張貝　涂強

[摘要]目的 探討咪達(dá)唑侖治療兒童癲癇持續(xù)狀態(tài)（SE）的臨床效果。方法 回顧性分析2010年10月～2017年10月我院收治的224例SE患兒的臨床資料，按照治療方法的不同分為治療組（144例）和對照組（80例）。治療組給予咪達(dá)唑侖0.1～0.2 mg/kg，在5～10 min內(nèi)靜脈泵入，然后維持;對照組給予地西泮0.3～0.5 mg/kg緩慢靜脈推注，同時予肌內(nèi)注射苯巴比妥5～10 mg/kg。比較兩組患兒的治療效果、開始起效時間及臨床特點與短期療效的關(guān)系。結(jié)果 治療組的治療總有效率高于對照組，起效時間短于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;發(fā)作持續(xù)時間≤60 min的患兒治療總有效率高于發(fā)作持續(xù)時間>60 min的患兒，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 對SE患兒使用咪達(dá)唑侖可提高治療效果，縮短患者的起效時間，同時對于兒童SE的治療，應(yīng)越早越好。

[關(guān)鍵詞]癲癇持續(xù)狀態(tài);咪達(dá)唑侖;地西泮;苯巴比妥

[中圖分類號] R742.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）11（a）-0072-03

Clinical effect of Midazolam in the treatment of childrens′ status epilepticus

ZHANG Bei? ?TU Qiang

Department of Internal Medicine Neurology， the First Affiliated Hospital of Changjiang University， Hubei Province， Jingzhou? ?434000， China

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of Midazolam in the treatment of children with status epilepticus （SE）. Methods The clinical data of 224 children with SE admitted to our hospital from October 2010 to October 2017 were analyzed retrospectively， they were divided into treatment group （144 cases） and control group （80 cases） according to different treatment methods. The treatment group was given Midazolam 0.1-0.2 mg/kg， intravenously pumped in 5-10 minutes， and then maintained; The control group was given Diazepam 0.3-0.5 mg/kg slowly intravenously， while intramuscular injection of Phenobarbital 5-10 mg/kg. The therapeutic effect， onset time and clinical characteristics of the two groups were compared. Results The total effective rate of the treatment group was higher than that of the control group， and the effective time was shorter than that of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Patients with seizure duration ≤60 min were more effective than those with seizure duration >60 min， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion The use of Midazolam in children with SE can improve the treatment effect， shorten the onset time of patients， and the treatment of children with SE should be as early as possible.

[Key words] Status epilepticus; Midazolam; Diazepam; Phenobarbital

癲癇持續(xù)狀態(tài)（status epilepticus，SE）是一種臨床常見的神經(jīng)系統(tǒng)危重疾病，其病理狀態(tài)為癲癇的反復(fù)或持續(xù)發(fā)作。如果不及時治療，可能因高熱、電解質(zhì)紊亂等導(dǎo)致患兒死亡或永久性腦損傷，因此早期發(fā)現(xiàn)和盡早終止其發(fā)作是治療SE的關(guān)鍵[1]。咪達(dá)唑侖是一種新型水溶性苯二氮類藥物，常用于麻醉前和鎮(zhèn)靜。咪達(dá)唑侖具有顯著的抗驚厥作用，臨床報告描述了咪達(dá)唑侖成功地控制SE，且對嬰幼兒無任何不良影響[2]。本研究旨在探討咪達(dá)唑侖治療兒童SE的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2010年10月～2017年10月我院收治的224例SE患兒的臨床資料，按照治療方法的不同分為治療組（144例）和對照組（80例）。治療組中，男84例，女60例;平均年齡（3.59±1.88）歲。對照組中，男47例，女33例;平均年齡（3.46±2.18）歲。兩組患兒的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究所有患兒家屬均簽署治療內(nèi)容知情同意書，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患兒均符合SE的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3];②所有患兒及家屬均知曉本研究并在知情同意書中簽字。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對本研究不配合者;②對本研究所用任一種藥物過敏者;③既往有嚴(yán)重肝腎功能不全或嚴(yán)重精神疾患者。

1.2病因與誘因

所有患兒中有原發(fā)性癲癇病史160例，病程3周～9.8年，平均（3.10±2.57）年。根據(jù)國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）分類標(biāo)準(zhǔn)[4]，224例SE患兒按病因分為：①癥狀性發(fā)作139例（62.0%）;②特發(fā)性發(fā)作54例（24.1%）;③熱性驚厥31例（13.8%）。224例SE患兒按誘因分為：①因未遵醫(yī)囑服用抗癲癇藥物143例（63.8%）;②因感染誘發(fā)53例（23.7%）;③無明顯誘因28例（12.5%）。

