孫秋艷，鄧禮娟，杜 彪，陳 晨（重慶三峽中心醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 404100）

帶狀皰疹后神經(jīng)痛（postherpetic neuralgia，PHN）是帶狀皰疹急性期后遺留下的以感覺神經(jīng)系統(tǒng)損傷為基礎(chǔ)的嚴(yán)重的神經(jīng)病理性疼痛。PHN 可持續(xù)數(shù)月甚至長達(dá)數(shù)年，是一種頑固難治性的慢性疼痛，這種頑固性疼痛給患者的心理和生理造成了極大的痛苦[1]。目前對于PHN 的發(fā)病機(jī)制尚未明確，在臨床止痛治療方法的選擇上也存在困難，而部分PHN 患者即使采用多種方法聯(lián)合治療仍難取得滿意的止痛效果[2-3]。本文通過介紹1例PHN患者的止痛治療的監(jiān)護(hù)過程，為臨床藥師參與藥物治療實(shí)踐和開展藥學(xué)服務(wù)提供參考。

1 病例概況

患者，女性，76 歲，55 kg，因“反復(fù)右側(cè)額頂部針刺、燒灼樣疼痛9 個(gè)月，加重3 個(gè)月”入院。9 個(gè)月前患者不明原因出現(xiàn)右側(cè)頭頂部疼痛，伴蟻行感、麻木感，反復(fù)發(fā)作，持續(xù)時(shí)間長短不一，伴皰疹，未破損，無黃色液體滲出；多次于外院就診，給予營養(yǎng)神經(jīng)（維生素B12，0.5 mg，qd，im）、口服止痛（氨酚羥考酮片1片，q 6 h；加巴噴丁膠囊0.1 g，tid）治療，疼痛無改善。此次為進(jìn)一步止痛治療入我院。

入院生命體征：T 36.4 ℃，R 20 次·min-1，BP 146/97 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），HR 75次·min-1，NRS評(píng)分：6 ～ 7分。查體：右側(cè)頭頂部皮膚可見散在分布約指甲蓋到銅錢般大小的紅斑，邊界欠清，延神經(jīng)走向呈帶狀排列，疼痛區(qū)域未超過頭正中線，無皰疹，皮膚彈性可，皮膚無水腫。入院診斷為： 帶狀皰疹后神經(jīng)痛。

2 主要治療經(jīng)過

初始治療方案：加巴噴丁膠囊（0.3 g，tid）、曲馬多緩釋片（100 mg，q 12 h）、復(fù)方利多卡因乳膏外涂、腺苷鈷胺（0.5 mg，qd，im）；右側(cè)眶上神經(jīng)阻滯治療（1%羅哌卡因1 mL+1%利多卡因1 mL，共2 mL，qd）。入院第2天將加巴噴丁膠囊調(diào)整為0.4 g，tid，患者疼痛無明顯改善。入院第5 天臨床藥師建議將加巴噴丁膠囊調(diào)整為普瑞巴林膠囊（75 mg，bid），同時(shí)加用阿米替林片（12.5 mg，qd），并停用曲馬多緩釋片，醫(yī)生采納臨床藥師建議。入院第7天進(jìn)行疼痛評(píng)估，患者訴疼痛較前有好轉(zhuǎn)，右側(cè)額頂部和頭頂部蟻行感、麻木感無明顯減輕。入院第7天將普瑞巴林膠囊調(diào)整為150 mg，bid，入院第8 ～ 9天維持當(dāng)前方案。入院第9 天進(jìn)行疼痛評(píng)估，患者訴疼痛較前有好轉(zhuǎn)，患者24 h疼痛平穩(wěn)，NRS評(píng)分為2 ～ 3分，但患者的蟻行感和麻木感無明顯減輕。

入院第9天醫(yī)生將阿米替林調(diào)整為25 mg，qd，患者入院第9 天19：00 服用普瑞巴林膠囊75 mg、阿米替林片25 mg，當(dāng)天晚上22：30 患者出現(xiàn)精神恍惚、煩躁不安、譫語，伴發(fā)熱（38.6 ℃）、大汗、呼吸急促，手震顫，BP 123/85 mm Hg，HR 112 次·min-1，R 31次·min-1。查體：患者處于譫妄狀態(tài)，雙側(cè)眼球運(yùn)動(dòng)充分，無眼球震動(dòng)，查見四肢肌張力高，腱反射亢進(jìn)。立即給予氯丙嗪注射液（25 mg，im）補(bǔ)充水電解質(zhì)，物理降溫。10 h后患者煩躁、譫語消失，呼吸平穩(wěn)，R 17次·min-1，HR 88次·min-1，體溫降至36.5 ℃，但仍手震顫，查體四肢肌張力高，腱反射亢進(jìn)。請臨床藥師急會(huì)診，考慮5-羥色胺綜合征，急查血常規(guī)、電解質(zhì)、磷酸肌酸激酶、肝腎功能，其磷酸肌酸激酶1197 U·L-1（正常值l74 U·L-1），余正常。臨床藥師建議停用阿米替林片，給予口服賽庚啶，起始劑量為12 mg，之后每2小時(shí)給予2 mg，第3次給予2 mg賽庚啶后，患者的手震顫、四肢肌張力高、腱反射亢進(jìn)癥狀逐漸好轉(zhuǎn)直至完全消失，停用賽庚啶。止痛治療方面與醫(yī)生商議后建議對患者行脊髓電刺激。治療3 d后患者生命體征平穩(wěn)，不良反應(yīng)消失，復(fù)查磷酸肌酸激酶267 U·L-1。

