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        microRNA在自身免疫及血管炎性疾病發(fā)病中的作用①

        2019-01-08 18:49:46羅葉萍楊作成
        中國免疫學雜志 2019年2期
        關(guān)鍵詞:血管炎性疾病調(diào)節(jié)

        羅葉萍 楊作成

        (中南大學湘雅三醫(yī)院兒科,長沙 410013)

        血管炎是指血管壁及血管周圍炎細胞浸潤,并伴有血管損傷,包括纖維素沉積、膠原纖維變性、內(nèi)皮細胞及肌細胞壞死,又稱脈管炎。1947年Li建議將血管炎分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。原發(fā)性血管炎包括川崎病(Kawasaki disease,KD)等,繼發(fā)性血管炎包括繼發(fā)于結(jié)締組織病的血管炎如:系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus,SLE)、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(Juvenile idiopathic arthritis,JIA)等[1]。多數(shù)血管炎的病因不清楚,發(fā)病機制尚未完全明了。在其免疫學和血管功能方面,從細胞和分子水平的研究已有了很大進展。近年來許多研究發(fā)現(xiàn)微小RNA(microRNAs,miRNAs)在部分系統(tǒng)性血管炎的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用,如SLE、 JIA、 KD和白塞病(Behcet disease,BD)。

        miRNAs是一類保守的非編碼小分子RNA,可與mRNA分子3′非翻譯區(qū)(Untranslated regions,UTR)結(jié)合,在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)多種蛋白質(zhì)的表達。在生理過程中,miRNAs參與細胞的分化、增殖、凋亡和內(nèi)穩(wěn)態(tài)等。在病理條件下,異常表達的miRNAs通過對基因的調(diào)控參與疾病的致病過程。盡管miRNAs只占人類基因組的3%,卻調(diào)控大約90%的基因[2]。包括與自身免疫和血管內(nèi)皮細胞功能相關(guān)的基因和信號通路等[3,4]。在過去十多年的研究中,大量的證據(jù)表明miRNAs網(wǎng)絡表達紊亂在自身免疫疾病如SLE等的發(fā)病機制中發(fā)揮了重要作用,但miRNAs在大部分系統(tǒng)性血管炎性疾病中的研究仍然處于初級階段,許多miRNA分子的靶基因及其分子作用機制仍不清楚。為進一步認識miRNAs在自身免疫性疾病及血管炎性疾病發(fā)病中的作用,現(xiàn)對miRNAs參與其中的作用機制綜述如下。

