吳 玥 王宏林

(上海交通大學醫(yī)學院上海市免疫學研究所，上海200025)

銀屑病是一種慢性遷延、易反復發(fā)作的皮膚炎癥性疾病。世界衛(wèi)生組織(WHO)2016年報告全球銀屑病患病率在0.09%到11.43%之間[1]，我國發(fā)病率近25年間由0.12%增長至1.49%——銀屑病已成為危害公共健康的常見疾病。皮膚作為人體抵抗感染與損傷的第一道屏障，其中含有大量來自表皮與真皮層的免疫細胞共同組成了皮膚相關淋巴組織(Skin-associated lymphoid tissue，SALT)，包括角質形成細胞(Keratinocytes，KCs)、朗格漢斯細胞(Langerhans cells，LCs)、真皮樹突狀細胞(Dermal dendritic cells，DDCs)、巨噬細胞(Macrophages，Mφ)和T淋巴細胞等，這使SALT成為皮膚抵抗外源性及內源性抗原的首要激發(fā)部位與免疫效應點。銀屑病的炎癥過程主要通過DCs和T細胞介導，它們與KCs相互作用使病灶部位皮膚出現表皮角化過度伴角化不全、淋巴細胞大量浸潤和廣泛血管生成的組織病理學特征。肉眼觀皮損形態(tài)為散在的、界限清楚的紅色丘疹或斑塊，覆蓋有銀白色鱗屑。然而銀屑病的發(fā)病機制尚未完全明確，其發(fā)病與基因易感位點、感染、免疫反應、內分泌等多種因素有關。近年來，各國研究團隊深入探究了固有免疫與適應性免疫系統(tǒng)在其中的關鍵作用，靶向免疫系統(tǒng)的相應療法取得了突破性進展。本文重點綜述銀屑病免疫學機制中的關鍵免疫細胞及細胞分子作用，并概述目前的治療靶點，為進一步的研究提供思路。

1 銀屑病中的免疫組分

慢性尋常型銀屑病患者最典型的皮膚病變即為斑塊，患者皮膚出現具有銀白色鱗屑的凸起紅斑，其中細胞類型與參與傷口修復的細胞類型相同，即KCs、T淋巴細胞、DCs、中性粒細胞與肥大細胞，提示銀屑病炎癥進程與自身免疫相關。銀屑病中存在明顯的淋巴細胞浸潤現象，Boyman等[2]采用人源化動物模型，將患者非皮損處皮膚移植到AGR小鼠后引發(fā)了銀屑病樣炎癥表現，證實病變組織浸潤著大量CD3+T細胞，且后者會隨著疾病的進展逐漸積聚在皮膚表皮與真皮層。此外，大量CD8+T細胞浸潤在斑塊表皮層，成為白細胞介素(Interleukin，IL)-17、IL-22、干擾素(Interferon，IFN)的重要來源。這些均提示銀屑病癥狀與免疫反應密切相關，或由感染因素誘發(fā)。除主要的T細胞外，Zaba等[3]的研究顯示DCs亞群在病變皮膚中大量浸潤，其數量相較健康皮膚出現30倍的增加，采取治療后可回歸正常水平。同時，Kim等[4]在上乳頭狀真皮中檢測到由DCs和CD4+T細胞組成的免疫細胞浸潤物，指出DCs與T細胞在銀屑病中的核心介導作用。此外，Keijsers等[5]觀察患者炎癥組織中聚集著大量中性粒細胞，它們高表達維A酸相關孤兒受體(Retinoic acid-related orphan receptor，ROR)γt、IL-17和抗菌肽(Antimicrobial peptides，AMPs)，同時炎癥部位高表達中性粒細胞趨化因子[Chemokine (C-X-C motif) ligand，CXCL]1、CXCL2和CXCL8。綜合來看，各個團隊的研究數據均表明銀屑病中的免疫組分各司其職、相互牽連，通過直接或間接地與KCs相互作用來介導表皮的過度增生與皮膚的慢性炎癥。

