抑郁是冠心病的獨立危險因素［5］。而抑郁與CMVD 的相關(guān)性報道甚少，為此本文將相關(guān)研究進行綜述，以期為抑郁及CMVD 的發(fā)病機制、危險因素的研究提供依據(jù)，并為抑郁合并CMVD 的治療方法提供思路。

1 CMVD 概述

1.1 定義 CMVD 是在各種致病因素作用下，冠狀動脈微血管的結(jié)構(gòu)和功能受到破壞，使血管舒張發(fā)生障礙及血流量減少，引起心絞痛和心肌缺血的臨床綜合征。冠狀動脈血管由心外膜下冠狀動脈、前小動脈和小動脈3 部分連接而成，冠狀動脈微血管包括冠狀動脈血管內(nèi)徑為0.1～0.5 mm 的前小動脈和血管內(nèi)徑＜0.1 mm 的小動脈［6］。鑒于目前缺乏直接可視化冠狀動脈微血管的技術(shù)，通常將冠狀動脈血流儲備（CFR）作為診斷CMVD的指標(biāo)，L?FFLER 等［7］研究顯示，CFR＜1.5 為診斷CMVD 的標(biāo)準(zhǔn)，CFR 1.5～2.6 為臨界CMVD，CFR＞2.6 可排除CMVD。而我國指南指出，使用腺苷或雙嘧達莫后CFR＜2.5 提示冠狀動脈微血管舒張功能異常，臨床推薦CFR＜2.0 作為確定冠狀動脈微血管功能障礙的標(biāo)準(zhǔn)［8］。心臟X 綜合征、冠狀動脈慢血流現(xiàn)象、冠狀動脈無復(fù)流現(xiàn)象以及女性冠心病的發(fā)病機制均與冠狀動脈微血管病變有關(guān)，均屬于CMVD 的范疇。

1.2 流行病學(xué) 關(guān)于CMVD 的相關(guān)流行病學(xué)目前尚無大量的統(tǒng)計數(shù)據(jù)。2012年JESPERSEN 等［9］對16928例穩(wěn)定型心絞痛患者行冠狀動脈造影，發(fā)現(xiàn)32%男性和65%女性無OCAD〔女性患者無OCAD 的發(fā)生率明顯高于男性（P＜0.001）〕，這部分無OCAD 患者的主要不良心血管事件（MACE）和全因死亡風(fēng)險與有OCAD 患者相比無明顯差異，但均高于非缺血性心臟病患者，推測這些無OCAD 患者的心絞痛原因與冠狀動脈微循環(huán)有關(guān)。2014年MURTHY 等［3］對可疑冠心病、無冠心病病史且心肌灌注顯像檢查未見異常的405例男性和813 例女性行CFR 檢測，以CFR＜2 作為診斷CMVD 的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)男性CMVD 發(fā)病率為51%，女性CMVD 發(fā)病率為54%。

1.3 發(fā)病機制 目前關(guān)于CMVD的發(fā)病機制尚無共識，現(xiàn)有文獻報道的發(fā)病機制主要包括：微血管自身調(diào)節(jié)機制受損、微血管結(jié)構(gòu)異常、微血管功能異常［10-25］。

1.3.1 微血管自身調(diào)節(jié)機制受損 冠狀動脈由心外膜、前小動脈和小動脈組成，后兩者組成冠狀動脈微血管。心外膜動脈在沒有明顯狹窄的情況下幾乎沒有阻力，心外膜動脈分出前小動脈，存在于心外膜表面，前小動脈分出小動脈，存在于心室肌內(nèi)，這些小動脈占冠狀動脈總阻力的50%以上［10］。近端較大的小動脈依靠內(nèi)皮依賴性血管舒張機制來調(diào)節(jié)血管的舒張和收縮，冠狀動脈血流（CBF）增加時血管舒張，CBF 減少引起血管收縮。中端中型小動脈具有血管平滑肌細胞伸展受體，其通過感測腔內(nèi)壓力來調(diào)節(jié)血管的松弛與收縮。最遠端的小動脈受局部代謝活性物質(zhì)如一氧化碳（NO）、內(nèi)皮素-1（ET-1）等的調(diào)節(jié)［11］。這些不同的調(diào)節(jié)機制相互作用，使冠狀動脈維持正常的血流，如果其中一種調(diào)節(jié)機制受損，其他不同的調(diào)節(jié)機制將予以代償，超越代償范圍則導(dǎo)致CMVD。