        1 miRNA與免疫耐受

        miRNAs對機體免疫耐受的形成發(fā)揮著重要作用。在免疫細胞自身免疫耐受形成過程中,miRNAs參與了與自身免疫相關(guān)的基因和信號通路的調(diào)節(jié)。其中,磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)是miRNA調(diào)控自身免疫的重要信號通路[5]。在B淋巴細胞的發(fā)育過程中,miRNA-17~92族發(fā)揮了重要作用[6]。研究發(fā)現(xiàn)miRNA-17~92族對B細胞的作用可通過調(diào)節(jié)PI3K信號通路及其下游多個基因,如促凋亡分子BIM基因[5]。miRNA-17~92族還可靶向PI3K信號通路的負調(diào)節(jié)因子PTEN基因。抑制B細胞中miRNA-17~92族的表達,可使BIM和PTEN蛋白上調(diào),促進B細胞的凋亡。相反,B細胞中miRNA-17~92簇表達上調(diào)時,抑制B細胞凋亡,使外周自身反應性B淋巴細胞增多,導致自身免疫的發(fā)生[7]。Palacios等[8]發(fā)現(xiàn)在慢性淋巴細胞白血病(Chronic lymphocytic leukemia,CLL)的部分成熟B細胞中miRNA-22表達上調(diào),使PTEN的表達降低,PI3K信號通路激活。最近,在白血病相關(guān)的部分研究中還發(fā)現(xiàn),miRNAs可通過間接調(diào)節(jié)PI3K信號通路調(diào)節(jié)B細胞抗原受體(B-cell receptor,BCR),導致自身免疫的發(fā)生。Mraz等[9]研究發(fā)現(xiàn)在CLL細胞中,miR-150表達下調(diào)。其作用機制為miR-150可靶向GAB1和FOXP1基因mRNA的3′UTR。銜接蛋白GAB1通過PI3K途徑增強B細胞的BCR信號,影響免疫耐受的形成[10]。MiRNAs還可通過PI3K信號通路影響T細胞免疫耐受形成。Henao-Mejia等[11]。研究發(fā)現(xiàn)miR-181缺乏小鼠的胸腺和外周缺乏成熟的自然殺傷T細胞(Nature kill T cell,NKT)。其機制為miR-181通過調(diào)節(jié)PTEN磷酸酶控制PI3K信號。Treg細胞介導的外周免疫耐受在阻止自身免疫的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。PI3K信號通路異??捎绊慍D4+T細胞分化為輔助T(T-helper,Th)細胞和Treg細胞[5]。在Treg中激活PI3K信號可阻止Foxp3的表達[12]。以上研究表明,不同miRNAs可通過PI3K途徑對免疫耐受形成的多個環(huán)節(jié)進行調(diào)節(jié),影響機體免疫耐受的形成。另外,miRNAs還可通過對mTOR、Notch等其他信號通路的調(diào)節(jié)參與免疫耐受。Dicer缺陷型CD4+T細胞中mTOR信號活性增加,TCR信號的閾值降低,miRNA調(diào)節(jié)T細胞中mTOR通路組分的表達,且這種調(diào)節(jié)是調(diào)節(jié)mTOR信號活性的關(guān)鍵[13]。miRAN-150通過靶向Notch受體家族的成員Notch3,在調(diào)節(jié)正常T細胞的發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用[14]。

        2 miRNA在自身免疫及血管炎性疾病B細胞功能紊亂中的作用機制

        在SLE中,循環(huán)免疫復合物在血管壁沉積和原位免疫復合物形成可導致血管炎癥。過度活化的B淋巴細胞可使自身抗體生成增多。miRNAs引起B(yǎng)細胞功能紊亂參與SLE的致炎過程。SLE患者的B細胞中miRNA-1246下調(diào)和miRNA-30a過表達可使B細胞過度活化。Luo等[15]發(fā)現(xiàn)miRNA-1246靶向早期B細胞因子(Early B cell factor,EBF)1 可抑制其表達。相反,在正常B細胞中抑制miRNA-1246的表達可使EBF1表達上調(diào),使B細胞表面的共刺激分子CD40、CD80和CD86增加,增加B細胞的活化?;罨腂細胞還可通過激活AKT-p53信號通路降低miR-1246的表達,反過來促進B細胞活化。SLE患者B細胞中miRNA-30a的上調(diào)可直接抑制靶基因Lyn的表達,促進B細胞增殖和IgG抗體產(chǎn)生,參與SLE的致病過程[16]。Wu等[17]研究發(fā)現(xiàn)在SLE患者的B淋巴細胞中,miR-7、 miR-21、miR-22表達上調(diào),它們可使PTEN的表達降低,促使B細胞過度活化,其具體的機制尚不清楚,但與健康對照組相比PTEN在SLE患者B細胞中表達下調(diào),且其表達水平與SLE疾病活動度呈負相關(guān)。

        3 miRNA在自身免疫及血管炎性疾病T細胞功能紊亂中的作用機制

        在自身免疫血管炎性疾病中,對miRNAs介導的免疫功能紊亂的研究大部分在T細胞中。 在SLE中,miRNAs可參與CD4+T細胞表觀遺傳學的修飾和T細胞功能的調(diào)節(jié)。CD4+CD25+FoxP3+Treg細胞在調(diào)節(jié)機體正常免疫功能中起關(guān)鍵作用[18]。miRNAs可直接作用于Foxp3 mRNA的3′UTR、相關(guān)信號通路或基因間接影響Foxp3的表達,從而使Treg減少,在SLE和KD的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。miRNAs還可影響Th細胞的分化參與SLE、JIA和BD的致病過程。

