趙赫 王文濤 郭昕宇 吳廷瑞 郝定均*

1.西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710068 2.西安交通大學(xué)附屬紅會醫(yī)院，陜西 西安 710054

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種隨著年齡增長，以骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞為特征的全身代謝性骨病。其可發(fā)生于任何年齡，常見于中老年人尤其是絕經(jīng)后女性。隨著自然病程的進(jìn)展，患者在日常活動中有較高傾向發(fā)生骨質(zhì)疏松性脆性骨折，對常合并其他慢性疾病的中老年人造成沉重打擊，給家庭及社會帶來額外負(fù)擔(dān)[1]。在骨質(zhì)疏松癥的防治方面，除了注重基礎(chǔ)生活方式及補(bǔ)充基本的鈣劑、維生素D之外，規(guī)范有效且適宜的抗骨質(zhì)疏松藥物治療對于患者來說至關(guān)重要[1-2]。

目前國內(nèi)外臨床治療中的抗骨質(zhì)疏松藥物按其作用機(jī)制分為促骨形成劑、抗骨吸收劑、中成藥制劑及其他機(jī)制類藥物[1]。其中促骨形成劑現(xiàn)階段主要以重組1-34甲狀旁腺素特立帕肽為代表，多用于嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松并存在高骨折風(fēng)險或?qū)﹄p膦酸鹽治療效果不佳的患者[3]。抗骨吸收劑包括雙膦酸鹽類藥物、狄諾塞麥、雌激素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulators，SERMs)，其中雙膦酸鹽為其代表，是目前用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥治療的常見藥物。狄諾塞麥(Denosumab，商品名Prolia)，又稱迪諾塞麥、地諾單抗，于2010年在美國批準(zhǔn)上市并陸續(xù)在歐美多國開展臨床應(yīng)用，已完成多項3期、4期臨床試驗。目前該藥在我國尚未上市，相關(guān)研究及報道較少，因此本文將就狄諾塞麥的藥物機(jī)制、臨床應(yīng)用及應(yīng)用前景方面展開綜述如下。

1 藥物機(jī)制

細(xì)胞核因子-κB受體活化因子配體(receptor activator for nuclear factor-κ B ligand, RANKL)是骨組織細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞表面表達(dá)的跨膜蛋白，參與人體破骨細(xì)胞成熟分化過程。與此相關(guān)的細(xì)胞核因子-κB受體活化因子 (receptor activator of nuclear factor κ B，RANK)則是RANKL的受體蛋白，高表達(dá)于破骨細(xì)胞及其前體，當(dāng)RANK與RANKL結(jié)合后，將誘使破骨細(xì)胞激活分化，使骨代謝轉(zhuǎn)向吸收的一方發(fā)展。而骨保護(hù)素(osteoprotegerin,OPG)是由骨髓基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的一種跨膜蛋白，可與RANK競爭性結(jié)合RANKL蛋白，表現(xiàn)出對破骨細(xì)胞激活過程的抑制作用。這三種跨膜蛋白統(tǒng)稱RANKL-RANK-OPG信號通路，構(gòu)成人體骨代謝轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵樞紐，維持著體內(nèi)成骨-破骨動態(tài)平衡[4]。

狄諾塞麥?zhǔn)怯擅绹鳤mgen公司開發(fā)的一種針對RANKL蛋白起效的單克隆抗體類藥物。該藥物可以與RANK蛋白競爭性結(jié)合RANKL蛋白，起到類似OPG的作用效果，從而抑制RANKL-RANK-OPG信號通路介導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化與激活，降低破骨活動，改善骨量及骨質(zhì)[4]。現(xiàn)階段該藥物主要用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者或者不耐受其他藥物治療的患者，亦見有研究報道其用于治療乳腺癌、前列腺癌后骨轉(zhuǎn)移對骨結(jié)構(gòu)的吸收破壞。

值得注意的是，與雙膦酸鹽類藥效較長期維持不同，狄諾塞麥并不會與其受體長期結(jié)合貯留。有報道顯示，狄諾塞麥對提升骨密度、改善骨轉(zhuǎn)化指標(biāo)的作用具有可逆性[5-6]。當(dāng)藥物使用中斷(大于療程間隔)，急劇的骨量丟失將帶來多發(fā)性椎體骨折的風(fēng)險[5]。