1.3.2 微血管結(jié)構(gòu)異常 微血管結(jié)構(gòu)異常包括微血管遠端栓塞、微血管周圍組織纖維化、微血管管壁周圍平滑肌肥大，其均可導(dǎo)致微血管阻力增加。如微血管阻力增加發(fā)生在冠狀動脈，則可使冠狀動脈微血管灌注不良，導(dǎo)致CMVD 的發(fā)生，引發(fā)心絞痛，這常見于肥厚型心肌病或繼發(fā)于主動脈狹窄或高血壓引起的左心室肥大［12］。

本研究價值：

冠狀動脈微血管疾?。–MVD）是在各種致病因素作用下，冠狀前小動脈及小動脈的結(jié)構(gòu)和功能受到破壞，使血管舒張發(fā)生障礙及血流量減少，引起心絞痛和心肌缺血的臨床綜合征。抑郁是一種常見的心境障礙。臨床上，抑郁合并CMVD 的患者很常見，但基于兩種疾病的發(fā)病機制和診斷方法及標(biāo)準(zhǔn)不夠明確，所以常漏診和誤診，或僅給予單一的抗心肌缺血治療，無法有效解除患者的痛苦及改善其生活質(zhì)量。本文對CMVD 和抑郁共同的發(fā)病機制、危險因素及其相關(guān)性進行綜述，以期提高臨床醫(yī)師對抑郁合并CMVD 的認識，為制定綜合干預(yù)措施提供依據(jù)。

1.3.3 微血管功能異常 微血管功能異常主要包括內(nèi)皮細胞依賴性機制受損、內(nèi)皮細胞非依賴性機制受損和微血管縮窄。在生理情況下，血管的正常功能主要取決于內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的收縮和舒張因子之間的平衡，當(dāng)這種平衡機制被某種因素打破時，會表現(xiàn)出微循環(huán)功能障礙。CHAUHAN 等［13］認為，內(nèi)皮細胞依賴性機制的受損是由于血管舒張因子和血管收縮因子之間的調(diào)節(jié)被破壞所致，包括舒張因子NO 的合成和釋放減少、收縮因子ET-1 的過度釋放，同時ET-1 的強烈縮血管作用不能被NO 所拮抗，這些因素共同作用導(dǎo)致血管舒縮、心肌耗氧與供氧失衡，進而引發(fā)心絞痛癥狀。內(nèi)皮細胞非依賴性微血管功能受損指繼發(fā)于某種病理條件如長期高血壓導(dǎo)致的血管平滑肌細胞松弛異常，使血管舒張受限，微血管灌注不良，引起心肌缺血［14］。微血管縮窄可能是由于血小板的激活、血小板活性增加導(dǎo)致微血栓形成，也可能是因為血管活性物質(zhì)釋放導(dǎo)致的血管異常收縮，進而影響微血管灌注。

1.4 危險因素 CMVD 的危險因素與傳統(tǒng)心血管疾病相似，包括吸煙、糖尿病、衰老、高血壓和高脂血癥。研究顯示，吸煙可使患者CFR 降低21%，吸煙與維生素C 的還原作用相拮抗，提示氧化應(yīng)激可導(dǎo)致微血管內(nèi)皮功能障礙［15］。另一項研究發(fā)現(xiàn)糖尿病可降低患者CFR［16］，鑒于高血糖會對其他器官微血管包括視網(wǎng)膜、腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)造成損害，因而高血糖對冠狀動脈微血管亦可產(chǎn)生不利影響，所以推測糖尿病患者出現(xiàn)CMVD可能是心外膜冠狀動脈病變的早期進展。隨著年齡的增長，血管會出現(xiàn)動脈硬化、動脈血管重塑等病理改變，其不僅出現(xiàn)在大動脈，亦會出現(xiàn)在中、小動脈，已有許多研究證明衰老是CMVD 的危險因素［17-19］。在高血壓和CFR 降低的患者中，活檢可見小動脈重塑，包括內(nèi)壁增厚和動脈周圍纖維化［20］。有研究者發(fā)現(xiàn)低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平與CFR 呈負相關(guān)［21］。但是在WISE（Women's Ischemia Syndrome Evaluation）研究中，上述風(fēng)險因素占觀察數(shù)據(jù)變異性的比例不到20%，表明存在其他未確定的風(fēng)險因素［22］。