2 銀屑病關鍵細胞的免疫學機制

2.1 角質形成細胞 KCs是構成皮膚表皮的主要細胞，能夠通過快速修復損傷來維持皮膚的機械屏障功能。在結構完整的皮膚中，KCs釋放AMPs發(fā)揮基礎抗炎作用。同時，KCs作為固有免疫系統(tǒng)的一員表達多種模式識別受體(Pattern recognition receptors，PRRs)，如Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs)1-6、9，RIG樣受體等，使其以快速、非特異性的方式處理抗原向T細胞呈遞，并在炎癥恢復階段協(xié)調復雜的細胞因子網絡，是皮膚面對內外環(huán)境刺激的初始應答者與免疫調節(jié)者。

基底層的KCs在健康皮膚中具有活躍的增殖能力，通過表皮的棘層與顆粒層進行終末分化，從棘層開始分泌正常分化的標志性角蛋白(Keratin，K)1、K10，最終在角質層中失去細胞核而結束。經歷了完整分化周期的KCs在角質層中與鄰近細胞相互交疊、有序排列，構成了強有力的皮膚屏障。而在銀屑病中，KCs面對多種炎性刺激時出現增殖途徑失調，以致在終末分化過程中保留了自身的細胞核而未能完成分化周期，同時伴有脂質分泌及角質透明顆粒減少，從而擾亂了皮膚正常屏障結構。從分子水平觀察：表皮分化復合物(Epidermal differentiation complex,EDC)中核心蛋白酶和基因的表達同樣改變，晚期KCs分化標志物如含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase)-14顯著下調，早期KCs分化標志物外皮蛋白(Involucrin，IVN)等則有所上調，K1、K10表達明顯減少，K6、K16、K17在銀屑病皮損中出現異常高表達[6]，這些共同構成了銀屑病中KCs過度增生與異常分化的特征性標志。KCs的異常直接與銀屑病組織病理學特征相對應：基底層大量KCs增殖失調導致患者表皮顯著增厚引發(fā)棘皮癥；增厚的角質層中細胞核保留而產生角化不全；表皮突顯著延伸[7]；顆粒層消失后產生假性結節(jié)病。

發(fā)生異常增殖的KCs除產生顯著的組織學改變外，更在銀屑病起始、進展階段與其他免疫細胞相互作用深化組織炎癥。患者皮膚中KCs分泌大量AMPs[8]，如LL-37及S100A7/8/9等聚集在病變組織，與病毒核酸或細胞死亡釋放的自身核酸形成了抗原復合物啟動促炎細胞因子級聯。Lande等[9]證明銀屑病中DNA/LL37復合物與pDCs的TLR9結合后破壞了自身免疫耐受性，增加了Ⅰ型干擾素的表達。此外，LL-37亦能反過來作用于KCs，促使自身分泌釋放IL-36γ、IL-1α刺激鄰近表皮的KCs進行增殖[10]。KCs在固有免疫階段這種過表達AMPs的特性使其一定程度上成為了誘導銀屑病中后續(xù)適應性免疫反應的抗原來源，通過鄰近真皮層的DCs呈遞給循環(huán)CD4+和CD8+T細胞，刺激T細胞活化。Gabay等[11]鑒定銀屑病中KCs分泌的IL-36γ、IL-1α可以誘導DCs表達IL-6，且KCs中的炎性小體與IL-18一起產生成熟的IL-1β而影響DCs介導的免疫應答[12]，并促進T輔助細胞(T helper cells，Th)17的分化，影響小鼠類銀屑病表型。KCs同時表達銀屑病中關鍵細胞因子的受體，以IL-17、IL-22和腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor，TNF)-α受體為代表。Krueger[13]的團隊發(fā)現IL-17激活了下游KCs中STAT-3通路的活化，誘導KCs分泌IL-19、IL-36，同樣作為STAT-3激活因子的IL-22也通過類似途徑進一步增強KCs的效應。因此KCs也能夠激活其他免疫細胞，而后者通過分泌細胞因子進一步反饋并影響KCs的功能，進入不斷增強而穩(wěn)固的炎癥回路。此外，KCs在銀屑病中亦分泌其他生長因子影響真皮結締組織細胞，通過合成血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)、血小板衍生生長因子(Platelet derived growth factor，PDGF)及促血管生成素(Angiopoietin，ANG)-2引起血管增生。

