封若雨，朱新宇，張苗苗

(河北大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，河北 保定 071000)

山楂系薔薇科落葉山楂屬，始載于《本草經(jīng)集注》，其酸甘、微溫，歸脾、胃、肝經(jīng)，具有消食健胃、行氣散瘀、化濁降脂等功效?，F(xiàn)代研究對山楂的藥理研究不局限于山楂果，對山楂葉及其果核亦進(jìn)行了研究，證實(shí)其均含有黃酮類、三萜類、多糖、維生素C及有機(jī)酸等物質(zhì)，且具有多重藥理活性及作用。筆者查閱近5年關(guān)于山楂的文獻(xiàn)研究，總結(jié)其藥理作用如下。

1 對心腦血管的作用

1.1 降壓作用

山楂總黃酮通過抑制細(xì)胞外 Ca2+內(nèi)流及細(xì)胞內(nèi)貯 Ca2+釋放，以及激活非選擇性鉀通道和內(nèi)向整流鉀通道，起到舒張大鼠離體血管的作用，類似鈣離子拮抗劑[1]。還能有效地降低高鹽高脂所致高血壓小鼠血清中的血管緊張素，降低小鼠的收縮壓和舒張壓，且高劑量組(200 mg/kg·d)的降壓效果更顯著[2]。袁圓[3]等給予腎動脈型高血壓小鼠喂食8周中高劑量((2.5 g/kg·d、1.25g/kg·d生山楂粉提取物，可以維持小鼠的收縮壓不變，而低劑量(0.625g/kg·d)不能有效控制小鼠收縮壓的上升。王偉[4]等還發(fā)現(xiàn)，山楂可以促進(jìn)動脈粥樣硬化小鼠的一氧化氮分泌，松弛平滑肌細(xì)胞，降低血壓，是心血管系統(tǒng)重要的調(diào)節(jié)因子。

1.2 降脂作用

山楂中的多種成分均有降脂作用，且降脂途徑很多。山楂果膠五糖通過降低甘油-3-磷酸?；D(zhuǎn)移酶和磷脂酸磷酸水解酶的活性、mRNA及蛋白質(zhì)表達(dá)水平，實(shí)現(xiàn)降低小鼠血清膽固醇、低密度脂蛋白和肝臟膽固醇水平，能夠促進(jìn)膽固醇的排泄[5]。張玉穎[6]等則進(jìn)一步研究山楂在基因水平對脂代謝的影響，喂食山楂的小鼠血清中脂肪酸合成酶mRNA表達(dá)水平比正常飲食小鼠降低30.8%，而脂肪酸氧化相關(guān)調(diào)控基因PPARα的mRNA比正常飲食小鼠升高44.2%。還有研究顯示，山楂黃酮單復(fù)方均可有效的降低血脂[7]。

山楂各活性物質(zhì)降脂是單獨(dú)作用還是協(xié)同作用有待于進(jìn)一步的深入研究，以此來指導(dǎo)降脂藥物的研發(fā)與應(yīng)用。

1.3 抗動脈粥樣硬化作用

山楂抗動脈粥樣硬化的作用是通過降血脂、抗氧化、增加活化調(diào)節(jié)因子的生成、抗血小板凝集等實(shí)現(xiàn)?；趧用}粥樣硬化始于內(nèi)皮細(xì)胞的損傷及其功能異常[8]原理，匡榮[9]等發(fā)現(xiàn)，山楂葉總黃酮可以降低家兔血清中一氧化氮、C反應(yīng)蛋白及腫瘤壞死因子水平，提高超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶含量，達(dá)到拮抗動脈粥樣硬化的作用。

1.4 抗心律失常作用

李馨[10]等給予地高辛誘導(dǎo)心律失常小鼠頸靜脈滴注山楂提取物，可縮短小鼠室性期前收縮、室性心動過速及室顫持續(xù)時(shí)間，具有拮抗作用。國外曾報(bào)道山楂提取物能抑制烏頭堿、氯化鈣和腎上腺素所致的心律失常[11]，具體機(jī)制不詳。

