宋明鴿,謝心悅,齊敬儒,石曉麗,隋曉峰,曲婷婷,韓 喆,隋 華

(1.大連醫(yī)科大學(xué),遼寧 大連116000;2.大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院,遼寧 大連116000;3.大連市藥品不良反應(yīng)檢測中心,遼寧 大連116000;4.遼寧省大連市皮膚病醫(yī)院,遼寧 大連116000)

丹參是唇形科鼠尾草植物丹參的干燥根。中醫(yī)認(rèn)為,丹參性味苦寒,歸心肝經(jīng),具有活血化瘀、涼血、去癰、平燥等功效。研究發(fā)現(xiàn),丹參可改善微循環(huán),具有抗凝血作用[1]。由于丹參注射液有良好的臨床療效,所以被廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病、糖尿病并發(fā)癥、肺源性心臟病、慢性腎病、婦科疾病、骨傷科疾病等的治療[2]。隨著丹參注射液的廣泛應(yīng)用,不良反應(yīng)報道也日益增多。丹參注射液是國家基本藥物目錄品種,也是國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心2010—2012年重點檢測品種。根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告,2011—2014年中藥注射劑不良反應(yīng)報告數(shù)量逐年升高,其中丹參注射劑報告數(shù)量排名第7位[3]。在臨床工作中,充分認(rèn)識藥物的風(fēng)險因素,采取合理的方法提高丹參注射液的安全與療效、降低風(fēng)險成本十分重要?，F(xiàn)對丹參注射液臨床應(yīng)用不良反應(yīng)類型和原因進(jìn)行綜述。

1 丹參注射液引起的不良反應(yīng)類型

1.1 變態(tài)反應(yīng) 據(jù)文獻(xiàn)報道,過敏反應(yīng)是丹參注射液最常見的不良反應(yīng),嚴(yán)重者可出現(xiàn)過敏性休克,甚至死亡。過敏反應(yīng)可發(fā)生于用藥后,反應(yīng)類型也較多,常見的有蕁麻疹、皮疹、瘙癢、潮紅、斑丘疹、皰疹等,也有牙齒過敏、喉頭水腫,甚至出現(xiàn)多系統(tǒng)損害的案例報道。藥理學(xué)研究認(rèn)為,可能是丹參酮與酚性結(jié)晶體進(jìn)入人體后,作為抗原與血漿蛋白結(jié)合形成致敏原而具有免疫原性,與抗體結(jié)合后引起相關(guān)細(xì)胞釋放組胺、血漿激肽等擴(kuò)血管介質(zhì),導(dǎo)致組織水腫,滲出物、分泌物增多,由此發(fā)生一系列過敏反應(yīng)[4]。

(1)皮膚變態(tài)反應(yīng) 過敏性藥疹為丹參注射液最常見的變態(tài)反應(yīng),表現(xiàn)為四肢出現(xiàn)皮疹、紅色斑丘疹等癥狀。在相等劑量下,靜脈快速注射比肌內(nèi)注射更容易引起變態(tài)反應(yīng)[5]。

(2)藥物性哮喘 丹參注射液引起哮喘的基本癥狀有打噴嚏、流涕、咳嗽、胸悶等,不良反應(yīng)程度與用藥有著明確的時間先后關(guān)系。停藥后可有不同程度緩解,在患者緩解數(shù)小時后可再次發(fā)作,甚至導(dǎo)致哮喘持續(xù)狀態(tài)[6]。

(3)過敏性休克 有些患者在應(yīng)用丹參注射液后,出現(xiàn)低血壓、皮膚濕冷、手腳冰涼、心率加快等癥狀,少數(shù)患者發(fā)生過敏性休克甚至死亡[7]。主要原因有兩點：一是丹參注射液與右旋糖酐-40聯(lián)合用藥時易產(chǎn)生過敏性休克[8]。二是丹參注射劑中的鞣質(zhì)與血漿蛋白結(jié)合形成抗原,與人體內(nèi)抗體結(jié)合,導(dǎo)致過敏性休克發(fā)生[9]。