2.2 樹突狀細胞 DCs來源于骨髓造血干細胞，是真皮微血管單位的一部分，其作為人體最重要的抗原提呈細胞(Antigen-presenting cells，APCs)，能夠影響T細胞的活化及慢性炎癥的發(fā)生發(fā)展，在銀屑病中與T細胞共同起到關鍵作用。目前對于人體皮膚內的DCs有多種模糊的分類，如傳統(tǒng)DCs(conventional DCs，cDCs)、單核細胞來源DCs(monocyte-derived DCs，moDCs)等，本文按照髓系DCs(myeloid DCs，mDCs)和類漿細胞樣DCs(plasmacytoid DCs，pDCs)這兩種分類綜述它們在銀屑病中的機制。

2.2.1 髓系樹突狀細胞 mDCs是銀屑病通路中的關鍵細胞，與正常皮膚相比，Zaba等[14]檢測到銀屑病患者真皮組織中CD11c+mDCs數量出現近30倍的增加。位于皮膚真皮層的mDCs受到IFN-α、IL-6及KCs分泌的TNF刺激而活化，表達跨膜TLR8識別皮損組織中的RNA-LL-37復合物。Haniffa等[15]的結果表明mDCs在皮膚炎癥狀態(tài)下通過產生IFN-γ和IL-2刺激T細胞活化增殖，誘導后者產生IFN-γ、IL-17等細胞因子和趨化因子，從而作為促炎因子的直接和間接來源影響銀屑病的炎癥過程。然而，并不是所有的CD11c+DC細胞在銀屑病中均表達血液樹突狀細胞抗原(Blood dendritic cell antigen，BDCA)-1或BDCA-3，據此可以將其分為兩個不同的亞群。其一是BDCA-1/CD1c+的組織駐留DC，能夠作為IL-12的潛在來源影響Th1細胞的分化與效應[16]。另一群為目前多受矚目的BDCA-1/CD1c-的炎癥性mDCs(inflammatory DCs，infDCs)，是銀屑病組織中IL-23的主要來源，具有獨特的炎癥誘導性質。Segura等[17]的數據表明infDCs在銀屑病中可以產生IL-12p70與IL-23，選擇性誘導Th17細胞的分化及IL-17A的分泌，從而正向調節(jié)IL-23/IL-17-Th17細胞分子軸促進炎癥進展。其中，能夠產生TNF和誘導型一氧化氮合酶(iNOS)的部分infDCs進一步被定義為Tip-DCs，其在銀屑病中一方面釋放TNF誘導KCs表達細胞間黏附分子(Intercellular cell adhesion molecule，ICAM)-1并分泌促炎性細胞因子如IL-8、IL-6和IL-1，另一方面即iNOS產生的NO誘導血管舒張與組織炎癥。同時，根據Singh等[18]的研究可以得出，銀屑病這種由IL-23介導的炎癥需要DCs表達趨化因子受體[Chemokine (C-C motif) receptor，CCR]6，接受趨化因子刺激后介導單核細胞向炎癥組織遷移Tip-DCs，積極參與銀屑病炎癥進程。

