閆琪，李光輝

妊娠期缺鐵性貧血（IDA）指妊娠期Hb＜110 g/L［1］，是妊娠期最常見(jiàn)的貧血類型。妊娠期鐵缺乏（ID）目前尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，我國(guó)指南建議將血清鐵蛋白（SF）＜20 μg/L診斷為妊娠ID［2］。2005年世界衛(wèi)生組織（WHO）數(shù)據(jù)顯示全球妊娠期女性貧血患病率為43%，約有5 600萬(wàn)女性受到影響，其中約3 200萬(wàn)人來(lái)自亞洲［3］。截至2011年，全球貧血問(wèn)題略有改善，妊娠期女性的血紅蛋白（Hb）從112 g/L增加到114 g/L，貧血患病率降至38%［4］，但世界上貧困地區(qū)的Hb水平仍然很低，貧血患病率仍居高不下。我國(guó)的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，2011—2012年中國(guó)妊娠期女性貧血的檢出率為17.2%，貧困農(nóng)村可高達(dá)20.2%，且妊娠中、晚期為貧血發(fā)生的高峰期［5］。妊娠期貧血依然是一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題?，F(xiàn)鐵補(bǔ)充劑已廣泛應(yīng)用于臨床，若使用不當(dāng)，也可能會(huì)帶來(lái)鐵營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩問(wèn)題。本文通過(guò)回顧文獻(xiàn)，對(duì)妊娠期ID、IDA、鐵過(guò)量對(duì)圍生結(jié)局影響的研究進(jìn)展進(jìn)行了總結(jié)。

1 鐵代謝與鐵狀態(tài)評(píng)價(jià)指標(biāo)

鐵的吸收部位主要在十二指腸及空腸上段。Fe2+可以透過(guò)小腸黏膜被吸收，酸性環(huán)境、維生素C和谷胱甘肽可將Fe3+還原為Fe2+，有利于鐵的吸收；而鞣酸、草酸、植酸等可與鐵形成不溶性或不可吸收的鐵復(fù)合物，影響鐵的吸收。隨后Fe2+在小腸黏膜上皮細(xì)胞中氧化為Fe3+，F(xiàn)e3+在血液中與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合被轉(zhuǎn)運(yùn)，再與之分離并還原成Fe2+，參與Hb的形成。當(dāng)紅細(xì)胞內(nèi)鐵缺乏時(shí)，表達(dá)于紅系造血細(xì)胞膜表面的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體脫落進(jìn)入血液，成為血清可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（sTfR）；同時(shí)，Hb合成發(fā)生障礙，大量原卟啉不能與鐵結(jié)合成為血紅素，以游離原卟啉（FEP）的形式積累在紅細(xì)胞內(nèi)，或與鋅原子結(jié)合成為鋅原卟啉（ZPP）。

SF是一個(gè)最常用的評(píng)估妊娠期母體鐵狀態(tài)的指標(biāo)，但同時(shí)SF也是一種急性期反應(yīng)物，在炎性反應(yīng)或感染時(shí)SF會(huì)反應(yīng)性升高。在使用SF作為鐵狀態(tài)評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)，很少有研究考慮到其與炎性反應(yīng)之間的密切聯(lián)系。sTfR先前被認(rèn)為當(dāng)存在炎性反應(yīng)時(shí)其評(píng)價(jià)鐵狀態(tài)更有意義，但新出現(xiàn)的證據(jù)表明其水平也隨著感染或C反應(yīng)蛋白（CRP）水平的增加而增加［6］。鐵調(diào)素是一種在鐵穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用的肝激素，是鐵穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)因子，調(diào)節(jié)腸道中膳食來(lái)源的鐵吸收、巨噬細(xì)胞中的循環(huán)鐵和肝臟中的鐵儲(chǔ)存［7］，其作為一種新的鐵狀態(tài)指標(biāo)已經(jīng)引起廣泛關(guān)注。但鐵調(diào)素水平也可能受到炎性反應(yīng)影響［8］。因此，現(xiàn)常用于評(píng)估鐵狀態(tài)的指標(biāo)由于受到炎性反應(yīng)等的影響，會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果有所偏差，目前仍缺乏評(píng)估機(jī)體鐵狀態(tài)的適當(dāng)指標(biāo)。

2 妊娠期母體鐵營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)對(duì)圍生結(jié)局的影響