有研究發(fā)現(xiàn)風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強直性脊柱炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的CFR 低于對照組，且風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病患者超敏C 反應(yīng)蛋白反映的疾病活動性與CFR 測定的微血管功能障礙程度之間存在相關(guān)性［23］。風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病的主要病理變化包括血管炎癥，主要涉及中、小動脈，由于免疫復(fù)合物的沉積和抗體的直接侵襲而出現(xiàn)血管壁的淋巴組織浸潤、纖維素沉著、內(nèi)膜增生，導(dǎo)致血管腔狹窄或堵塞，影響微血管的血液灌注。研究還發(fā)現(xiàn)活動性炎癥性腸病患者CFR顯著降低［24］，而炎癥性腸病活動期的主要生化改變包括炎性指標(biāo)的異常，如C 反應(yīng)蛋白（CRP）增高、紅細胞沉降率加快及白細胞計數(shù)增加。RATTAZZI 等［25］通過對比試驗發(fā)現(xiàn)CRP、白介素1（IL-1）、白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎性因子參與動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展，同時也可導(dǎo)致微血管內(nèi)皮功能障礙。綜上，全身性炎癥也是CMVD 的重要危險因素。

2 抑郁與CMVD 的相關(guān)性分析

2.1 抑郁情緒、抑郁狀態(tài)與抑郁癥 抑郁情緒指人們在經(jīng)歷精神壓力、生活挫折、疾病、死亡、自然災(zāi)害時表現(xiàn)出來的負面情緒，這種情緒變化具有時間限制，人們通過自我調(diào)節(jié)、轉(zhuǎn)移注意力及適當(dāng)?shù)尼尫拍軌蚧謴?fù)到正常的心理狀態(tài)。抑郁狀態(tài)是一種常見的心境障礙，指沒有明確的奮斗目標(biāo)，精神頹廢的狀態(tài)，心中極其壓抑，時常感到十分煩躁不安，會走極端。處于抑郁狀態(tài)的患者其抑郁嚴(yán)重程度達中等或以上，超出其承受或調(diào)節(jié)能力，影響到日常生活和工作，需要借助醫(yī)療手段來解決。抑郁障礙也稱抑郁癥，其特征是顯著而持續(xù)的心境低落，臨床表現(xiàn)包括情感低落、思維遲鈍、意志活動減少、認知障礙和軀體癥狀。每次發(fā)作持續(xù)至少2 周，有時可達數(shù)年之久，大多數(shù)患者有復(fù)發(fā)傾向，每次發(fā)作大多數(shù)可以緩解，有些可能有殘留癥狀或轉(zhuǎn)為慢性抑郁癥。

絕大部分人在某一特定時候表現(xiàn)過抑郁情緒，這屬于正常的情感反饋，而抑郁癥通常無緣無故地產(chǎn)生，缺乏客觀精神應(yīng)激的條件，屬于病理性抑郁診斷；抑郁狀態(tài)則是介于正常的抑郁情緒和異常的抑郁障礙之間的癥狀綜合征。評估抑郁的方法主要包括抑郁癥狀自評量表（SCL-90）和漢密爾頓抑郁量表（HAMD），根據(jù)評分結(jié)果，抑郁程度分為3 個等級：輕度、中度、重度。隨著社會競爭壓力的增大、生活節(jié)奏的增快，人與人之間的情感交流減少，精神障礙性疾病如抑郁癥的發(fā)病率愈來愈高，據(jù)統(tǒng)計，全世界抑郁癥患者人數(shù)達3.22億，患病率為4.4%，我國不完全統(tǒng)計抑郁癥患病率為2.3%～6.1%［26］。本文提及的抑郁指符合抑郁狀態(tài)的條件但尚未達到抑郁癥。

2.2 抑郁的發(fā)病機制與CMVD 的相關(guān)性

2.2.1 炎性機制 薈萃分析發(fā)現(xiàn)抑郁患者中許多促炎標(biāo)志物水平升高，如CRP、IL-6、TNF-α 和白介素1 受體拮抗劑（IL-1ra）［27-28］；炎性因子水平增高可通過降低內(nèi)皮依賴性血管舒張因子的生物學(xué)活性抑制內(nèi)皮細胞一氧化氮合酶（eNOS）的活性，減少NO 合成，通過微血管內(nèi)皮依賴性機制使微血管舒張功能發(fā)生障礙，并且NO 活性降低導(dǎo)致ET-1 的分泌不受控制，從而導(dǎo)致微血管的異常收縮［29］。同時人體血液中CRP、IL-6 水平越高，患有抑郁的風(fēng)險越大［30］。有研究提出抑郁癥發(fā)病的幾種假說，包括去甲腎上腺素（NE）假說和5-羥色胺（5-HT）假說，即NE、5-HT 功能低下及大腦中NE、5-HT 水平降低會導(dǎo)致抑郁癥，而炎性因子是導(dǎo)致大腦中5-HT、NE 水平降低的重要原因［31］。由此可見，炎癥和抑郁之間存在著明顯的因果關(guān)系。炎性反應(yīng)是抑郁和CMVD 共同的病理生理基礎(chǔ)，是連接抑郁與CMVD 的橋梁，抑郁通過炎性機制增加CMVD 發(fā)病風(fēng)險，CMVD 反過來也會加重抑郁情緒。