        3.1miRNAs在SLE表觀遺傳學中的作用 SLE患者CD4+T細胞中 DNA甲基化廣泛降低,可導致自身反應性T淋巴細胞克隆。miRNAs可通過不同的方式下調(diào)T細胞DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1(DNA methyltransferase 1,DNMT1)的表達降低DNA甲基化。 miRNA-126與DNMT1 mRNA的3′UTR結(jié)合、miR-148a調(diào)節(jié)DNMT1的編碼區(qū),二者均可直接降低DNMT1的表達[19,20]。miRNA-21通過靶向自身免疫相關(guān)基因RASGRP1,調(diào)節(jié)DNMT1上游的Ras-MAPK信號通路[20],miR-29b通過抑制DNMT1的反式激活因子Sp1[21],二者通過不同的調(diào)節(jié)方式間接下調(diào)DNMT1的表達,最終降低DNA的甲基化。

        3.2miRNAs在SLE患者T細胞中的作用 T細胞增殖、CD40L和ICOS蛋白表達升高、IL-4、IL-10和IL-21蛋白表達增加為T細胞活化表型。miRNA-142-3p/5p的表達下調(diào)或miR-21的過表達在SLE患者的CD4+T細胞中均可使T細胞過度活化,并使B細胞產(chǎn)生的IgG抗體增多。MiRNA-142-3p/5p表達下調(diào)可使相應靶基因CD48、SAP的mRNA水平升高,而miR-21的過表達,則抑制靶基因PPCD4的表達[22,23]。PPCD4是IL-10的抑制劑。因此,miR-21對PPCD4的抑制可促進T細胞IL-10分泌增多[24]。miR-410通過與信號傳導和轉(zhuǎn)錄激活因子(Signal transducer and activator of transcription,STAT)3 的mRNA的3′UTR結(jié)合STAT3的表達,降低IL-10的分泌。在SLE患者CD3+T細胞中miR-410表達下調(diào)通過增加STAT3活化,使IL-10分泌增多,增加T細胞活化[25]。 另外,Th17細胞在維持自身免疫中發(fā)揮重要作用,Liu等[26]發(fā)現(xiàn)在SLE患者外周血單核細胞中(Peripheral blood mononuclear cell,PBMC)miR-873表達上調(diào)。其主要作用機制是miR-873通過抑制靶基因叉頭框(Forkhead box,Foxo)1的表達促進Th17細胞的分化。在SLE患者Treg中,Sun等[27]發(fā)現(xiàn)miR-326顯著上調(diào),且與Ets-1(E-Twenty-six-1)的mRNA呈負相關(guān)。MiR-326可與Ets-1 mRNA的3′UTR結(jié)合抑制其的表達。且在SLE患者Ets-1缺乏可降低CD4+CD25+Tregs中的Foxp3 mRNA。FoxP3是Treg細胞生成和發(fā)揮功能的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子之一。說明SLE患者miR-326表達上調(diào)可能抑制Ets-1的表達,從而抑制CD4+CD25+Tregs的功能。

        3.3miRNAs在JIA患者T細胞中的作用 sJIA患者體內(nèi)的Th17/Treg細胞失衡,Th17細胞比率升高,Treg細胞比率降低。JAK/STAT信號通路參與sJIA的發(fā)病過程。IL-6與JAK受體結(jié)合使STAT3磷酸化,誘導下游炎癥相關(guān)基因表達[28]?;罨腟TAT3還可促進Th17細胞分化,刺激炎癥細胞因子TNF-α、IL-1和IL-6產(chǎn)生[29]。Li等[30]通過RT-qPCR檢測,發(fā)現(xiàn)sJIA患者外周血單核細胞(PBMCs)中miR-19a和miR-21表達下調(diào),而與JAK/STAT3信號通路相關(guān)的STAT3、細胞信號轉(zhuǎn)導抑制因子(Suppressor of cytokine signaling,SOCS)3、TNF-α、IL-6增加。研究表明miR-21與T細胞的成熟和分化有關(guān),不僅在調(diào)節(jié)Th1和Th2的相互作用中發(fā)揮重要作用[31],在類風濕關(guān)節(jié)炎患者中miR-21表達下調(diào)可使STAT3活化,使Th17/Treg細胞失衡[32]。

