劉文豪，李彬

1 臨床資料

患者男性，71歲，因“周身酸痛3天、血尿1天”于我院門診就診。既往高血壓病史5年，平素服用硝苯地平控釋片30 mg qd控制血壓，高脂血癥病史5年，未系統(tǒng)診治。曾于2017年9月9日因血壓控制不良就診于社區(qū)醫(yī)院，遵醫(yī)囑停服硝苯地平控釋片，改服纈沙坦片40 mg qd，并于9月16日增加至80 mg qd，2日后因血壓控制不滿意又自行恢復(fù)使用硝苯地平控釋片30 mg qd。9月26日患者于社區(qū)醫(yī)院復(fù)診，遵醫(yī)囑改服氯沙坦鉀氫氯噻嗪片62.5mg qd?；颊咭蚍幒蟾煽炔恢梗?0月12日再次復(fù)診時(shí)自述膽固醇偏高，故遵醫(yī)囑停服原有藥物，改服替米沙坦40 mg qd，苯扎貝特400 mg tid。患者每日規(guī)律服藥，于10月21日晨起自行加服硝苯地平控釋片 30 mg qd，當(dāng)日夜間出現(xiàn)雙下肢肌肉酸痛，按壓后明顯，10月23日晨起肌肉疼痛明顯加重并發(fā)展至四肢酸痛伴無力，不能自由活動(dòng)，同日下午出現(xiàn)醬油色尿伴有泡沫，未訴明顯尿痛，10月24日經(jīng)由門診收入我院。否認(rèn)冠心病、糖尿病、腦血管病等慢性疾病，否認(rèn)藥物過敏史，否認(rèn)外傷及手術(shù)史，否認(rèn)吸煙及飲酒史。入院查體：體溫：37.1℃，心 率：87次/min，血 壓：150/97mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心肺聽診陰性。查心電圖及超聲心動(dòng)圖未見明顯異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：尿素氮14.72 mmol/L，肌酐146.07 μmol/L，肌酸激酶38 031.7 U/L，肌酸激酶同工酶726.4 U/L，甘油三酯2.06 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇0.71 mmol/L，極低密度脂蛋白膽固醇0.94 mmol/L，肌鈣蛋白I、B型利鈉肽均在正常范圍。臨床診斷：橫紋肌溶解綜合征，急性腎損傷，高血壓2級(jí)，高脂血癥。

入院后每日予葡萄糖氯化鈉注射液1 000 ml補(bǔ)液及氯化鉀緩釋片0.5 g bid治療，并及時(shí)監(jiān)測(cè)肌酸激酶和肌酐等生化指標(biāo)?；颊卟∏橹饾u緩解，入院第2天后血尿消失，血清肌酸激酶逐漸下降。實(shí)驗(yàn)室復(fù)查：7天后肌酸激酶1 676.90 U/L，肌酐114.20 μmol/L，尿素氮6.90 mmol/L；12天后肌酸激酶降至201.20 U/L，肌酐降至119.96 μmol/L，觀察4天后病情平穩(wěn)，于2017年11月9日出院。

2 討論

既往的臨床報(bào)道中，他汀類藥物導(dǎo)致的橫紋肌溶解綜合征報(bào)告較多，有關(guān)于貝特類藥物的不良反應(yīng)報(bào)告較少。藥理學(xué)研究顯示貝特類藥物主要是通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）和激活脂蛋白脂酶降低血清甘油三酯水平[1]。一項(xiàng)調(diào)查了252 460例服用調(diào)脂藥物患者的研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用貝特類藥物治療高脂血癥時(shí)橫紋肌溶解綜合征的發(fā)病率約為2.82/10 000[2]。本病例入院時(shí)化驗(yàn)顯示肌酸激酶在正常值200倍以上，檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)類似本例的有關(guān)貝特類導(dǎo)致嚴(yán)重橫紋肌溶解綜合征的報(bào)告較少。

橫紋肌溶解綜合征是因各種原因所致的橫紋肌的破壞和崩解，使得細(xì)胞內(nèi)的肌酸激酶、肌紅蛋白等成分進(jìn)入血液循環(huán)，引起機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂，甚至急性腎功能衰竭的一組臨床綜合征。過量運(yùn)動(dòng)、擠壓和創(chuàng)傷、藥物不良反應(yīng)、感染、流感等均可能導(dǎo)致橫紋肌溶解綜合征[3]。該疾病典型臨床三聯(lián)征為：肌肉疼痛、肌肉無力和醬油色尿，其中肌肉疼痛和無力最常累及腓腸肌和腰肌。血清肌酸激酶被認(rèn)為是診斷橫紋肌溶解的最特異的指標(biāo)，通常血清肌酸激酶升高超過正常上限5～10倍，并伴有顯著的肌肉疼痛和醬油色尿可診斷為橫紋肌溶解[3]。