狄諾塞麥?zhǔn)褂煤啽阋仔?，可由患者自行?jīng)皮下注射60 mg/次，用藥間隔6個月。國外經(jīng)大型臨床試驗證明狄諾塞麥可以顯著改善絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者的骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物(bone turnover markers，BTM)，包括骨吸收標(biāo)志物Ⅰ型膠原C端肽(C-telopeptide of type 1 collagen，CTX)及Ⅰ型前膠原N端肽(procollagen type 1 N-terminal propeptide，PINP)的明顯降低，同時受試者腰椎和髖關(guān)節(jié)骨密度(bone mineral density，BMD)顯著提高[7-8]。美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會于2010年在其絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松治療指南中，將狄諾塞麥與雙膦酸鹽一同列為一線用藥[9]。

2 臨床療效

國外對狄諾塞麥用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松治療已有較多研究成果，作者通過PubMed、EMBASE選取近年、高質(zhì)量臨床研究(關(guān)鍵詞：denosumab，osteoporosis，adverse events，discontinuation等)。目前針對狄諾塞麥的臨床試驗主要為治療骨質(zhì)疏松癥每6月骨折率降低評估(fracture reduction evaluation of denosumab in osteoporosis every 6 months，F(xiàn)REEDOM)及其延伸研究(extension studies)。本文將從骨質(zhì)疏松骨折率、骨密度改善、不良反應(yīng)尤其是停藥后椎體骨折等方面進(jìn)行文獻(xiàn)回顧。

2.1 骨折率及骨密度改善

狄諾塞麥可明確改善患者骨密度值，減少研究期間發(fā)生骨質(zhì)疏松相關(guān)骨折事件發(fā)生率。Cummings等[7]通過FREEDOM研究納入了7868名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者，經(jīng)過3年治療觀察發(fā)現(xiàn)狄諾塞麥可以顯著降低(68%)新發(fā)椎體骨折概率，同時非椎體骨折及髖關(guān)節(jié)骨折率也明顯下降(20%、40%)。在另一項研究中，狄諾塞麥在治療高骨折風(fēng)險患者中可明顯降低新發(fā)椎體骨折、髖關(guān)節(jié)骨折(P<0.05)，在低骨折風(fēng)險患者中，椎體骨折發(fā)生率更具統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)[10]。類似地，在Palacios等[11]的研究中，在不控制患者的年齡、既往骨折狀況及其他抗骨質(zhì)疏松治療的情況下，狄諾塞麥治療相對安慰劑組在降低椎體骨折及低能量非椎體骨折發(fā)生率上也表現(xiàn)出顯著意義。

在一項最長達(dá)5年納入了4550名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性的延伸研究中，長程治療組患者總體椎體骨折率與此前Cummings等[7]結(jié)果類似。 5年累積的髖關(guān)節(jié)骨折率為0.7%；由3年安慰劑組轉(zhuǎn)為狄諾塞麥治療的患者在5年期間椎體骨折率較前明顯降低，總體與長程組前5年治療效果類似[12]。另一項長達(dá)7年的長期延伸研究發(fā)現(xiàn)，狄諾塞麥對提升骨密度的作用是持續(xù)的。長程治療的患者可以保持最初幾年的低骨折發(fā)生率，同時與安慰劑組相比，總體椎體、非椎體骨折率下降了38%和46%[13]。研究終末時，長程組(最長達(dá)10年狄諾塞麥治療)BMD值較原始基線明顯提升，且各部位幅度均優(yōu)于7年跨組治療患者(例如腰椎BMD分別提升21.7%和16.5%)[13]。

骨密度的提升可間接表現(xiàn)在骨皮質(zhì)及松質(zhì)的質(zhì)量改善，狄諾塞麥在骨密度中的改善更為立竿見影。CT掃描發(fā)現(xiàn)狄諾塞麥可使受試者骨皮質(zhì)孔隙減少，髖關(guān)節(jié)骨強(qiáng)度提升較基線水平提升7.9%(P<0.0001)[14]。一項納入7808名患者的FREEDOM試驗肯定了狄諾塞麥對降低骨折率及提升骨密度的作用。相較于安慰劑，狄諾塞麥可在治療后1個月明顯提升腰椎、髖關(guān)節(jié)、股骨頸、股骨粗隆及橈骨遠(yuǎn)端BMD，且效果在36月隨訪中持續(xù)增長。類似地，在一系列對照實驗[15-16]中，狄諾塞麥對比雙膦酸鹽在提升絕經(jīng)后骨量低下或骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度具有優(yōu)勢。但雙膦酸鹽使用2～3年后，骨密度的增長出現(xiàn)平臺期(在髖關(guān)節(jié)尤為明顯)，而狄諾塞麥則呈現(xiàn)逐步上升趨勢，意味著長期應(yīng)用的優(yōu)勢[16]。