1.3臨床發(fā)作的類型和持續(xù)時間

所有患兒在治療開始后3～46 h內(nèi)入院。根據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)疾病分類，SE可分為痙攣性癲癇持續(xù)狀態(tài)（convulsive status epilepticus，CSE）和非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)（nonconvulsive status epilepticus，NCSE）[5]。154例（68.8%）為CSE，其中強直陣攣性SE 111例（49.6%），單純部分性發(fā)作25例（11.2%），繼發(fā)性全身性發(fā)作運動性SE 12例（5.4%），強直性SE 6例（2.7%）。70例（31.2%）為NCSE，其中復(fù)雜部分SE 36例（16.1%），非典型缺失30例（13.4%），不典型缺失4例（1.8%）。癲癇發(fā)作持續(xù)時間≤60 min者145例（64.7%），>60 min者79例（35.3%）。

所有患者均行視頻或者24 h 腦電圖（EEG）檢查，40例有發(fā)作期記錄，其余均為間歇期記錄，結(jié)果均異常。EEG表現(xiàn)161例呈廣泛發(fā)作性放電，63例為局灶性發(fā)作性放電。

1.4 治療方法

治療組患者5～10 min內(nèi)靜脈泵入0.1～0.2 mg/kg咪達(dá)唑侖（宜昌人福藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20067 040），然后維持。初始輸注率為1 μg/（kg·min）。如果靜脈輸注藥物持續(xù)15 min后仍出現(xiàn)癲癇發(fā)作，則必須增加輸注速率，每15分鐘增加1 μg/（kg·min），直到終止癲癇發(fā)作。最大應(yīng)用劑量≤8 μg/（kg·min）。咪達(dá)唑侖維持至癲癇停止發(fā)作12～24 h，降低輸液速度，每2小時下降1 μg/（kg·min），直至停用。

對照組肌內(nèi)注射苯巴比妥（天津金耀藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020381）5～10 mg/kg，同時緩慢靜脈注射地西泮（天津金耀藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H120 20957）0.3～0.5 mg/kg。如果應(yīng)用上述藥物仍未能控制發(fā)作，需繼續(xù)靜脈注射氯硝西泮（徐州萊恩藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20046744）0.02～0.06 mg/kg。不應(yīng)再次使用咪達(dá)唑侖、地西泮等其他抗癲癇藥物。

1.5觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者的治療效果、開始起效時間及臨床特點與短期療效的關(guān)系。①治療效果從有效、部分有效和無效3個方面進(jìn)行評價，具體如下。有效：癲癇發(fā)作停止，意識清晰;部分有效：發(fā)作次數(shù)減少，但未完全控制;無效：未出現(xiàn)發(fā)作減少，甚至發(fā)作次數(shù)增加?？傆行?有效+部分有效。②臨床特點包括發(fā)病年齡、病因、誘因、發(fā)作類型、持續(xù)時間、EEG及影像學(xué)檢查結(jié)果。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法

采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 19.0分析數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗;不符合正態(tài)分布者轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布后進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析;計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療總有效率和起效時間的比較

治療組患者的治療總有效率高于對照組，起效時間短于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2臨床特點與短期療效的關(guān)系

患者的不同發(fā)病年齡、病因、誘因、發(fā)作類型、EEG結(jié)果及影像學(xué)檢查結(jié)果比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;患者發(fā)作持續(xù)時間≤60 min的治療總有效率高于發(fā)作持續(xù)時間>60 min患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

3討論

SE是兒童神經(jīng)系統(tǒng)最常見的危重疾病，持續(xù)的癲癇發(fā)作可導(dǎo)致局部神經(jīng)元壞死，同時其他系統(tǒng)并發(fā)癥如電解質(zhì)紊亂、酸堿失衡、多器官功能障礙等相繼出現(xiàn)[6]。報道[7]顯示，31 d～15歲兒童的SE發(fā)病率為38.6/10萬人，<1歲兒童的SE發(fā)病率為156/10萬人，死亡率為3%，頑固性SE死亡率為16.0%～43.5%，發(fā)生永久性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的概率為4%～40%。SE的發(fā)病機制極其復(fù)雜，至今尚未完全研究清楚，目前研究認(rèn)為可能是由于內(nèi)源性抑制作用的減弱和興奮性持續(xù)升高所致[8]。

報道顯示，40%以上的SE患者為<2歲的兒童，尤其是<1歲的年齡段更為常見[9]。研究顯示，在嬰幼兒大腦發(fā)育迅速的階段，SE的發(fā)生率隨之升高[10]。本研究中，≤3歲患兒150例，>3歲患兒74例，提示年齡越小的癲癇患兒越容易出現(xiàn)SE及其他嚴(yán)重并發(fā)癥，同時應(yīng)引起足夠的重視。

小兒SE的發(fā)病原因包括熱性驚厥、感染、發(fā)育缺陷、缺氧性腦病、外傷、中毒、腫瘤、抗癲癇藥物的停用或減量等導(dǎo)致[11]。本研究結(jié)果顯示，SE患兒多因不規(guī)則用藥和感染所致，多為癥狀性發(fā)作病因，與Kravljanac等[12]的研究結(jié)果一致。同時有研究顯示，EEG在癲癇的診斷和鑒別診斷中具有無可比擬的優(yōu)越性[13-14]。本研究中所有患者全部采用視頻或24 h EEG，結(jié)果均為陽性，提示視頻EEG和24 h動態(tài)EEG在診斷SE中陽性率較高，在SE的診斷中具有重要作用。