2.2.2 漿細胞樣樹突狀細胞 pDCs是一種類似漿細胞形態(tài)的稀有循環(huán)細胞群，有別于mDCs。pDCs不表達髓系抗原CD11c和CD33，主要通過TLR7和TLR9分別識別單鏈RNA與DNA而產生大量Ⅰ型IFNs及TNF對抗病毒與其他微生物感染[19]。pDCs與其特征性細胞因子IFN-α在銀屑病中十分關鍵，或處于誘發(fā)皮膚斑塊的上游通路。當機體處于內環(huán)境穩(wěn)態(tài)時，自身皮膚死亡細胞釋放的核酸可以快速被組織核酸酶降解，使pDCs對這類核酸保持耐受性[9]。在銀屑病中，Lande等[9]的研究表明活化的KCs表達LL-37等AMPs，后者將非抗原性自身核酸轉化為pDCs的強效激活因子，破壞了pDCs對自身核酸的耐受性，引起IFN-α的過量釋放，從而誘導Th1、Th17細胞功能及mDCs的IFN-α依賴性成熟。Conrad等[20]表明運用抗BDCA-2抗體阻斷pDCs相關的IFN-α信號傳導或抑制IFN-α釋放后，可以有效遏制后續(xù)炎癥的進展，靶向IFN-α有益于銀屑病的治療。同時，活化的pDCs亦釋放TNF來提高mDCs中IL-23的表達水平。Albanesi等[21]鑒定來源自真皮血管成纖維細胞的抗菌肽chemerin在銀屑病皮損中大量表達，其是促進pDCs遷移至真皮損傷區(qū)域的關鍵刺激物，使pDCs在皮損組織中進一步募集。

2.3 T淋巴細胞 早期多認為銀屑病是由KCs增殖失調而介導的疾病，由此發(fā)展的療法均以抑制KCs增殖、殺傷過多的KCs為目標如藥物氨蝶呤等。直到1979年，Mueller等[22]偶然發(fā)現應用環(huán)孢菌素A可以有效干預疾病進程，深刻啟發(fā)了其他研究者。Gottlieb等[23]運用DAB389IL-2試劑在不影響KCs細胞的前提下，特異性耗竭活化的T細胞而改善了皮膚斑塊。至此銀屑病的核心機制開始由KCs模式轉移至T淋巴細胞模式。

皮膚含有大量T細胞，約1×106個/cm2,而總體數量可以達到體循環(huán)的兩倍[24]。在面對抗原刺激時，T細胞活化，分泌IFN-γ、IL-17、IL-22和TNF等多種炎癥性細胞因子作用于KCs，使后者進一步通過自分泌或旁分泌產生IL-1、IL-6、IL-20、轉化生長因子(Transforming growth factor，TGF)-β等細胞因子，LL-37等AMPs來活化與募集淋巴細胞，產生免疫級聯放大反應。各國家的科研團隊廣泛探究了CD4+T細胞亞群在銀屑病中的作用機制，具有關鍵影響的主要為Th1、Th17、Th22與調節(jié)性T細胞(regulatory T cells，Tregs)。表皮層中存在與Th細胞產生相同細胞因子的CD8+T細胞群，分別為Tc1、Tc17和Tc22，由于其關鍵定位及良好的靶向療效[25]，近期越來越多的研究開始轉向探尋CD8+T細胞在銀屑病中的機制。

健康皮膚中的初始CD4+T細胞主要定位于真皮層，受到T細胞抗原受體(T cell receptor,TCR)與促炎因子的雙信號刺激后在特定環(huán)境下向不同亞型的效應性Th細胞分化。IFN-γ和IL-12引發(fā)Th1細胞的分化，繼而自身高表達IFN-γ、TNF-α與IL-2來介導局部炎癥反應相關的免疫應答。Th2細胞的分化由IL-4介導，通過分泌IL-5、IL-6和IL-10刺激B細胞增殖并產生IgG1和IgE抗體，主要與體液免疫相關。這種Th1/Th2分化模式由Mosmann和Coffman[26]首次提出，奠定了包括銀屑病在內的許多免疫疾病的初始研究方向。

銀屑病患者中炎癥性Th1細胞顯著增加，Luan等[27]提取皮損處的CD4+T細胞上清液鑒定其中存在過表達的IFN-γ、TNF-α和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)，通過上調KCs表達趨化因子、ICAM向皮膚炎癥部位持續(xù)募集淋巴細胞。Th1細胞自身又受到mDCs與KCs分泌的趨化因子如CXCL9、CXCL10和CXCL11的持續(xù)募集與遷移，繼而與KCs相應受體結合，激活STAT-1和NF-κB信號通路。與此同時，Mashiko等[28]鑒定具有抗炎作用的Th2 細胞及相關因子在銀屑病患者中表達低下。這種Th1/Th2分化失衡與銀屑病的炎癥過程密切相關。然而，Harden等[29]采用中和抗體直接阻斷與Th1直接相關的 IFN-γ療效甚微。對此，Sofen[30]和Kopp[31]等采用銀屑病皮損面積和嚴重程度指數(PASI)進行評估，在不影響IFN-γ活性時使用抗IL-23p19的Guselkumab使所有患者在最高劑量下PASI下降率均超過75%，療效顯著。這提示我們Th1細胞相關的IFN-γ或許在銀屑病的起始和致病階段發(fā)揮重要作用，但在慢性炎癥維持階段不再是核心因子。