停用阿米替林后，患者NRS 評(píng)分為3 ～ 4 分，右側(cè)額頂部和頭頂部的蟻行感和麻木感仍非常影響患者的生活質(zhì)量，患者有強(qiáng)烈的愿望對其進(jìn)行改善。入院第13 天患者行脊髓電刺激治療，同時(shí)停用了腺苷鈷胺和眶上神經(jīng)阻滯治療。入院第15 天進(jìn)行疼痛評(píng)估，患者訴目前1 天24 h 疼痛平穩(wěn)，NRS 評(píng)分1 ～ 2分，無加重的情況，右側(cè)額頂部和頭頂部蟻行感、麻木感明顯減輕?；颊邔δ壳疤弁纯刂茲M意，入院第17天出院，出院時(shí)普瑞巴林劑量減量為75 mg，bid。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 初始止痛治療療效不佳后臨床藥師用藥建議

該患者入院后應(yīng)用加巴噴丁膠囊、復(fù)方利多卡因乳膏外涂、曲馬多緩釋片、腺苷鈷胺注射液營養(yǎng)神經(jīng)，同時(shí)聯(lián)合微創(chuàng)介入右側(cè)眶上神經(jīng)阻滯治療4 d 后疼痛無明顯改善，且經(jīng)過劑量調(diào)整，加巴噴丁膠囊的劑量為1200 mg·d-1，已達(dá)到常用有效劑量，曲馬多緩釋片200 mg·d-1。目前止痛方案再通過增加用藥劑量來加大止痛效果的趨勢已不大，故考慮換用其它藥物。

普瑞巴林是第二代鈣離子通道調(diào)節(jié)劑，同為PHN治療的一線用藥，與加巴噴丁相比增強(qiáng)了與α2-δ亞基的親和力，并能夠緩解PHN、改善睡眠和情感障礙。普瑞巴林劑量每日為150 ～ 600 mg，普瑞巴林的特點(diǎn)是滴定和起效更快，呈線性藥代動(dòng)力學(xué)特征，療效可預(yù)估[4]，對加巴噴丁≥1200 mg·d-1治療無效的PHN患者，普瑞巴林顯示同樣有效。所以臨床藥師建議將加巴噴丁膠囊更換為普瑞巴林膠囊，并逐漸增加劑量至300 mg·d-1。

對于難治性神經(jīng)病理性疼痛可考慮聯(lián)合用藥，聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)考慮如下因素：藥物機(jī)制不同；藥物療效協(xié)同或相加；藥物副作用不相加[5]。阿米替林也為PHN 的一線治療用藥[6]，其作用機(jī)制與普瑞巴林不同，故可聯(lián)合用于PHN的止痛治療。同時(shí)為了避免5-羥色胺綜合征發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，故停用了曲馬多緩釋片。

3.2 5-羥色胺綜合征的原因分析

5-羥色胺綜合征（serotonin syndrome，SS）是與中樞神經(jīng)系統(tǒng)血清素能活性增強(qiáng)相關(guān)的一種可能危及生命的疾病。這種疾病可見于治療藥物的使用、無意的藥物間相互作用及故意自體中毒的情況下[7]。SS常被描述為具有精神狀態(tài)改變、自主神經(jīng)功能亢進(jìn)、神經(jīng)肌肉異常三聯(lián)征，但是SS 實(shí)際上可以是從良性到致命的一系列臨床表現(xiàn)。輕者可僅表現(xiàn)為易激惹，而嚴(yán)重者可出現(xiàn)嗜睡甚至昏迷。SS 發(fā)生的原因是中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺不適當(dāng)積累導(dǎo)致的突觸內(nèi)5-羥色胺過多，過度激活突觸后5-羥色胺受體，造成5-羥色胺能系統(tǒng)活動(dòng)增強(qiáng)，從而出現(xiàn)精神狀態(tài)改變、自主神經(jīng)功能亢進(jìn)、神經(jīng)肌肉異常。SS通常與同時(shí)使用兩種血清素能性藥物有關(guān)，但也可見于對5-羥色胺特別敏感的個(gè)體在開始單獨(dú)應(yīng)用一種血清素能性藥物之后，或增加血清素能性藥物劑量之后。SS的發(fā)生往往很快，在用藥或增加5-HT 能藥物劑量后的24 h 內(nèi)就可以發(fā)病。其中約60%的患者是在初次用藥、或改變用藥劑量后6 h內(nèi)出現(xiàn)[8]。

