崔聰明 傅自力 劉秀梅

(山西醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)院，太原030001)

嗜酸性肉芽腫性血管炎(Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA)，在2012年以前稱為Churg-Strauss綜合征或變應性肉芽腫性血管炎，是一種罕見且威脅生命的抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎(Anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis，AAV)[1,2]。AAV還包括肉芽腫性血管炎(GPA)、顯微鏡下多血管炎(MPA)。調(diào)查發(fā)現(xiàn)若EGPA患者未經(jīng)治療，其病情可在半年內(nèi)迅速惡化、死亡。雖然該病患者主要依賴糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療，但仍有些患者不能耐受藥物的不良反應，而出現(xiàn)病情復發(fā)或治療無效[3]。難治性EGPA患者的治療仍是難點，需尋找更佳的治療方案。本文將目前用于EGPA患者的新治療方案,尤其是靶向藥物的應用作以綜述。

1 病因及發(fā)病機制

EGPA病因不明，可能與環(huán)境、遺傳和免疫變量均相關(guān)。在EGPA患者中，嗜酸性粒細胞(EOS)在外周循環(huán)及組織病變中廣泛存在，它們以多種方式參與組織損傷。首先，各種致病抗原刺激激活T淋巴細胞，主要表達和分泌輔助性T細胞(Th)2型細胞因子，如IL-4、IL-5、IL-13、IL-10等，進而活化嗜酸性粒細胞；其中IL-5起主要活化作用，它又可由EOS和Th2細胞產(chǎn)生，而活化的EOS還可分泌IL-25，進而維持Th2細胞應答效應，形成惡性循環(huán)；隨后，活化的EOS被特異的EOS趨化因子引向炎癥部位[4-9]。

另一主要機制為抗中性粒細胞細胞質(zhì)抗體(Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)介導的血管內(nèi)皮損傷機制，是由前炎性因子腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor，TNF)-α及趨化因子誘導激活，而啟動呼吸爆發(fā)過程，并引起中性粒細胞脫顆粒，損傷血管內(nèi)皮[10]。研究發(fā)現(xiàn)在AAV患者腎臟中有大量浸潤的巨噬細胞及樹突狀細胞，釋放大量TNF-α，可進一步加重血管炎癥[10，11]。但由于EGPA患者中ANCA陽性率不足40%，隨著研究深入，新發(fā)現(xiàn)溶酶體膜蛋白-2(Lysosomal membrane protein-2，LAMP-2)抗體是ANCA的一種亞型，在ANCA相關(guān)性腎炎中高表達，與腎臟的受損程度有關(guān)[12]，猜測這可能是EGPA患者腎臟受損的主要機制。大多數(shù)患者免疫球蛋白E(IgE)升高，受IL-4調(diào)節(jié)[13]，考慮與哮喘、過敏性鼻炎等有關(guān)。EGPA雖屬于AAV，但以血清檢測到高滴度的嗜酸性粒細胞趨化因子(Eotaxin)-3、IgE及IgG4，低ANCA陽性率為特點，這些都與GPA、MPA不同[5，14，15]。因此在治療上也有所不同，下面將闡述EGPA患者的治療方案。

2 治療

2.1糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療 EGPA是罕見病，致死率高，需積極治療，目前多采用五因素評分標準(Five-factor score，F(xiàn)FS)[16]來決定治療方案。對于輕癥EGPA患者(FFS=0)，單用糖皮質(zhì)激素就可達緩解，但當EGPA患者存在不良預后因素(FFS=1)或出現(xiàn)肺泡出血、嚴重周圍神經(jīng)病變、心臟病變或任何危及生命表現(xiàn)時，除用糖皮質(zhì)激素外還應使用免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等。另外，根據(jù)EULAR共識建議，對合并急進性腎小球腎炎導致的腎衰竭或嚴重彌漫性肺泡出血的危重患者，應及時給予血漿置換治療[17]。但由于免疫抑制劑的各種副作用及考慮血漿置換易合并血流感染、出血等嚴重并發(fā)癥不適合長期治療，因此，尚待研發(fā)新型藥物，以優(yōu)化患者治療方案。

2.2靶向藥物治療

2.2.1抗IL-5單克隆抗體 上述提及，在EGPA的發(fā)病機制中，IL-5對EOS的活化、增殖和存活起主要作用，而美泊利單抗(Mepolizumab)是一種IgG1-k型人源化單克隆抗體，可阻止IL-5與IL-5受體(IL-5R)α鏈的相互作用，從而降低嗜酸性粒細胞水平，對于哮喘合并嗜酸性粒細胞增多癥患者效果好[18]，且是第一個被FDA批準用以治療EGPA的藥物[19]。一項臨床試驗研究結(jié)果表明，美泊利單抗可誘導EGPA患者達到臨床緩解，并減少類固醇劑量及嗜酸性粒細胞計數(shù)，但對疾病活動性指標如FEV1、BVAS、CRP和ESR等無明顯改善[20]。Wechsler等[21]進行美泊利單抗用于復發(fā)或難治性EGPA患者的療效研究，結(jié)果顯示與安慰劑組相比，美泊利單抗組類固醇用量明顯減少，且緩解率和緩解期得到顯著改善。另一項隨訪研究結(jié)果顯示，使用美泊利單抗誘導緩解后轉(zhuǎn)用甲氨喋呤維持治療的患者，其復發(fā)率較高，提示EGPA患者可能需要長期使用美泊利單抗[22]。