隨著在實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠模型中發(fā)現并表征了新的Th細胞亞群，銀屑病的研究重心也開始向IL-23/IL-17-Th17細胞分子軸轉移，遺傳學的研究成果進一步強化了Th17細胞在銀屑病中起核心作用的觀點[20]。Th17細胞以產生細胞因子IL-17A而命名，TGF-β加上IL-6或IL-21使初始CD4+T細胞向Th17亞群分化，IL-23作為其生長穩(wěn)定因子影響IL-17的正常分泌過程。銀屑病皮損處浸潤著大量Th17細胞，Lewis等[32]分離、計數患者斑塊組織中的Th17細胞，比例達到CD4+Th細胞的49%～93%。Th17細胞在銀屑病中通過分泌IL-17A、IL-17F、IL-26與TNF發(fā)揮效應，與KCs構成前饋炎癥網絡，激活STAT-1和NF-κB信號通路，誘導KCs分泌更多的促炎因子。其中，IL-17是刺激KCs合成S100A7的強誘導物，并通過促進KCs分泌IL-8來向斑塊組織募集中性粒細胞與Mφ，形成蒙羅小膿腫。而IL-17與TNF則可共同刺激KCs高表達CCL20[33]，從而募集活化CD11c+mDCs及鄰近CCR6+T17細胞，并誘導皮膚引流淋巴結中T細胞向Th17與Tc17的方向分化。然而目前尚不知曉Th17細胞是否必須與其他效應T細胞共同作用才能完整發(fā)揮其功能。

Th22細胞的特征性細胞因子IL-22同樣是KCs增生的強誘導物。Belle等[34]采用IL-22缺陷小鼠或用抗IL-22抗體處理后再施用咪喹莫特(Imiquimod，IMQ)誘導，觀察其鱗狀皮膚損傷幾乎完全不存在，S100A7、K14等KCs標志物顯著降低。這也是IL-17與IL-22在影響銀屑病下游途徑時的差異所在，IL-17更具促炎性而IL-22則主要干擾KCs的分化。值得一提的是，IL-22在銀屑病中來源十分廣泛，除Th22細胞外還包括自然殺傷細胞(Natural killer cell，NK)、γδT細胞、淋巴組織誘導細胞(LTi)和3型固有淋巴細胞(Innate lymphoid cells，ILCs)等固有免疫細胞，而Mashiko等[35]通過分離患者皮損組織體外培養(yǎng)后表明IL-22的主要來源為CD3-c-Kit+細胞，進一步鑒定為c-Kit+FcεRI+肥大細胞。

與Th細胞不同，Tregs表達Foxp3、CTLA4、TLRs和CD103，是維持自身抗原耐受的異質性T細胞子集，占外周CD4+T細胞的1%～5%，通過釋放抑制性細胞因子及誘導細胞凋亡來發(fā)揮效應。對于Tregs在銀屑病中是否存在數量變化仍有爭議，一些研究發(fā)現其數量在急性病程中有所下降[36]，而Sugiyama等[37]鑒定Tregs在尋常型銀屑病患者中的比例與對照無差異。目前Tregs在銀屑病中的機制尚未完全闡明，CTLA4及Foxp3的表達受到TNF的影響而減少，提示我們Tregs的發(fā)育、功能或在銀屑病中受損。CD4+CD25+Foxp3+Tregs與Th17細胞的分化共同受TGF-β影響，兩者間存在很強的可塑性，Bovenschen等[38]發(fā)現患者來源的Tregs在TGF-β和IL-6的作用下很容易分化為Th17細胞并伴有Foxp3表達減少，與銀屑病的嚴重程度相關。Chen等[39]通過體外培養(yǎng)患者來源的CD4+T細胞，發(fā)現IL-21表達水平較高，其能促進Th17的分化增殖，并能同時抑制Tregs的分化，引起Th17/Tregs失衡。在Schmidt等[40]的誘導試驗中，視黃酸能夠促進Tregs分化，這與銀屑病的視黃酸療法相對應，從而為我們提供了或許可以通過促進Tregs發(fā)育及效應功能來抑制Th17細胞、緩解疾病的新方向。