1.5 抗心肌缺血作用

張偉[12]等發(fā)現(xiàn)，山楂黃酮可提高心肌超氧化物歧化酶的活性，抑制血清中肌酸激酶的升高，有抗自由基、維持膜功能穩(wěn)定的作用，降低心肌缺血再灌注所導(dǎo)致的心肌損傷，對心肌缺血小鼠的心電圖ST升高有抑制作用。周海文[13]用腹腔注射鹽酸異丙腎上腺素誘導(dǎo)大鼠實(shí)驗(yàn)性心肌缺血，再給予山楂葉提純物灌胃15 d，檢測大鼠血清中心肌酶變化，發(fā)現(xiàn)中劑量組(40 mg/kg)心肌酶(肌酸酶同工酶、羥丁酸脫氫酶、乳酸脫氫酶)下降明顯，能保護(hù)心肌。

1.6 抑制腦神經(jīng)凋亡作用

張?zhí)禅漑14]等研究表明,山楂葉總黃酮灌胃可提高慢性腦缺血大鼠腦組織SOD、GSH-Px活力，降低MDA含量，提示其可能通過提高抗氧化酶活性，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，從而減輕慢性腦缺血對腦組織的損害。有臨床研究顯示，山楂葉總黃酮聯(lián)合西藥能通過降低NSE、S100β蛋白水平，減輕神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損傷來改善急性腦梗死患者的預(yù)后[15]。

山楂具有調(diào)整血管活性、增強(qiáng)心肌收縮等作用，對心腦血管的保護(hù)作用主要是通過降血壓、降血脂、抗動脈粥樣硬化、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡實(shí)現(xiàn)，此外對心臟還有抗心律失常，保護(hù)心肌作用。臨床對高血壓、心絞痛、心律失常、心力衰竭、心肌梗、腦梗死、動脈硬化等疾病具有良好的效果。

2 對消化系統(tǒng)作用

2.1 對胃腸道的作用

山楂對胃腸道的異常蠕動具有雙向調(diào)節(jié)作用，于便秘者可促進(jìn)胃腸蠕動，于腹瀉者可減緩胃腸蠕動。陳洪雨[16]發(fā)現(xiàn)，山楂中膳食纖維高劑量時(shí)(500 mg/(kg·d))可以提高小鼠小腸推進(jìn)率、縮短首粒排黑便時(shí)間和增加排便質(zhì)量，卻未增加小鼠排便頻率。武蕾蕾[17]發(fā)現(xiàn)，山楂水煎劑能降低小鼠血漿胃動素水平，緩解胃腸蠕動，從而治療腸易激惹癥小鼠腹瀉癥狀。

2.2 促進(jìn)消化酶的分泌

山楂富含VC、VB2、胡蘿卜素及多種有機(jī)酸，能增加胃消化酶的分泌，增強(qiáng)酶的活性，其含有胃蛋白酶激動劑，能使蛋白酶活性增強(qiáng)；還含有淀粉酶，能增強(qiáng)胰脂肪酶活性，達(dá)到消食開胃、增進(jìn)食欲的作用[18]。

2.3 保護(hù)肝臟作用

王穎[19]等發(fā)現(xiàn)，山楂酸對肝臟有以下保護(hù)機(jī)制：一是不同劑量的山楂酸均能降低小鼠肝組織中脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛的含量，而中高劑量(100、200 mg /kg)能顯著增強(qiáng)肝組織中谷胱甘肽和超氧化物歧化酶的表達(dá)，增強(qiáng)肝組織抗氧化作用，清除氧自由基，使肝臟受自由基攻擊程度降低，從而發(fā)揮肝保護(hù)效應(yīng)。二是中高劑量能減少白介素 1β、腫瘤壞死因子-α的產(chǎn)生，降低致炎因子的釋放而保護(hù)肝臟。進(jìn)一步在電鏡下觀察肝組織病理發(fā)現(xiàn)，山楂酸確實(shí)減輕肝細(xì)胞腫脹、壞死和炎癥程度。山楂總黃酮對酒精性脂肪肝具有預(yù)治作用，具體機(jī)制為降低肝組織中超氧化物歧化酶、丙二醛及腫瘤壞死因子水平，通過抗氧化及減少細(xì)胞死亡達(dá)到保護(hù)肝臟作用[20]。

多數(shù)報(bào)道山楂對消化系統(tǒng)的作用時(shí)只報(bào)有對消化道和消化酶的影響，而肝臟作為消化系統(tǒng)重要器官，山楂黃酮類有保證肝臟及其細(xì)胞藥理活性，可用于肝病的防治。