(4)過敏誘發(fā)癲癇 少數(shù)文獻(xiàn)報道,有患者短暫靜脈滴注后突然暈倒,引發(fā)癲癇。此情況少見,機(jī)制尚不明確[10]。

臨床用藥過程中,對于有過敏史、用藥禁忌史的患者不應(yīng)隨意擴(kuò)大藥品的適用范圍和慎用范圍,在使用劑量、注射時間、聯(lián)合用藥等方面應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格監(jiān)控,這樣才能減少過敏反應(yīng)的發(fā)生。

1.2 呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng) 常見癥狀有胸悶、氣喘、呼吸困難、呼吸道出血、咳嗽等,少見肺結(jié)核咯血?？赡艿臋C(jī)制是丹參使外周血管血流速度加快,肺泡毛細(xì)血管開放增大增多,通換氣加快導(dǎo)致呼吸困難、咳嗽等癥狀出現(xiàn)[2]。

1.3 消化系統(tǒng)不良反應(yīng) 常見癥狀有呃逆惡心、嘔吐、腹痛腹瀉、厭食及輕度肝損害,嚴(yán)重時有消化道出血及嚴(yán)重腹瀉、急性胃痛、藥物性肝炎等[11]。有文獻(xiàn)報道,丹參注射液靜脈滴注引起呃逆,患者原發(fā)病以頸肩腰腿痛為主,注射時加入葡萄糖注射液混合使用。呃逆是常見的生理現(xiàn)象,由橫膈膜痙攣收縮引起。其機(jī)制可能是丹參注射液中的某些化學(xué)成分作用于患者的迷走神經(jīng),使迷走神經(jīng)過度興奮,繼而使其支配的肌肉發(fā)生陣發(fā)性不隨意性攣縮,引起呃逆;也可能與個體差異,如性別、年齡、體質(zhì)和病理狀態(tài)等因素有關(guān)[12]。

1.4 神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng) 常見癥狀為頭暈頭痛、視線模糊等。動物實驗研究表明,向大鼠側(cè)腦室內(nèi)注射丹參注射液10 min內(nèi),小鼠血壓和心率明顯降低,且血壓及心率的降低與丹參注射液的劑量、純度呈正相關(guān)。推測丹參注射液引起頭暈頭痛的機(jī)制為丹參注射液通過擴(kuò)張血管引起血壓和心率降低,血流加快,導(dǎo)致頭部的供血不足,產(chǎn)生頭痛頭暈及視覺模糊等不良反應(yīng)[13]。

1.5 心血管系統(tǒng)不良反應(yīng) 丹參注射液靜脈滴注還能引起心動過緩過速、心悸、心律失常、血壓異常、心力衰竭、心前區(qū)疼痛等心血管系統(tǒng)不良反應(yīng),其中心慌、心悸、血壓驟變均符合過敏性休克癥狀,且均合并皮膚或呼吸系統(tǒng)或胃腸道系統(tǒng)的Ⅰ型過敏反應(yīng)癥狀。因此,丹參注射劑導(dǎo)致心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)為藥物過敏所致。其中心悸發(fā)生機(jī)制為注射液中含鞣質(zhì),使血漿蛋白沉淀,紅細(xì)胞變性、變形、破裂,壞死紅細(xì)胞與心肌細(xì)胞結(jié)合,自律細(xì)胞功能失常故引起心律失常[14]。黃璐明[15]報道,患者使用復(fù)方丹參注射液靜脈滴注治療冠心病,出現(xiàn)心率加快、胸悶等癥狀,同時心電圖顯示竇性心動過速,其機(jī)制可能與丹參的擴(kuò)血管作用、迷走神經(jīng)的興奮作用有關(guān)[16]。丹參注射液引起的心前區(qū)疼痛機(jī)制目前尚不明確。