2.2.2 自主神經(jīng)功能紊亂 抑郁患者易受心理壓力和環(huán)境壓力的影響，導(dǎo)致反復(fù)的心理應(yīng)激，這種抑郁應(yīng)激作用于下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA 軸）和交感神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺（腎上腺素、NE）的釋放。而糖皮質(zhì)激素的長期暴露會導(dǎo)致免疫細胞對抗炎反應(yīng)的敏感性降低；兒茶酚胺的過度釋放使造血細胞增殖和骨髓細胞免疫增強，導(dǎo)致循環(huán)中不成熟的免疫細胞增多，具有潛在的炎癥活性［32］。研究顯示，抑郁患者的心率變異性（HRV）弱于正常人，且HRV 降低的幅度與抑郁的嚴(yán)重程度有關(guān)，而HRV 是衡量自主神經(jīng)系統(tǒng)活動的重要指標(biāo)［33］。因此抑郁患者自身存在著自主神經(jīng)功能的受損，心臟自主神經(jīng)功能失調(diào)則會導(dǎo)致微血管張力異常，影響冠狀動脈微血管的正常舒縮功能及血液灌注。

2.2.3 血小板功能異常 文獻報道，與健康對照組相比，抑郁組血小板活性明顯增加［34］。HANTSOO 等［35］研究發(fā)現(xiàn)，抑郁人群的血小板聚集率較正常人顯著增加。已有研究證明血小板聚集促進心外膜下冠狀動脈粥樣硬化的形成［36］，而尚無研究明確提出其可導(dǎo)致微血管功能障礙，但從其發(fā)病機制可推測血小板活性增加、血小板聚集使血管內(nèi)血栓形成的風(fēng)險增加，從而增加微血管栓塞、微血管縮窄的風(fēng)險，導(dǎo)致CMVD 的發(fā)生。

2.3 抑郁的危險因素與CMVD 的相關(guān)性 與CMVD 相同，年齡相關(guān)的心理健康和身心障礙也是導(dǎo)致抑郁的主要危險因素。WHYBROW 等［37］于1981年提出下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能減退學(xué)說，認為甲狀腺功能減低可能與抑郁癥有關(guān)。也有研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者常合并甲狀腺功能減退，甲狀腺素激素水平降低可使血管內(nèi)皮損傷、外周血管阻力增加、血液黏稠度增加，從而增加患CMVD 的風(fēng)險［38］，這也就解釋了為什么抑郁與心血管疾病密切相關(guān)。處于抑郁狀態(tài)的患者因存在心理障礙，通常會形成不良的生活習(xí)慣，如暴飲暴食、吸煙、飲酒等，以此來排泄情緒，且抑郁癥患者服藥依從性差，增加了患高血壓、高血糖、高血脂的風(fēng)險，而這些同時又是CMVD 及其他心血管疾病的危險因素。所以說抑郁可以增加患者CMVD 及其他心血管疾病的風(fēng)險，相反CMVD 及其他心血管疾病也可以加重抑郁狀態(tài)，兩者互為因果。已有文獻報道，抑郁是心血管疾病如冠心病、心臟瓣膜病的一個重要危險因素，并且慢性心血管疾病患者的抑郁癥發(fā)病率較高，同時抑郁又持續(xù)影響心血管疾病患者的預(yù)后［39］。

3 小結(jié)及展望

抑郁與CMVD 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，兩者互為因果，互相影響，形成惡性循環(huán)。盡管對于CMVD 的發(fā)病機制、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療及預(yù)后的研究日益增多，但對于精神心理障礙如抑郁狀態(tài)與CMVD 相關(guān)性的研究較少，臨床上對于抑郁合并CMVD 患者的干預(yù)亦未給予重視。因此，對于抑郁合并CMVD 的干預(yù)試驗需給予更多關(guān)注，加強抑郁合并CMVD 的認識和研究，并制定有效的綜合治療，以減輕患者的痛苦，提高患者的生活質(zhì)量。