2.1 妊娠期ID對(duì)母體的影響 妊娠期貧血會(huì)增加剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血風(fēng)險(xiǎn)，使圍生期病死率和發(fā)病率的風(fēng)險(xiǎn)增加［9］。我國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究顯示，重度貧血組產(chǎn)后出血率（15.1%）、剖宮產(chǎn)率（20.8%）、羊水污染率（24.5%）高于輕度貧血組和對(duì)照組（P＜0.05），但3組患者產(chǎn)鉗助產(chǎn)率和羊水過(guò)少發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［10］。妊娠期ID還會(huì)對(duì)產(chǎn)婦甲狀腺功能產(chǎn)生不良影響。瑞士的一項(xiàng)研究顯示，與妊娠晚期體內(nèi)鐵狀態(tài)正常女性相比，鐵儲(chǔ)存不足的女性發(fā)生低總甲狀腺素（TT4）（＜100 nmol/L）的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為7.8〔95%CI（4.1，14.9）〕，且更易發(fā)生高促甲狀腺激素（TSH）［11］。這可能是由于ID影響了血紅素依賴性甲狀腺過(guò)氧化物酶，從而限制了甲狀腺激素的合成。還有研究發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白（HbA1c）也會(huì)受到鐵狀態(tài)影響，在ID時(shí)，妊娠期女性的HbA1c水平顯著升高［12］，因此，在貧血妊娠期女性中，使用HbA1c評(píng)估其血糖水平的準(zhǔn)確性將會(huì)受到影響。

2.2 妊娠期鐵過(guò)量對(duì)母體的影響 妊娠期體內(nèi)高鐵狀態(tài)會(huì)使妊娠期糖尿?。℅DM）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。在美國(guó)多種族人群中進(jìn)行的前瞻性縱向研究顯示，調(diào)整GDM的主要危險(xiǎn)因素后，鐵調(diào)素、鐵蛋白水平與GDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，其中鐵蛋白水平最高四分位數(shù)與最低四分位數(shù)調(diào)整后的OR值（95%CI）在第10～14周為 2.43（1.12，5.28），在第 15～26周為 3.95（1.38，11.30）［13］。也有研究表明，妊娠早期高Hb、鐵蛋白水平使GDM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加50%以上［14］。妊娠早期體內(nèi)高鐵狀態(tài)對(duì)GDM的發(fā)生可能具有預(yù)測(cè)作用，有研究者指出妊娠早期SF和鐵預(yù)測(cè)GDM的臨界值分別為67.8 μg/L（靈敏度為0.885，特異度為0.842）和52.9 mmol/L（靈敏度為0.878，特異度為0.783）［15］。鐵過(guò)量導(dǎo)致GDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加可能的機(jī)制是多余的鐵攝入量會(huì)促進(jìn)血液循環(huán)中非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵而發(fā)生氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化和DNA損傷［16-17］。此外，鐵超載可能會(huì)導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征［18］。但也有研究顯示，在對(duì)非貧血女性額外使用鐵補(bǔ)充劑后，并未觀察到額外的鐵補(bǔ)充對(duì)GDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有影響〔RR=1.04，95%CI（0.70，1.53）〕［19］。

2.3 妊娠期ID對(duì)胎兒及新生兒的影響 妊娠期ID及IDA可增加低出生體質(zhì)量?jī)?、早產(chǎn)、胎兒窘迫、新生兒窒息等的風(fēng)險(xiǎn)。在不同妊娠時(shí)期，母體ID會(huì)對(duì)妊娠結(jié)局產(chǎn)生不同影響。英國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)妊娠期鐵狀態(tài)研究發(fā)現(xiàn)，妊娠早期母體ID與低出生體質(zhì)量?jī)喊l(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高有關(guān)〔調(diào)整后OR=2.2，95%CI（1.1，4.1）〕，若Hb＜110 g/L，低出生體質(zhì)量?jī)猴L(fēng)險(xiǎn)將增加3倍［20］。2012年一項(xiàng)薈萃分析表明母體中度至重度貧血，低出生體質(zhì)量?jī)猴L(fēng)險(xiǎn)增加53%〔OR=1.53，95%CI（1.24，1.87）〕［21］。但妊娠晚期發(fā)生貧血的妊娠期女性，其低出生體質(zhì)量?jī)猴L(fēng)險(xiǎn)較低［22］。妊娠期女性于妊娠早期或妊娠中期發(fā)生貧血，其早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高〔調(diào)整OR=1.29，95%CI（1.09，1.53）〕［23］。但也有研究顯示早產(chǎn)與妊娠中期貧血沒(méi)有關(guān)系［24］。此外，妊娠早期Hb水平較低的女性死胎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高［25］。