目前關于每種T細胞類型在銀屑病中的相對重要性仍存在爭議，但銀屑病是一種持續(xù)進展而反復波動的疾病，患者皮膚和血液中Th1、Th17和Th22的量在疾病的不同階段有所差異[41]，因此很可能在疾病發(fā)生、進展、維持和緩解期中免疫細胞的優(yōu)勢類型存在轉變，或可通過單細胞測序等手段進一步探究。

2.4 固有類T淋巴細胞 皮膚固有類T淋巴細胞由γδT細胞與自然殺傷T細胞(Nature killer T cells，NKT)組成，在皮膚炎癥反應和促進傷口愈合中執(zhí)行固有免疫功能，是銀屑病的關鍵參與者。

γδT細胞是人體成熟T細胞中的特殊亞群，約占外周T細胞的5%，與αβT細胞表達不同的TCR。γδT細胞在外周接受刺激后約90%分化為產生IFN-γ和IL-17的細胞。其中相對數量較多的Vδ1+γδT細胞群是IFN-γ、TNF-α和CCR8配體CCL1的來源，Kelsen等[42]在采用抗TNF-α制劑Infliximab后觀察到患者γδT細胞數量下降或維持穩(wěn)定。γδT細胞與Th17細胞同樣表達IL-23R與CCR6，使其能夠響應外周IL-1β與IL-23的刺激而產生IL-17，從而在銀屑病中發(fā)揮重要作用。Yoshiki等[43]對消除LCs的小鼠加以IMQ誘導，γδT細胞來源的IL-17A及CCR6表達下降，而WT小鼠存在CCR6+γδTCRmid+Vγ4+T細胞浸潤及大量IL-17A。Mabuchi等[44]對CCR6 KO小鼠進行IMQ誘導后，真皮γδT細胞在造模處數量顯著減少，皮損癥狀相應減輕。

NKT細胞同時表達TCR及NK細胞標志CD16、CD56、CD161，在固有免疫與適應性免疫中起調節(jié)作用。Nickoloff等[45]將人健康皮膚移植到SCID小鼠，注射來源自患者的免疫細胞后引起小鼠產生銀屑病樣斑塊，在其皮損組織中首次提出這類細胞群。通過三重熒光流式細胞術對浸潤T細胞的分選結果[46]，表明斑塊處存在表達CD16、CD56、CD94或NKG2A的子集，大多為雙陰性(CD4-CD8-)的NKT細胞。Nickoloff等[47]進一步將患者來源的CD94+/CD161+NKT細胞與CD1d+KCs共培養(yǎng)，引起IFN-γ的大量產生并刺激KCs高表達CD1d，而CD1d亦是NKT細胞的恒定刺激物。除與KCs相互作用外，Goto等[48]曾在小鼠模型中發(fā)現活化的NKT細胞分泌IL-17和IL-22，輔助Th17細胞在銀屑病中發(fā)揮作用。此外，NKT細胞表達CXCR3、CCR5和CCR6等趨化因子受體，促進自身向炎癥部位的募集。然而目前，NKT細胞在人銀屑病中的機制仍未明確，它們在表皮與CD1d+KCs直接相互作用，在真皮層則與CD1d+DCs和單核細胞有關。