本病例患者因“周身酸痛3天、血尿1天”入院，結(jié)合患者過去11天口服苯扎貝特等病史，入院化驗(yàn)結(jié)果顯示肌酸激酶超過正常值200倍等，可以推測(cè)橫紋肌溶解癥與所服藥物有關(guān)。

由于患者發(fā)病迅速，其自身的情況如基礎(chǔ)病及合并用藥值得的我們關(guān)注。詳細(xì)詢問患者病史發(fā)現(xiàn)，10月13日起同時(shí)服用替米沙坦40 mg qd，10月17日至10月20日又加服硝苯地平控釋片60 mg qd控制血壓。回顧文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)有研究顯示替米沙坦有阻斷血管緊張素Ⅱ受體的作用之外，還可以激活過氧化物酶體增殖物激活受體β（PPARβ），替米沙坦導(dǎo)致血清肌酸激酶升高的情況可能與這種機(jī)制有關(guān)[4]?；颊呷朐呵?天曾合并服用硝苯地平控釋片控制血壓，硝苯地平和苯扎貝特均通過細(xì)胞色素CYP3A4酶系統(tǒng)代謝，因硝苯地平同時(shí)也是CYP3A4酶系統(tǒng)的抑制劑，同時(shí)使用苯扎貝特時(shí)會(huì)減少后者的代謝速率，使后者體內(nèi)藥物濃度增加，增加橫紋肌溶解的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

患者既往無慢性腎臟疾病史，一般認(rèn)為48小時(shí)內(nèi)血漿肌酐增加超過0.3 mg/dl（26.5 μmol/L）或7天內(nèi)血漿肌酐增加超過基線的1.5倍[5]，患者出現(xiàn)急性腎損傷。急性腎損傷是橫紋肌溶解綜合征最嚴(yán)重的并發(fā)癥，發(fā)生橫紋肌溶解時(shí)細(xì)胞破壞，大量的肌紅蛋白進(jìn)入血液循環(huán)，肌紅蛋白經(jīng)腎小球?yàn)V過，酸性環(huán)境下在腎小管內(nèi)形成管型，導(dǎo)致腎小管阻塞；另一方面肌紅蛋白能清除一氧化氮（NO），導(dǎo)致血管收縮，如果伴有血容量不足，將會(huì)加重腎臟缺血，最終導(dǎo)致腎損傷。有研究發(fā)現(xiàn)血清肌酸激酶濃度＞5 000 IU/L的患者要密切監(jiān)測(cè)，因?yàn)檫@類患者出現(xiàn)急性腎損傷的可能性更大[3]。

橫紋肌溶解綜合征臨床表現(xiàn)多樣，病因不一，而半數(shù)都會(huì)在3周內(nèi)出現(xiàn)較明顯的臨床癥狀，還有一部分患者出現(xiàn)癥狀的時(shí)間較晚，而在臨床工作中這一部分患者可能會(huì)被忽視。一旦出現(xiàn)急性腎損傷等并發(fā)癥時(shí)，死亡率較高。所以在臨床診療中，當(dāng)患者是高齡、女性、腎臟或肝臟功能不全、甲狀腺功能減退癥、糖尿病、既往肌痛病史或血清肌酸激酶濃度升高史、多種降脂藥物聯(lián)合使用時(shí)，應(yīng)該注意監(jiān)測(cè)患者的肌酸激酶和肌酐。另一方面，我國目前高血壓患者高達(dá)2.7億，高脂血癥患病率達(dá)40%，并呈逐年上升趨勢(shì)，高血壓患者中近一半合并有高脂血癥[6]。高血壓合并高脂血癥患者數(shù)量多，在使用鈣拮抗劑類藥物降低血壓同時(shí)加用貝特類藥物控制血脂時(shí)，也應(yīng)注意患者肌肉癥狀，當(dāng)出現(xiàn)不明原因的肌肉乏力、疼痛，醬油色樣尿改變時(shí)更應(yīng)懷疑橫紋肌溶解綜合征，以早發(fā)現(xiàn)，早治療。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突