2.2 與其他藥物對比及聯(lián)用

目前對于多數(shù)骨質(zhì)疏松癥的治療首選是療效明確且具備多種劑型的雙膦酸鹽類藥物。與口服阿侖膦酸鈉相比較，狄諾塞麥對骨密度提升更為明顯(9.1%、7.5%)[17]。同時在保守治療骨質(zhì)疏松性椎體壓縮患者方面，狄諾塞麥在疼痛緩解速率方面具備優(yōu)勢且可以短時間內(nèi)提升BMD值[18]。在其他類型雙膦酸鹽對比研究中也可見到類似結(jié)論。與唑來膦酸[15]相比，狄諾塞麥在各目標(biāo)部位骨密度的提升均具優(yōu)勢，且具有較低的肌肉骨骼疼痛發(fā)生率。而與伊班膦酸鈉相比[19]，狄諾塞麥治療的患者經(jīng)受了更多胃腸道及呼吸道不良反應(yīng)(P<0.05)。此外在皮質(zhì)醇相關(guān)性骨質(zhì)疏松中，狄諾塞麥與口服利塞膦酸鈉的治療效果相當(dāng)，在不良反應(yīng)方面未體現(xiàn)出明顯差異[20]。

特立帕肽是重組人甲狀旁腺素氨基端1-34活性片段，是目前促骨形成藥物中的代表，尤其多用于高危骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險人群中。狄諾塞麥和特立帕肽對于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松女性骨密度提升效果相當(dāng)，且聯(lián)用時效果更佳[21]。然而現(xiàn)有Meta分析提示，狄諾塞麥、雙膦酸鹽乃至特立帕肽對于骨質(zhì)疏松患者在降低骨折率及提升骨密度方面并未體現(xiàn)出個別藥物的優(yōu)勢[22,23]，仍期待更具可靠度的研究成果。

3 不良反應(yīng)

狄諾塞麥總體不良反應(yīng)較為輕微溫和，既往觀察中一般認(rèn)為狄諾塞麥與雙膦酸鹽類安全性類似，長期用藥耐受情況良好[19,20,23]。同時有研究表明其在輕、中度腎功能不全患者中證明療效穩(wěn)定，發(fā)生血鈣、血肌酐相關(guān)不良事件風(fēng)險較低[24]。

3.1 感染風(fēng)險

由于RANKL蛋白同樣表達(dá)在樹突狀細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞中，因此狄諾塞麥對其的抑制作用可能會影響免疫系統(tǒng)，造成一定的感染事件風(fēng)險[25]。在一項3年大型FREEDOM研究[7]中，狄諾塞麥治療與安慰劑組發(fā)生的不良事件數(shù)量接近，其中皮膚濕疹(3%)、胃腸脹滿(2.2%)及蜂窩組織炎(0.3%)的發(fā)生則有明顯統(tǒng)計學(xué)意義。在嚴(yán)重不良反應(yīng)如嚴(yán)重感染、癌癥、低鈣血癥、卒中、心血管事件中并未發(fā)現(xiàn)明顯差異[7]。研究顯示隨著治療時間增長，不良事件尤其是感染事件發(fā)生率逐年下降。在更長期療程(7～10年)中，并未見較高的不良事件發(fā)生率[13]。

3.2 頜骨壞死風(fēng)險

同雙膦酸鹽類藥物一樣，狄諾塞麥?zhǔn)褂谜咭泊嬖陬M骨壞死(osteonecrosis of the jaw，ONJ)風(fēng)險，一項系統(tǒng)回顧認(rèn)為1.7%的腫瘤患者在狄諾塞麥療程中會發(fā)生ONJ[26]。盡管在一些研究中并沒有發(fā)生狄諾塞麥治療期間的頜骨壞死[7]，但部分學(xué)者認(rèn)為兩者之間也許存在較特異的聯(lián)系[13,26-27]。接受過拔牙手術(shù)、安裝假牙或其他種植牙以及口腔衛(wèi)生狀況較差者，應(yīng)警惕ONJ發(fā)生風(fēng)險并在服藥期間規(guī)律接受臨床檢查[26]。