        3.4miRNAs在川崎病患者Treg細胞中的作用 FoxP3在川崎病急性期的Treg細胞中降低。Ni等[33]發(fā)現(xiàn)miR-155和miR-21在川崎病急性期的Treg中表達上調(diào),而miR-31表達下調(diào)。同時,急性期患者血漿中IL-6、pSTAT3和SOCS1的水平升高,pSTAT5的水平降低。研究結(jié)果表明Treg細胞中miRNA-155表達上調(diào)可降低SOCS1的表達,增加STAT5的磷酸化[34]。磷酸化的STAT-5與FoxP3基因的啟動子結(jié)合增加FoxP3的轉(zhuǎn)錄,使FoxP3的水平升高[35]。因此,川崎病患者急性期Treg中miR-155的下調(diào)可能通過影響SOCS1/STAT5信號通路導致FoxP3+Treg減少。miR-31可直接與FoxP3 mRNA 3′UTR結(jié)合抑制FoxP3的翻譯[36]。以上研究結(jié)果表明川崎病急性期Treg的減少可能與miR-155/SOCS1信號通路的異常和miR-31的過表達有關(guān)。

        3.5miRNAs在BD患者T細胞中的作用 在BD伴有急性葡萄膜炎的急性期患者中,Notch信號通路被激活,STAT3磷酸化水平增加。STAT3磷酸化可增強Th17細胞應答。在BD患者急性期中CD4+T細胞miR-23b表達下調(diào),miR-23b與Notch信號通路的激活和Th1/Th17細胞增加有關(guān)[37]。

        4 miRNA在自身免疫及血管炎性疾病細胞因子分泌中的作用機制

        細胞因子在調(diào)節(jié)機體免疫應答的類型和程度中發(fā)揮重要作用[38],可作為部分自身免疫性血管炎性疾病早期診斷的生物標志物,如:SLE和BD等。研究表明miRNA的異常表達可影響細胞因子或趨化因子的分泌,在免疫功能紊亂中發(fā)揮重要作用,可能與SLE、sJIA和BD的發(fā)病機制相關(guān)。miRNAs在川崎病中對細胞因子的影響尚未報道。

        4.1miRNAs在SLE患者細胞因子和趨化因子分泌中的作用 IL-2降低可導致T細胞喪失對自身抗原的免疫耐受產(chǎn)生自身免疫。IL-2分泌減少可降低Tregs的含量、激活誘導的細胞死亡(Activation-induced cell death,AICD)和細胞毒活性,從而影響T細胞的功能。在SLE中MiR-200a表達下調(diào)可能增加ZEB1-CtBP2復合物與IL-2的NRE-A結(jié)合,抑制IL-2的產(chǎn)生miR-200a可降低IL-2的分泌。其機制可能是miR-200a降低E-box同源結(jié)合框(E-box binding homeobox,ZEB)1、ZEB2和C端結(jié)合蛋白(C-terminal binding protein,CtBP)2與IL-2沉默子A(Negative regulatory element-A,NRE-A)結(jié)合。在紅斑狼瘡小鼠(MRL/lpr)的CD4+T細胞中miR-200a表達下調(diào),促進ZEB1-CtBP2復合物與IL-2的NRE-A結(jié)合降低IL-2的分泌。而在T淋巴細胞系中過表達miR-200a可出現(xiàn)相反的結(jié)果[39]。Amr等[40]發(fā)現(xiàn),在SLE患者血清中,miR-31表達下調(diào)與IL-2的水平呈正相關(guān),而miR-21表達上調(diào)與IL-2呈負相關(guān)。隨后的研究發(fā)現(xiàn)miRNA-31在SLE患者T細胞中表達降低,在T細胞中RhoA可通過調(diào)節(jié)活化T細胞核因子(Nuclear factor of activated T cells,NFAT)而抑制IL-2的轉(zhuǎn)錄,進一步研究表明miRNA-31通過抑制其靶基因Rho A增加IL-2啟動子的活性[41]。CCL5趨化因子也稱受激活調(diào)節(jié)正常T細胞表達和分泌因子(Regulated on activation normal T cell expressed and secreted,RANTES),能募集白細胞在炎癥部位聚集,在SLE的發(fā)病機制中發(fā)揮重要的作用。miRNA-125a可直接靶向Kruppel樣轉(zhuǎn)錄因子(Kruppel-like factor,KLF)13基因降低RANTES的表達水平。在SLE患者的T細胞中miRNA-125a表達下調(diào),使RANTES的表達增加[42]。