2.5 巨噬細胞 基于發(fā)育起源，LCs是表皮層中具有DC特性的巨噬細胞[49]，以包含在細胞器Birbeck顆粒中的Langerin蛋白為特征，其在健康表皮中以未成熟形式存在于基底和基底上層，受到炎癥刺激時迅速成熟，遷移至淋巴結向T細胞進行抗原提呈來維持組織穩(wěn)態(tài)。目前多認為關于LCs在人類銀屑病中的角色與KCs和IL-23/IL-17-Th17細胞分子軸之間相互作用有關。Nakajima等[50]最近的研究表明KCs的STAT3通路的激活引起IL-1α分泌增多，刺激了LCs的活化增殖，且KCs活化后高表達CCL2、CCL20來募集LCs向皮損組織遷移，而LCs通過E-鈣黏蛋白又能夠促進KCs的增殖，從而與KCs互作。Lee等[51]通過消除LCs的人源Langerin-白喉毒素亞基A(human Langerin-diphtheria toxin subunit A，huLang-DTA)小鼠加以IMQ誘導后發(fā)現銀屑病樣癥狀顯著減輕，IL-23、IL-17A與IL-22的表達出現相應下降，表明LCs通過分泌IL-23在對誘發(fā)小鼠銀屑病樣炎癥中起到不可或缺的作用。然而，Seneschal等[52]在共培養(yǎng)表皮CD1a+LCs和T細胞時發(fā)現LCs或通過誘導CD3+CD4+CD25hiFoxp3+Tregs起到抑制炎癥的作用，這與Kitashima等[53]最新研究的結果一致。至此，LCs在銀屑病中對于炎癥進展的影響仍存在矛盾性的結果，還需進一步探究。

除表層中的LCs外，其他Mφ位于真皮層，以表達CD163為特異性標志，在炎癥狀態(tài)下經TNF-α、IFN-γ或細菌脂多糖(LPS)刺激而活化，是皮膚免疫系統(tǒng)重要的防御組分。在銀屑病這種富集TNF-α的環(huán)境中，Stuart等[54]通過分析差異表達基因證實了Mφ的基因表達位于主要地位，為患者皮膚斑塊中數量最多的免疫細胞之一。CD163+Mφ在銀屑病皮損處數量顯著增加，Masemann 等[55]使用ihTNFtg小鼠模型表明銀屑病中Mφ效應性分泌IL-23、IL-12、TNF與iNOS，與Th17之間存在協(xié)同效應。另一群FXIIIA+組織駐留皮膚Mφ在銀屑病中通過分泌TNF-α來影響KCs表達IL-8和ICAM，同時分泌IL-10、TGF-b及血管內皮生長因子(VEGF)來調節(jié)纖維增殖和血管生成[56]。這些研究均表明Mφ在銀屑病炎癥的誘導與進展中起到重要作用。

3 免疫靶向治療

臨床早期使用氨蝶呤、地蒽酚等藥物殺傷增殖異常的KCs來治療輕度銀屑病，然而往往存在顯著毒性且治療范圍有限。對于皮膚廣泛受損的中至重度銀屑病患者，曾使用窄帶紫外線B /補骨脂素紫外線A(NB-UVB/PUVA)光療促進KCs凋亡，卻易伴有皮膚囊泡、黑色素瘤等其他皮膚損傷。隨著人們對銀屑病免疫機制的深入研究及靶向生物制劑的不斷發(fā)展，治療方向逐漸由KCs轉為特異性靶向銀屑病中的關鍵免疫組分。第一代免疫靶向藥Alefacept和Efalizumab廣譜靶向T細胞活化途徑而不影響T細胞效應。Alefacept阻斷CD2介導的T細胞活化并潛在作用于DCs，有效耗竭外周效應性記憶T細胞[57]。Efalizumab為CD11a的單克隆抗體，阻斷患者T細胞的活化、遷移，然而在使用Efalizumab進行長期治療期間多次出現病情反復或加劇的情況[58]，目前已將其從市場上召回。現階段多針對銀屑病中起核心作用的Th1、Th17細胞及其衍生出的關鍵細胞因子如TNF、IL-17A、IL-23和IL-12等進行窄譜靶向藥研究，多項藥物進入臨床Ⅲ期試驗或已進入臨床應用。