此外，可用于EGPA患者治療的靶向生物制劑還有抗IL-5受體α單克隆抗體、抗IL-4受體α單克隆抗體、抗IL-13單克隆抗體等，相關(guān)研究正在進行中。

2.2.2抗IgE人源化單克隆抗體 最早的抗IgE人源化單克隆抗體為奧馬珠單抗，在國外已被廣泛應用于治療難治性哮喘患者，但其安全性仍有爭議，有數(shù)例報道在治療過程中并發(fā)EGPA疾病。但多項臨床研究證實，難治性哮喘患者具有潛在的嗜酸性粒細胞紊亂，這一紊亂在激素減量后被暴露出來，而非奧馬珠單抗誘發(fā)[23-27]。EGPA以哮喘起病，發(fā)病過程中有高過敏反應及高水平的IgE、嗜酸性粒細胞，而抗IgE人源化單克隆抗體可與嗜酸性粒細胞膜上的IgE受體相互作用，誘導細胞凋亡，從而減少嗜酸性粒細胞數(shù)，因此，其對于EGPA患者的治療有廣泛前景。且已有臨床報道奧馬珠單抗治療EGPA患者，可使其哮喘癥狀及肺功能得到有效改善，嗜酸性粒細胞計數(shù)明顯下降[28，29]。因此對伴有嚴重哮喘、高嗜酸性粒細胞血癥、高IgE的難治性EGPA患者，奧馬珠單抗不失為一種最佳替代藥物。為達到更好的治療效果，減少不良反應，人們正在積極研究探索對IgE呈高親和力的新的單克隆抗體，如利格珠單抗(Ligelizumab)。已有研究證實與奧馬珠單抗相比，其治療中度過敏性哮喘療效更顯著[30]，但目前缺乏它對EGPA患者的療效及安全性的評估研究。

2.2.3干擾素 干擾素(Interferon，IFN)有多種亞型，均有抗病毒、抗細胞增殖、調(diào)節(jié)免疫的作用，其中IFN-α可逆轉(zhuǎn)Th2細胞驅(qū)動的免疫反應，已有報道干擾素成功誘導緩解EGPA患者，對其安全性和有效性研究結(jié)果表明，雖有可逆的不良事件發(fā)生，但IFN-α治療EGPA患者，緩解率和維持率高，且明顯減少激素的暴露[31，32]。因此在標準治療難以治愈的情況下，IFN-α可代表另一種治療選擇。

2.2.4抗CD-20單克隆抗體 抗CD-20單克隆抗體最初應用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤，隨著研究深入，正廣泛被用于免疫系統(tǒng)疾病的治療，其中利妥昔單抗(Rituximab，RTX)在2011年被美國食品藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準用于治療難治性、復發(fā)性GPA和MPA[33]。兩項大型臨床試驗MAINRITSAN[34]、RAVE[35]分別證實RTX較硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺有更好的誘導緩解療效，且副作用少，但由于EGPA是罕見病，以上兩項研究均未納入EGPA患者。Mohammad等[36]對難治性EGPA患者進行RTX的療效研究，結(jié)果顯示，ANCA陽性比ANCA陰性患者有較高的緩解率，但存在患嚴重并發(fā)癥的風險。為了進一步評價RTX治療EGPA患者的有效性和安全性，Thiel等[37]對RTX與環(huán)磷酰胺進行了療效比較，發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺組36個月內(nèi)緩解率達29%，RTX組緩解率達36%，其中RTX組有64%的EGPA患者曾用環(huán)磷酰胺治療無效。因此，RTX可嘗試用于ANCA陽性或?qū)Νh(huán)磷酰胺治療無效的難治性、復發(fā)性的EGPA患者，同時警惕各種并發(fā)癥。

2.2.5抗TNF-α拮抗劑 TNF-α可誘發(fā)激活ANCA介導的血管內(nèi)皮損傷機制，且大量存在于AAV患者的腎臟中，加重腎臟病變。目前報道用于AAV患者的TNF-α拮抗劑包括依那西普、阿達木單抗、英夫利昔單抗，后者應用最多。幾項大的臨床研究表明，在標準治療方案中加入TNF-α拮抗劑治療難治性AAV患者，療效較前無差異，且有并發(fā)嚴重感染、惡性實體瘤等不良事件[38-40]；且一項小型隨機試驗研究比較了英夫利昔單抗和利妥昔單抗在難治性GPA患者中的應用，結(jié)果顯示利妥昔單抗效果更有優(yōu)勢[41]，因此，越來越多的學者開始懷疑TNF-α拮抗劑在AAV患者中的應用價值。然也有學者認為是由于試驗設(shè)計的局限性導致，且多數(shù)動物實驗證明TNF-α拮抗劑可減少急性腎小球炎癥及減少其他促炎細胞因子的產(chǎn)生，認為TNF-α拮抗劑主要對伴有腎臟受累且對常規(guī)治療無效的AAV患者療效好[42]。值得提出的是上述大型臨床試驗中均未納入EGPA患者，且有少數(shù)報道TNF-α拮抗劑對EGPA患者有效，故可嘗試用于伴有腎臟受累且對常規(guī)治療無效的EGPA患者。

3 總結(jié)

隨著對EGPA病理機制的深入研究，有效療法取得較大擴展，尤其是用于難治性EGPA患者的治療，如靶向藥物的應用，其中抗IL-5單克隆抗體及抗IgE人源化單克隆抗體有廣泛前景，但需個體化選擇治療方案，如以EOS升高為主，可考慮選擇抗IL-5單克隆抗體；以IgE升高為主，首先考慮選擇抗IgE人源化單克隆抗體；ANCA陽性且對環(huán)磷酰胺無效的患者，可考慮選擇抗CD-20單克隆抗體；腎臟受累的難治性EGPA患者，可選擇TNF-α拮抗劑等；但仍需更多的臨床研究來評估這些療法的有效性和安全性。