咪達(dá)唑侖是一種常用的水溶性苯二氮類藥物，常用于麻醉前和鎮(zhèn)靜。咪達(dá)唑侖有顯著的抗驚厥作用，臨床研究顯示，咪達(dá)唑侖成功地用于控制難治性癲癇狀態(tài)，并推薦咪達(dá)唑侖作為兒童SE的一線藥物[15]。與其他抗癲癇藥物比較，咪達(dá)唑侖具有多種臨床優(yōu)點：①能降低血壓、呼吸抑制及靜脈等并發(fā)癥的發(fā)生率[16]。②咪達(dá)唑侖表現(xiàn)出的親脂性，能迅速滲透中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而起效迅速。③咪達(dá)唑侖的半衰期較短，使患者停止輸注后，可以進(jìn)行癲癇狀態(tài)后的神經(jīng)學(xué)評估[17]。本研究結(jié)果顯示，使用咪達(dá)唑侖治療的患兒起效時間短于對照組，治療總有效率高于對照組，發(fā)作持續(xù)時間≤60 min的患者治療總有效率高于發(fā)作持續(xù)時間>60 min患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

綜上所述，對于SE患兒使用咪達(dá)唑侖可提高治療效果，縮短患者的起效時間，同時對于兒童SE的治療，應(yīng)越早越好。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Szurhaj W，Engrand N.Status epilepticus：recent advances[J].Presse Med，2018，47（3）：266-277.

[2]Hamano SI，Sugai K，Miki M，et al.Efficacy，safety，and pharmacokinetics of intravenous midazolam in Japanese children with status epilepticus[J].J Neurol Sci，2019，396（1）：150-158.

[3]肖波，周羅.癲癇最新臨床診療指南：機遇與挑戰(zhàn)并存[J].協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志，2017，8（2）：122-126.

[4]Raspall-Chaure M，Chin RF，Neville BG，et al.The epidemiology of convulsive status epilepticus in children：a critical review[J].Epilepsia，2007，48（9）：1652-1663.

[5]Rosenow F，Hamer HM，Knake S.The epidemiology of convulsive and nonconvulsive status epilepticus[J].Epilepsia，2007， 48（S8）：82-84.

[6]Pichler M，Hocker S.Management of status epilepticus[J].Handb Clin Neurol，2017，140（2）：131-151.

[7]Nishiyama I，Ohtsuka Y，Tsuda T，et al.An epidemiological study of children with status epilepticus in Okayama，Japan[J]. Epilepsia，2007，48（6）：1133-1137.

[8]Wasterlain CG，Chen JW.Mechanistic and pharmacologic aspects of status epilepticus and its treatment with new antiepileptic drugs[J].Epilepsia，2008，49（9）：63-73.

[9]Sankar R，Rho JM.Do Seizures affect the developing brain？ lessons from the laboratory[J].J Child Neurol，2007，22（5S）：21S-29S.

[10]Thompson KW，Suchomelova L，Wasterlain CG.Treatment of early life status epilepticus：what can we learn from animal models？[J].Epilepsia Open，2018，3（S2）：169-179.

[11]Trinka E，Cock H，Hesdorffer D，et al.A definition and classification of status epilepticus-Report of the ILAE task force on classification of status epilepticus[J].Epilepsia，2015，56（10）：1515-1523.

[12]Kravljanac R，Jovic N，Tadic BV，et al.New-onset seizure presenting as status epilepticus：etiology and clinical characteristics in a cohort of 236 children[J].Seizure，2018，63（12）：79-84.

[13]Nagyova R，Horsburgh G，Robertson A，et al.The clinical utility of ambulatory EEG in childhood[J].Seizure，2019，64（1）：45-49.

[14]Sansevere AJ，Hahn CD，Abend NS.Conventional and quantitative EEG in status epilepticus[J].Seizure，2019，68（18）：38-45.

[15]Hamano SI，Sugai K，Miki M，et al.Efficacy，safety，and pharmacokinetics of intravenous midazolam in Japanese children with status epilepticus[J].J Neurol Sci，2019，396（1）：150-158.

[16]田振彪，趙萌，馬文波.癲癇持續(xù)狀態(tài)的臨床特征及不同治療方案的初步分析[J].中國急救復(fù)蘇與災(zāi)害醫(yī)學(xué)雜志，2018，13（7）：662-664.

[17]Papavasiliou AS，Kotsalis C，Paraskevoulakos E，et al.Intravenous midazolam in convulsive status epilepticus in children with pharmacoresistant epilepsy[J].Epilepsy Behav，2009，14（4）：661-664.

（收稿日期：2019-05-06? 本文編輯：劉克明）