其中TNF是多種炎癥性疾病的有效靶點，在銀屑病中同樣展現出良好的治療效果。TNF在患者皮損組織中增加IL-23的產生并與下游通路NF-κB的活化相關，靶向TNF對IL-23/IL-17-Th17細胞分子軸及KCs的增殖有明顯的抑制作用，由此研發(fā)了3種 針對TNF-α活性的拮抗劑——TNF-α受體融合蛋白Etanercept及單克隆抗體Infliximab、Adalimu-mab。其中Etanercept率先通過Ⅲ期臨床試驗驗證其療效[59]。Infliximab對sTNF和tmTNF均具有高親和力，能夠有效減少患者皮損部位的炎性細胞浸潤并使KCs增殖分化回歸正常[60]。Adalimumab通過拮抗TNF-α可迅速減少患者皮損組織中DCs的數量[61]，其安全性高于早期藥物甲氨蝶呤。此外，近年來多種拮抗TNF-α的生物仿制藥如Ixifi(Infliximab-qbtx)等進入研發(fā)階段，這或許是增加患者獲得生物制劑治療機會的新方法。

對于銀屑病中的核心細胞因子IL-17，抗IL-17與IL-17RA的抗體Secukinumab、Ixekizumab和Brodalumab療效顯著，在臨床Ⅲ期試驗中第12周達到PASI評分下降達到75%的患者比例分別為83%、89%、85%，短期安全性良好[62]。其中，Secukinumab 和 Ixekizumab 為靶向IL-17A的人源化單克隆抗體[63]，Brodalumab則是首個人源抗IL-17受體(IL-17RA)的IgG2單克隆抗體[64]，通過拮抗IL-17RA來阻斷銀屑病中涉及IL-17的多個通路。此外，新型單抗Bimekizumab選擇性靶向IL-17A與IL-17F[65]，或成為銀屑病患者新的用藥選擇。銀屑病中IL-23主要來源于DCs，具有獨特的p19亞基和與IL-12共有的p40亞基，靶向IL-12 p40的制劑可同時影響兩者的效應。Ustekinumab 為靶向IL-12/IL-23 p40的人源化IgG1抗體[66]，阻止IL-23、IL-12與IL-12Rβ1的相互作用而影響IL-12/Th1和IL-23/Th17途徑，相較部分TNF抑制劑療效更持久。目前正在研發(fā)單獨針對IL-23 p19亞基的特異性抗體Tildrakizumab、Guselkumab和Risankizumab。Guselkumab的早期臨床試驗結果表明單獨充分抑制IL-23 p19可迅速改善銀屑病相關癥狀[67]，甚至優(yōu)于IL-17阻滯劑的療效，現階段正進行Ⅲ期臨床試驗評估，具有繼續(xù)研發(fā)的價值。

綜合來看，現階段治療銀屑病的靶點多為炎癥通路中的單個免疫細胞或細胞因子，然而由此也可能會引起其他代謝通路失調或出現減藥后“反跳”現象，還需尋找安全性更高、療效更持久的靶點及小分子藥物。

4 總結展望

銀屑病是慢性遷延、反復發(fā)作的皮膚炎癥性疾病，嚴重影響患者生活質量。國內外研究者對其發(fā)病機制深入研究并取得了突破性進展，對其發(fā)病模式的認知已逐漸由KCs向淋巴細胞及相關細胞因子轉移，RNA病毒的感染或成為銀屑病發(fā)病的始動因素，從而指向其炎癥過程與感染、免疫反應密切相關。銀屑病核心參與者包括皮膚中T細胞、DCs和細胞因子IL-17、IL-23與TNF，由此研發(fā)了多種免疫靶向藥物在不同的臨床階段均取得了一定成效。然而，Tregs等許多免疫細胞亞群或分子在銀屑病中的具體作用機制仍未闡明或存在爭議，有待進一步的探究。且動物模型仍具有一定的局限性，在實際研究中無法完全代表人體銀屑病表型。因此，銀屑病的免疫學研究與治療任重而道遠，還有大量基礎與轉化醫(yī)學工作需要我們共同努力。