3 降糖及對糖尿病并發(fā)癥的防治作用

3.1 山楂降糖作用

山楂葉總黃酮能降低糖尿病大鼠的血糖，且呈劑量相關(guān)性[21]。有研究顯示，山楂還能降低大鼠空腹胰島素水平及胰島素抵抗指數(shù)[22]。此外山楂果提取物能促進(jìn)2型糖尿病小鼠肝臟腺苷酸活化蛋白激酶磷酸化，減少磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶表達(dá)和葡萄糖生成[23]，達(dá)到降糖目的。

3.2 山楂對糖尿病并發(fā)癥的防治作用

人體長期處于高糖狀態(tài)對周圍神經(jīng)及血管造成損傷，進(jìn)而影響心、腦、腎等臟器。山楂除具有降糖作用外，對糖尿病并發(fā)癥也有防治作用。中高劑量(100 mg/kg、200 mg/kg)山楂葉總黃酮能減少糖尿病腎病大鼠24 h尿量及尿蛋白量，降低血清肌酐、血尿素氮、尿酸水平，有效改善腎功能[24]。

積極糾正糖尿病患者脂代謝異常對降低糖尿病患者的死亡率和改善生活質(zhì)量有重要作用。山楂可以降低脂質(zhì)代謝物過氧化的作用，減少肝臟中脂質(zhì)代謝物的堆積，對治療糖尿病和防治其并發(fā)癥具有積極意義。

4 抗菌作用

趙重博[25]認(rèn)為，焦山楂可在體外抑制沙門菌、志賀菌、金黃色葡萄球菌的生長，無殺菌作用，而山楂的其他炮制方法無殺菌抑菌作用。山楂提取液中總黃酮的含量為 0.752 mg /ml時(shí)，對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌的抑制效果良好，但對黑曲霉無抑制作用[26]。山楂果核揮發(fā)油也具有抑菌作用，對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌及銅綠假單胞菌引起的體內(nèi)、體外感染均有較好的保護(hù)性，但對金黃色葡萄球菌為代表的革蘭陽性球菌對比革蘭陰性桿菌更敏感[27]。由此可見，山楂的抗菌作用弱，只能作為輔助應(yīng)用。

目前山楂在抗菌方面的研究尚少，主要針對部分細(xì)菌類，在病毒方面的作用效果如何我們尚且不知。

5 抗腫瘤作用

山楂乙醇提取物在體外對肝癌細(xì)胞的作用是通過促進(jìn) Bax、半胱氨酸蛋白酶-3的基因和蛋白表達(dá)，抑制 Bcl-2的基因和蛋白表達(dá)以促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡，抑制其增殖[28]。山楂原花青素能促進(jìn)食管癌 Eca109 細(xì)胞的凋亡進(jìn)程，并呈劑量依賴性[29]。山楂水提取物能抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖，以濃度為2 g/L作用72 h時(shí)效果最佳，具體機(jī)制尚未研究[30]。山楂核中多種化合物都對HT1080等腫瘤細(xì)胞有較好的細(xì)胞活性作用[31]，對人骨髓瘤細(xì)胞有較好的抑制活性[32]。

山楂具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用，其發(fā)揮作用的有效成分多樣，但其具體機(jī)制還有待研究。

6 結(jié)語

相對于應(yīng)用西藥產(chǎn)生的諸多不良副作用，中藥單用或聯(lián)合用藥能明顯改善患者的臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，在多靶點(diǎn)保護(hù)方面也具有一定優(yōu)勢。但是目前仍存在許多亟需解決的問題，如山楂發(fā)揮功用時(shí)的作用機(jī)制有待深入挖掘，應(yīng)從多角度、多層次、多范圍對山楂及其復(fù)合制劑進(jìn)行系列研究，結(jié)合現(xiàn)代先進(jìn)的科學(xué)手段，從器官、細(xì)胞乃至分子層面對山楂的作用機(jī)理進(jìn)行研究，以篩選山楂更有價(jià)值的有效成分。

目前山楂在心腦血管方面的研究和應(yīng)用較多，其他方面研究尚少。隨著山楂的開發(fā)，使得更多的學(xué)者開始深入研究，包括中醫(yī)學(xué)者積極發(fā)揮中醫(yī)學(xué)整體觀念和辨證論治優(yōu)勢，加強(qiáng)試驗(yàn)與臨床的研究，開發(fā)有效的治療藥物，以促進(jìn)對山楂資源更合理化的開發(fā)和利用，為中醫(yī)藥治療疾病方面做出一點(diǎn)貢獻(xiàn)。