        4.2miRNAs在sJIA患者細胞因子分泌中的作用 IL-6在sJIA患者急性期循環(huán)血白細胞中表達顯著升高,且IL-6的拮抗劑托珠單抗對sJIA患者的治療有效[43]。Sun等[44]通過基因芯片分析和RT-qPCR驗證發(fā)現(xiàn)miR-26a在sJIA患者血清中表達上調(diào),且與IL-6的水平呈正相關(guān),表明miRNA-26a可調(diào)節(jié)與sJIA患者先天性免疫應答相關(guān)的細胞因子IL-6的水平。另外,miR-19a的表達下調(diào)也可導致TNF-α和IL-6的分泌增加,且與miR-19a抑制SOCS3使JAK/STAT信號通路的信號傳導增強有關(guān)[30]。

        4.3miRNAs在BD患者細胞因子分泌中的作用 BD外周血單核細胞產(chǎn)生的TNF-α、IL-6增多。Woo等[45]通過基因芯片和qPCR發(fā)現(xiàn)miR-638、miR-4488在BD患者巨噬細胞中表達下調(diào),而miR-3591-3p表達上調(diào)。而且在THP-1細胞中同時過表達miR-3591-3p和抑制miR-638、miR-4488,可使IL-6 mRNA增加,因此這些miRNAs可能與白塞病IL-6的分泌有關(guān)。其具體作用機制有待進一步研究。

        5 miRNA在自身免疫及血管炎性疾病先天免疫細胞功能紊亂中的作用機制

        5.1miRNAs在SLE患者先天性免疫應答中的作用 樹突狀細胞是先天性免疫應答的重要組成部分[46]。pDCs激活后伴隨著大量I型干擾素(Interferon,IFN)的產(chǎn)生,在SLE的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用[47]。在新西蘭黑/白F1雜種(New Zealand Black/White F1 hybrid,NZB/WF 1)狼瘡小鼠模型骨髓來源的pDCs中,TLR7促進miR-155-Ship1信號通路的活化并增加pDCs表面CD40分子的表達[48]。干擾素調(diào)節(jié)因子(Interferon regulatory factor 5,IRF5)和STAT1是I型IFN信號通路的重要組成成分。Tang等[49]發(fā)現(xiàn)MiR-146a作為I型IFN信號通路的負調(diào)節(jié)因子,與SLE疾病的活動度呈負相關(guān),并可分別靶向IRF5和STAT1基因的3′UTR在轉(zhuǎn)錄后水平抑制其表達。miRNA-146a還可通過靶向腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6(Tumor necrosis factor receptor associated factor 6,TRAF6)和白介素I受體相關(guān)激酶1(IL-1 receptor-associated kinase 1,IRAK1)負調(diào)控固有免疫應答[50]。Smith等[51]發(fā)現(xiàn)在SLE患者單核細胞中miRNA-302d表達下調(diào)可增加干擾素誘導基因(Interferon-stimulated genes,ISGs)的表達,如:MX1和OSA1。干擾素調(diào)節(jié)因子(Interferon regulatory factor,IRF)-9是miRNA-302d的靶基因,miRNA-302d表達下調(diào)通過增加IRF9的水平而增加ISGs表達。