妊娠期ID、IDA還會(huì)影響嬰兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）在學(xué)習(xí)、記憶和行為的發(fā)展中起重要作用。SF水平低（＜12 μg/L）的足月妊娠期女性其新生兒血漿BDNF水平較低［26］。在中國(guó)西部農(nóng)村進(jìn)行的一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與產(chǎn)前非IDA組相比，產(chǎn)前IDA組12、18、24月齡時(shí)智力發(fā)育指數(shù)（采用Bayley嬰幼兒發(fā)展評(píng)估量表評(píng)估）顯著降低［27］。還有研究顯示，妊娠晚期母親ID越嚴(yán)重，胎兒神經(jīng)系統(tǒng)完整性越差［28］。

有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明喂食ID膳食的小鼠，其胎兒腦鐵含量較低，冠臀長(zhǎng)度較短［29］，妊娠期ID增加了后代的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)［30］，但目前在人群研究中并未觀察到上述表現(xiàn)［31-32］。

2.4 妊娠期鐵過(guò)量對(duì)胎兒及新生兒的影響 妊娠期Hb水平相對(duì)過(guò)高也會(huì)有不良影響。SCANLON等［22］對(duì)美國(guó)173 371名妊娠期女性進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果表明妊娠早期或中期Hb水平高或極高的婦女，其低出生體質(zhì)量?jī)旱娘L(fēng)險(xiǎn)升高。對(duì)我國(guó)164 667名女性的研究結(jié)果顯示，妊娠晚期Hb水平高者早產(chǎn)［24］、死胎［25］的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。妊娠期母體血漿容量增加（主要在妊娠中期和妊娠晚期增加），妊娠中期和妊娠晚期高Hb水平可能是血漿容量擴(kuò)張不足的標(biāo)志，這可能與不良出生結(jié)局有關(guān)。

3 妊娠期鐵補(bǔ)充劑應(yīng)用對(duì)圍生結(jié)局的影響

妊娠期鐵的需要量明顯增加，由妊娠早期的0.8 mg/d增加至妊娠中期的7.5 mg/d，整個(gè)妊娠期的平均需要量是4.4 mg/d［33］。另外，妊娠期循環(huán)血容量增加，但血漿的增加量（平均1 000 ml）大于紅細(xì)胞的增加量（平均450 ml），因此會(huì)出現(xiàn)血液稀釋。以上兩點(diǎn)原因使得妊娠期易發(fā)生貧血，且以IDA最常見(jiàn)。當(dāng)單純膳食措施不足以彌補(bǔ)ID時(shí)，就需要額外使用鐵補(bǔ)充劑。

薈萃分析顯示，使用鐵補(bǔ)充劑的母體平均Hb水平增加4.59 g/L，并顯著降低貧血、ID、IDA和低出生體質(zhì)量?jī)旱娘L(fēng)險(xiǎn)［23］。有研究結(jié)果表明鐵劑量每增加10 mg/d，出生體質(zhì)量將會(huì)增加15.1 g，且低出生體質(zhì)量?jī)旱娘L(fēng)險(xiǎn)下降3%［23］。因此，妊娠期ID高風(fēng)險(xiǎn)女性使用鐵補(bǔ)充劑可改善一些不良圍生結(jié)局。目前還有證據(jù)提示妊娠期鐵狀態(tài)可能影響血壓，并對(duì)下一代產(chǎn)生影響；服用90 d鐵和葉酸補(bǔ)充劑的產(chǎn)婦發(fā)生子癇前期或子癇的風(fēng)險(xiǎn)降低了36%［34］。英國(guó)的出生隊(duì)列研究提示，妊娠期母體鐵補(bǔ)充劑攝入量與子代出生10年內(nèi)的收縮壓呈負(fù)相關(guān)［32］。但目前對(duì)于鐵補(bǔ)充劑與妊娠期高血壓的研究尚不充分，其預(yù)防高血壓的效果及有效劑量有待進(jìn)一步證實(shí)。