分析該患者用藥情況，該患者是在將阿米替林增加劑量后的3.5 h 出現(xiàn)的不良反應(yīng)，其臨床表現(xiàn)與SS的典型三聯(lián)征相符合，包括精神狀態(tài)改變（精神恍惚、煩躁不安、譫語）、自主神經(jīng)功能亢進(jìn)（發(fā)熱、大汗、呼吸急促、心動(dòng)過速）、神經(jīng)肌肉異常（手震顫、四肢肌張力高、腱反射亢進(jìn)）。停用阿米替林并進(jìn)行對癥處理后患者的癥狀緩解，阿米替林已有發(fā)生SS 的相關(guān)報(bào)道。同時(shí)根據(jù)患者的病史可排除其他病因如感染、代謝性疾病、精神活性藥物濫用或撤藥引起的精神癥狀等改變 。根據(jù)藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，該患者發(fā)生SS與使用阿米替林的關(guān)聯(lián)性為“很可能”。

3.3 5-羥色胺綜合征的對癥處理及止痛治療方案調(diào)整的分析

在明確該患者出現(xiàn)SS的原因后，停用阿米替林；支持治療是治療的主要部分，包括供氧、靜脈補(bǔ)液、持續(xù)的心臟監(jiān)測和糾正生命體征異常，該患者大汗應(yīng)注意維持水電解質(zhì)平衡，發(fā)熱應(yīng)進(jìn)行物理降溫，對于SS引起的高熱，應(yīng)以物理降溫為主，藥物降溫對于SS 來說通常無效，因?yàn)镾S 患者的發(fā)熱是與肌張力增高、肌肉緊張狀態(tài)有關(guān)；使用苯二氮類藥物鎮(zhèn)靜對于控制激越狀態(tài)以及糾正輕度的血壓升高和心率加快都很重要。該患者有煩躁不安、譫語、心率加快的癥狀，在患者出現(xiàn)這些癥狀的時(shí)候可以采用苯二氮類藥物對癥處理；該患者在給予氯丙嗪后手震顫、四肢肌張力高、腱反射亢進(jìn)無明顯緩解，建議口服賽庚啶來拮抗5-羥色胺。停用阿米替林后，患者NRS 評(píng)分為3分，右側(cè)額頂部和頭頂部的蟻行感和麻木感仍非常影響患者的生活質(zhì)量，有強(qiáng)烈的愿望對其進(jìn)行改善，從該患者單用阿米替林就可誘發(fā)SS來看，推測該患者是對5-羥色胺特別敏感，故不建議該患者再加用阿米替林，因此選用其它的止痛治療手段。

在停用阿米替林后，患者的止痛治療有普瑞巴林、復(fù)方利多卡因乳膏、眶上神經(jīng)阻滯，在上述止痛治療下，患者目前疼痛NRS評(píng)分為3 ～ 4分，右側(cè)額頂部和頭頂部的蟻行感和麻木感仍非常影響患者的生活質(zhì)量，患者自身有強(qiáng)烈的愿望想要改善該癥狀。在藥物治療上目前已無更好的選擇，眶上神經(jīng)阻滯也已長達(dá)12 d，再繼續(xù)考慮效果難有進(jìn)一步的提高，故建議換用其它的微創(chuàng)介入治療手段。在目前的醫(yī)療資源下，還可選用的有脊髓電刺激、神經(jīng)毀損，基于盡量保存患者神經(jīng)功能的情況，建議首選脊髓電刺激。

4 討論

在PHN的治療中，藥物治療是基礎(chǔ)，應(yīng)使用有效劑量的推薦藥物。對于難治性PHN 可考慮多種作用機(jī)制的止痛藥聯(lián)合應(yīng)用，而多種止痛藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)特別關(guān)注藥品不良反應(yīng)和藥物相互作用。藥物聯(lián)合微創(chuàng)介入治療可有效緩解疼痛并減少藥物用量及不良反應(yīng)的發(fā)生。臨床藥師通過對一例初始止痛治療療效不佳的PHN 患者進(jìn)行分析評(píng)估，協(xié)助醫(yī)生對其止痛治療方案進(jìn)行了調(diào)整；并對治療的效果、藥品不良反應(yīng)、藥物相互作用進(jìn)行了藥學(xué)監(jiān)護(hù)，使該患者的PHN得到了良好的控制。在發(fā)生藥品不良反應(yīng)以后，及時(shí)識(shí)別和處理，患者轉(zhuǎn)歸良好，發(fā)揮了臨床藥師在藥物治療中的協(xié)助作用，體現(xiàn)了臨床藥師在醫(yī)療團(tuán)隊(duì)中的價(jià)值。