        5.2miRNAs參與調(diào)節(jié)sJIA巨噬細胞極化過程 在全身性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(systematic juvenile idiopathic arthritis,sJIA)患者急性期發(fā)揮促炎作用的M1型巨噬細胞和發(fā)揮抗炎作用的M2型巨噬細胞出現(xiàn)表型轉(zhuǎn)換。研究表明miRNA-146a和miRNA-125a-5p在sJIA患者急性期單核細胞中顯著高。Li等[52]在THP1巨噬細胞中過表達miRNA-146a發(fā)現(xiàn)其抑制M1型極化,促進M2型極化,并通過雙熒光素酶報告基因檢測進一步證實INHBA為miRNA-146a的靶基因。Schulert等[53]在體外實驗中發(fā)現(xiàn),miR-125a-5p的過表達促進THP1巨噬細胞M2型極化,表現(xiàn)出M2型巨噬細胞標記的CCL1、IL-1、CD136基因表達。目前的研究說明miRNA-146a和miRNA-125a-5p在體外實驗中參與巨噬細胞極化,但在sJIA患者中的作用機制有待更進一步的研究。

        6 microNRA在自身免疫及血管炎性疾病血管功能紊亂中的作用機制

        6.1miRNAs在SLE相關(guān)的血管損傷中的作用 SLE是內(nèi)皮功能障礙的已知危險因素。IFN-α負調(diào)節(jié)內(nèi)皮一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase,NOS)3的mRNA,從而降低一氧化氮合酶(eNOS)的表達和NO的產(chǎn)生,在與血管擴張受損有關(guān)的血管異常中起一定作用。miRNA-155參與INF-α對NOS3 mRNA的負調(diào)節(jié)過程,在缺乏miR-155時,INF-α對NOS3的抑制作用被解除[54]。因此miRNA在SLE中對內(nèi)皮細胞的功能起重要作用。另外,抗磷脂(Antiphospholipid,APL)-IgG抗體或者抗雙鏈DNA-IgG抗體均可抑制內(nèi)皮細胞中miRNAs(miR-124a,miR-125a,miR-222,miR-125b,miR-146a,miR-155)的表達,同時調(diào)節(jié)與ECs功能紊亂相關(guān)的分子標志物即MCP-1、TF和VCAM-1分子表達上調(diào),而eNOS分子表達下調(diào),表明miRNAs與SLE血管功能紊亂相關(guān)[3]。

        6.2miRNAs在川崎病血管損傷中的作用 血管損傷是KD發(fā)病和死亡的主要原因,雖然川崎病誘導血管損傷的原因和分子機制目前尚不清楚,但KD受損的血管壁的主要細胞事件和組織病理學變化已經(jīng)清楚,即川崎病可引起血管性內(nèi)皮(Endothelial cells,ECs)損傷,受損的ECs可導致血管血栓形成,并使許多血液炎癥介質(zhì)進入血管平滑肌細胞(Vascular smooth muscle cells,VSMCs),使ECs和VSMCs凋亡和細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生減少,最終導致動脈瘤的形成。血清中的miR-223不僅可以進入ECs,而且對ECs具有抗增殖和促凋亡作用,并與其在VSMC中的細胞功能一致[55]。內(nèi)皮細胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化(Endothelial-mesenchymal transition,EndoMT)涉及急性KD患者冠狀動脈壁肌成纖維樣細胞介導的損傷。川崎病患兒的血清抑制內(nèi)皮細胞中的KLF4/miR-483軸,導致結(jié)締組織生長因子(Connective tissue growth factor,CTGF)增加誘導EndoMT[56]。miRNAs介導的ECs凋亡可能參與KD血管損傷。Li等[57]發(fā)現(xiàn)miRNA-125a-5p在KD患者血清中表達上調(diào),并在體外實驗中驗證了miRNA-125a-5p可誘導人臍靜脈血管內(nèi)皮細胞(Human umbilical vein endothelial cells,HUVECs)凋亡通過靶向MKK7調(diào)節(jié)Bax/Bcl2信號通路。Wu等[58]發(fā)現(xiàn)川崎病患者血清中的miRNA-186在誘導血管內(nèi)皮細胞凋亡中發(fā)揮重要作用,通過靶向SMAD6 基因激活MAPK信號通路。