妊娠期ID低風(fēng)險(xiǎn)女性使用鐵補(bǔ)充劑可能會(huì)帶來(lái)一些負(fù)面影響。ZIAEI等［35］在伊朗進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，妊娠中期的初步階段Hb＞132 g/L的婦女（n=750）被隨機(jī)分配接受50 mg鐵補(bǔ)充劑或安慰劑，結(jié)果顯示，接受鐵補(bǔ)充劑妊娠期女性妊娠晚期小于胎齡兒率（15.7%vs 10.3%，P=0.035）、高血壓患病率（2.7% vs 0.8%，P=0.05）高于安慰劑組。同樣，SHASTRI等［36］進(jìn)行的研究也得出了類似的結(jié)論，1 196名非血友病妊娠期女性（妊娠早期Hb水平為110 g/L）從妊娠中期開(kāi)始服用鐵補(bǔ)充劑45 mg/d和葉酸0.5 mg/d，根據(jù)實(shí)際鐵補(bǔ)充劑攝入量的三分位數(shù)（平均值為33.6、37.8、41.5 mg/d）評(píng)估出生結(jié)局，并調(diào)整了潛在的混雜因素，結(jié)果顯示，與最低三分位數(shù)妊娠期女性相比，最高三分位數(shù)妊娠期女性的嬰兒出生體質(zhì)量較低（272 g），妊娠期較短（20.6周），術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)較高（16.8%）。綜上，妊娠期ID低風(fēng)險(xiǎn)女性是否需要額外補(bǔ)充鐵，以及補(bǔ)鐵的安全劑量問(wèn)題尤為重要。

2010年國(guó)際營(yíng)養(yǎng)貧血咨詢小組（INACG）建議妊娠期女性每日服用60 mg鐵補(bǔ)充劑及400 μg葉酸補(bǔ)充劑，持續(xù)6個(gè)月，來(lái)預(yù)防貧血，若該地區(qū)貧血患病率≥40%，需使用至產(chǎn)后3個(gè)月［37］。2012年WHO建議非貧血妊娠期女性間歇性使用鐵補(bǔ)充劑，且應(yīng)盡早開(kāi)始并持續(xù)整個(gè)妊娠期，劑量為120 mg/周［38］。然而，2015年美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組（USPSTF）對(duì)于妊娠期常規(guī)補(bǔ)鐵未做出支持或反對(duì)的建議［39］。我國(guó)《妊娠期鐵缺乏和缺鐵性貧血診治指南》［2］建議：非貧血妊娠期女性若SF＜30 μg/L，應(yīng)攝入鐵元素60 mg/d，治療8周后評(píng)估療效；診斷明確的IDA妊娠期女性應(yīng)補(bǔ)充鐵元素100～200 mg/d，治療2周后復(fù)查Hb，評(píng)估療效；Hb恢復(fù)參考范圍后，需繼續(xù)口服鐵補(bǔ)充劑3～6個(gè)月或至產(chǎn)后3個(gè)月。我國(guó)已針對(duì)ID高風(fēng)險(xiǎn)及IDA妊娠期女性提出推薦的補(bǔ)鐵劑量，但對(duì)于ID低風(fēng)險(xiǎn)女性妊娠期鐵補(bǔ)充劑的使用尚未提出建議，國(guó)際上對(duì)于此部分人群的補(bǔ)鐵態(tài)度及推薦劑量尚不統(tǒng)一。

4 小結(jié)及展望

ID及IDA仍是一項(xiàng)重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題，妊娠期鐵營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)與圍生結(jié)局息息相關(guān)。現(xiàn)有的鐵狀態(tài)評(píng)價(jià)指標(biāo)常受到炎癥、感染等因素影響，可能會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果有偏差，目前仍缺乏評(píng)估機(jī)體鐵代謝狀態(tài)的適當(dāng)指標(biāo)。妊娠期ID、IDA會(huì)增加產(chǎn)后出血、低出生體質(zhì)量?jī)?、早產(chǎn)等不良圍生結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，影響妊娠期女性的甲狀腺功能以及新生兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育。妊娠期ID、IDA高風(fēng)險(xiǎn)的女性使用鐵補(bǔ)充劑可以改善某些不良圍生結(jié)局。然而，對(duì)于妊娠期ID及IDA低風(fēng)險(xiǎn)的女性，若使用過(guò)量鐵補(bǔ)充劑也同樣會(huì)帶來(lái)危害，如鐵過(guò)量會(huì)增加GDM、妊娠期高血壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致低出生體質(zhì)量?jī)杭霸绠a(chǎn)的發(fā)生率升高等。因此，對(duì)于此類人群妊娠期使用鐵補(bǔ)充劑的必要性及劑量問(wèn)題十分重要，但目前國(guó)際上對(duì)此的觀點(diǎn)尚不統(tǒng)一，仍需要更多的研究來(lái)確定妊娠期補(bǔ)鐵的安全性及有效劑量。

作者貢獻(xiàn)：閆琪進(jìn)行文獻(xiàn)收集整理，撰寫(xiě)文章并對(duì)文章負(fù)責(zé)；李光輝負(fù)責(zé)審校。

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