3.3 低鈣血癥

雖然低鈣血癥在狄諾塞麥?zhǔn)褂闷陂g的總體發(fā)生率較低[24,28]，但對于腎功能不全的患者應(yīng)在治療開始前后監(jiān)測并糾正血鈣水平，同時可加服鈣劑及維生素D作為預(yù)防[28]。另有研究顯示盡管補(bǔ)充鈣劑及骨化醇，仍有約14%的患者在使用狄諾塞麥6個月內(nèi)發(fā)生不同程度的低鈣血癥，嚴(yán)重的腎功不全是危險因素之一[29]。

3.4 停藥后骨折風(fēng)險

雖然狄諾塞麥對骨密度及骨轉(zhuǎn)化指標(biāo)的改善立竿見影，但自身不會與骨組織結(jié)合貯存，因而其作用具有可逆性。在生化及組織學(xué)方面理論研究發(fā)現(xiàn)[5-6]，當(dāng)藥物療程中斷后，骨量會快速丟失，伴隨著BMD值快速下降[5]，后者可在12月內(nèi)即降至基線水平[30]。同時對中斷狄諾塞麥治療后發(fā)生骨折的患者研究發(fā)現(xiàn)，其血清CTX、P1NP相較安慰劑組明顯上升，抑制破骨細(xì)胞激活的非編碼基因miR-503及miR-222-2則明顯下降[31]。近年來較多學(xué)者認(rèn)為狄諾塞麥治療中斷后會增加骨組織脆性，造成骨折風(fēng)險升高，多發(fā)性椎體骨折屢見不鮮[32]，甚至有報道長期狄諾塞麥治療停藥后發(fā)生多發(fā)椎體骨折合并骨壞死(Kummell’s Disease)[33]。

在對1001名患者進(jìn)行治療后停藥觀察中發(fā)現(xiàn)，狄諾塞麥中斷后新發(fā)椎體骨折患者人數(shù)由平均每年每百人中1.2人上升至7.1人，接近安慰劑組患者結(jié)果(年每百人中8.5人)。研究者認(rèn)為與狄諾塞麥治療后停藥的患者相較而言更易發(fā)生多發(fā)性(大于1個椎體)椎體骨折(P<0.05)，而既往椎體骨折史是其中一項危險因素[32]。然而在另一項對FREEDOM研究回顧分析中，使用狄諾塞麥停藥后，并未發(fā)現(xiàn)明顯的新發(fā)椎體骨折風(fēng)險[34]，但停藥后平均隨訪時間僅0.8年，存在繼續(xù)研究必要。因此，因各種原因停藥后應(yīng)序貫使用雙膦酸鹽類藥物，可延緩骨密度丟失速率，維持已獲得治療效果[32,35]。

4 總結(jié)及前景

4.1 總結(jié)

目前對于骨質(zhì)疏松癥患者而言，降低骨質(zhì)疏松性骨折事件的發(fā)生率、避免骨折對生活質(zhì)量及醫(yī)療支出的沉重打擊是抗骨質(zhì)疏松治療的主要目的。狄諾塞麥在骨質(zhì)疏松癥治療中總體體現(xiàn)出較強(qiáng)的治療效果。多年的大型臨床試驗證明它可以明確降低多目標(biāo)部位的骨折發(fā)生率[7,10-13]，對骨密度及骨轉(zhuǎn)化指標(biāo)的影響作用可在長達(dá)10年的治療中持續(xù)體現(xiàn)[13]，且長期用藥耐受情況良好[19,20,23]。

與雙膦酸鹽相比，狄諾塞麥在提升骨密度值及降低骨轉(zhuǎn)化指標(biāo)方面效果具有優(yōu)勢，但在降低骨折率方面并無明確結(jié)論證明差異[15,17-18]。因此可以見到現(xiàn)有Meta分析認(rèn)為這兩種藥物在預(yù)防骨折方面的效果沒有顯著差異[22-23]，還需要更長時間的隨訪研究得出進(jìn)一步結(jié)果。