        7 miRNA在自身免疫性血管炎性疾病診斷中的價值

        研究表明,miRNAs分子可作為自身免疫及血管炎性疾病診斷的潛在生物標志物。免疫細胞或循環(huán)miRNAs表達譜可為自身免疫及血管炎性疾病的發(fā)病機制、臨床診斷、預后及新的治療方案提供線索。miRNAs在自身免疫及血管炎性疾病的研究尚處于初級階段,且不同人種、疾病的不同階段及實驗方法的不同研究可能使miRNAs存在差異。所以,miRNAs的臨床應用尚不成熟。

        7.1miRNAs是SLE診斷的潛在生物標志物 Kim等[59]在韓國人群中發(fā)現(xiàn),血漿hsa-miR-30e-5p、hsa-miR-92a-3p和hsa-miR-223-3p在SLE患者血漿中顯著上調(diào)。且hsa-miR-223-3p與口腔潰瘍和狼瘡抗凝物顯著相關(guān)。說明hsa-miR-30e-5p,hsa-miR-92a-3p和hsa-miR-223-3p可能是SLE診斷或臨床表現(xiàn)的新的潛在生物標志物。

        7.2miRNAs是JIA早期診斷的潛在生物標志物 在JIA患者中存在許多差異表達的miRNAs,是JIA早期診斷的潛在生物標志物。Ma等[60]通過RT-qPCR檢測發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比,JIA患者血清中miR-16、miR-146a、miR-223表達升高,而miR-132降低。Kamiya等[61]進一步將JIA的生物標志物血沉(Erythrocyte sedimentation rate,ESR)和基質(zhì)金屬蛋白酶3(Matrixmetalloproteinase-3,MMP-3)與microRNAs進行分析,發(fā)現(xiàn)在全身型和多關(guān)節(jié)型JIA患者中,miR-223和miR-16的水平分別與ESR和MMP-3呈正相關(guān),在多關(guān)節(jié)型JIA患者中miR-146a和miR-223的水平與MMP3呈正相關(guān),表明miR-223可能是JIA的潛在生物標志物,但具體的作用機制需更進一步的研究。

        7.3miRNAs是KD診斷的潛在生物標志物 Yun等[62]發(fā)現(xiàn)microRNA-200c和microRNA-371-5p在急性川崎病患兒血清中表達上調(diào),可作為KD診斷的潛在生物標志物,通過生物信息學工具(TargetScan)分析其靶基因,其聚集的信號通路主要與炎癥反應相關(guān)。

        8 小結(jié)與展望

        自發(fā)現(xiàn)miRNAs以來,其對先天性和適應性免疫應答的精密調(diào)節(jié)受到了廣泛的關(guān)注。在自身免疫及血管炎性疾病的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。microRNAs參與調(diào)節(jié)各種免疫細胞如:B細胞、T細胞和樹突狀細胞等的功能、細胞因子和趨化因子的分泌、血管功能紊亂的調(diào)節(jié)等。至今,miRNAs在大部分自身免疫性血管炎性疾病中的研究仍處于初級階段。多種自身免疫及血管炎性疾病中存在許多差異表達的miRNAs分子,但部分miRNA的作用機制仍不清楚。隨著新的生物信息學分析工具出現(xiàn)、高通量基因測序方法等的應用,越來越多miRNAs的靶基因及其分子作用機制將被揭示。探索miRNAs在自身免疫性血管炎性疾病發(fā)生、發(fā)展過程中的異常表達,可在分子水平上增加對該疾病的認識,為進一步探索疾病的發(fā)病機制提供線索。

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