針對狄諾塞麥治療相關(guān)的不良反應(yīng)，有研究認(rèn)為這是其藥物機(jī)制決定的。與其他類型抗骨質(zhì)疏松藥物類似，用藥一段時間后停藥(藥物假期)是規(guī)避或緩解抗骨質(zhì)疏松治療的不良反應(yīng)的手段之一[36]。然而綜合目前學(xué)界關(guān)注點，狄諾塞麥治療期間停藥與多發(fā)性椎體骨折具有較強(qiáng)聯(lián)系，并且尚無研究說明狄諾塞麥最佳療程長度。因此總體不贊成在沒有合適可靠的替代手段接替治療的情況下隨意停藥[37]，醫(yī)療機(jī)構(gòu)、醫(yī)師及患者都應(yīng)該在用藥前接受相關(guān)風(fēng)險教育。作為對停藥相關(guān)性椎體骨折的預(yù)防，使用雙膦酸鹽作為序貫治療成為多數(shù)學(xué)者相對認(rèn)可的方式，但具體接替時機(jī)亦無可靠證據(jù)[32,35,37]。

4.2 應(yīng)用前景

當(dāng)前國內(nèi)尚未廣泛應(yīng)用狄諾塞麥的情況下，治療骨質(zhì)疏松癥的一線藥物為雙膦酸鹽。其中阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉常作為非重度骨質(zhì)疏松伴低骨折風(fēng)險患者的初始方案，當(dāng)骨折風(fēng)險上升時則考慮靜脈使用唑來膦酸或伊班膦酸鈉[1]。而特立帕肽用于嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥伴高骨折風(fēng)險患者或不耐受雙膦酸鹽治療的患者，具有可觀的治療效果及較高費用支出的特點[1]。無論是狄諾塞麥、雙膦酸鹽或其他抗骨吸收劑，以及以特立帕肽為代表的促骨形成劑，都在臨床試驗中表現(xiàn)出了明確的治療效果。

然而在實際工作中，受制于各種影響因素，不同治療方法帶來的結(jié)果與臨床試驗可能不盡相同。骨質(zhì)疏松癥患者須長期用藥，因此治療的效價比和耐受性及依從性至關(guān)重要。作者認(rèn)為在這方面狄諾塞麥具有一定優(yōu)勢。

雙膦酸鹽雖然是最常用的抗骨質(zhì)疏松藥物，但其不良反應(yīng)不容忽視[1]?？诜苿┤绨鲮⑺徕c或利塞膦酸鈉常導(dǎo)致明顯的胃腸道反應(yīng)，此外加之較頻繁的服藥周期(每日或每周一次)，都是患者中斷治療的因素之一。非口服制劑優(yōu)勢在于胃腸道反應(yīng)較小，且用藥頻次低，從而提高患者依從性。然而常見靜脈雙膦酸鹽藥物如唑來膦酸、伊班膦酸在用藥初期多見一過性流感樣癥狀，且必須于醫(yī)療機(jī)構(gòu)給藥，便捷程度一般。特立帕肽治療效果突出且可由患者自主執(zhí)行，但頻繁的用藥周期(每日皮下注射)以及不菲的價格是患者選擇的阻礙。

相較于上述藥物，雖然狄諾塞麥單次價格較高，但療效及耐受性可觀，因而具備優(yōu)良的效價比[38]。此外，對于長期服藥患者而言，效價比、便捷度及耐受性可保證良好的用藥依從性[39]，因此狄諾塞麥在實際應(yīng)用中具備更大的潛在優(yōu)勢，這對現(xiàn)有Meta分析結(jié)果[22-23]提出了更多可能性。

綜合來看，狄諾塞麥憑借良好的治療作用，可作為一項新的骨質(zhì)疏松癥治療手段。雖然在我國尚未正式進(jìn)入臨床應(yīng)用，但生物途徑治療骨質(zhì)疏松癥愈發(fā)受到國內(nèi)外研究者重視。因此，本綜述對狄諾塞麥用于骨質(zhì)疏松癥尤其是較高骨折風(fēng)險的患者持樂觀積極態(tài)度，期待更多高質(zhì)量研究在各方面提供進(jìn)一步有力證據(jù)。