1.6 全身性損害 全身性損傷為多個系統(tǒng)損傷共同體現(xiàn),包括同時出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、乏力、多汗、胸悶、疼痛、心前區(qū)不適、休克等。患者常表現(xiàn)為發(fā)熱、皮膚紅腫,嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)過敏休克,也表現(xiàn)為多個系統(tǒng)的損害[13]。

1.7 血液系統(tǒng)不良反應(yīng) 丹參注射液引起血液系統(tǒng)不良反應(yīng)癥狀主要有不明原因出血、女性月經(jīng)崩漏、血小板減少等,性別有差異,以女性居多。嚴(yán)重者可出現(xiàn)流血不止的癥狀,孕婦則可能導(dǎo)致流產(chǎn)。丹參注射液引起血液系統(tǒng)不良反應(yīng)可能與丹參活血化瘀的功效有關(guān),丹參能抑制血小板聚集,抑制凝血功能[17],具有擴(kuò)張血管、增加人體組織血流量、糾正血液高凝狀態(tài)的作用,但也會增加出血風(fēng)險[18-19]。因此,對于孕婦、部分血液病患者應(yīng)當(dāng)慎用,且不應(yīng)與抗凝血藥物配伍運(yùn)用。

1.8 泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng) 丹參注射液導(dǎo)致的不良反應(yīng)中,泌尿系統(tǒng)損害約占6%～7%。其中,部分患者出現(xiàn)多尿癥、蛋白尿、尿血等癥狀,少數(shù)患者伴有加重,其機(jī)制可能為丹參注射液擴(kuò)張腎血管,增加腎血流量,腎小球毛細(xì)血管床開放增加,導(dǎo)致蛋白漏出增多[20]。中老年患者常見的不良反應(yīng)為腎功能損傷,多因其身體功能逐漸衰退,對藥物吸收、代謝、排泄能力減弱。

部分患者出現(xiàn)溶血性尿毒綜合征,以微血管性溶血性貧血、血小板減少及急性腎衰竭為特征,發(fā)病機(jī)制大致有兩點：一是丹參注射劑所含的物質(zhì)破壞血小板;二是丹參注射劑純度低,雜質(zhì)多,肝臟解毒功能不足,物質(zhì)累積在腎臟,腎臟排泄廢物能力有限,不能及時排除物質(zhì),導(dǎo)致急性腎衰竭發(fā)生[21]。

1.9 其他不良反應(yīng) 在丹參注射液常見的其他類型不良反應(yīng)中,靜脈炎發(fā)生率較高。研究發(fā)現(xiàn),臨床中經(jīng)常存在劑量不規(guī)范和滴注速度過快等問題。如果藥液滴注過快,會引起血管壁壓力增大,血液回流受阻,最終導(dǎo)致靜脈炎、注射部位疼痛或麻木等不良反應(yīng)發(fā)生[22]。丹參注射液在使用時常引起血管性水腫。血管性水腫發(fā)病機(jī)制類似于蕁麻疹發(fā)病機(jī)制,水腫部位常見顏面、下肢、喉頭、眼球結(jié)膜等。其中顏面水腫特點為輕則嘴唇腫,重則眼、耳朵、舌頭發(fā)腫,但是皮膚顏色無變化或者微紅;肢體腫脹、不紅、有癢感,經(jīng)熱敷不見好轉(zhuǎn);眼球結(jié)膜水腫時,患者癥狀為眼睛脹痛,似欲突出,視物不清,檢查結(jié)果為眼瞼輕度腫脹、眼球結(jié)膜高度水腫等[23]。生殖系統(tǒng)方面的損傷臨床主要表現(xiàn)為性功能減退,機(jī)制目前尚未明確[24]。丹參注射液引起關(guān)節(jié)畸形,末梢神經(jīng)痛的原因尚未明確。肝細(xì)胞損傷可能是因丹參注射液藥物組分較多,肝細(xì)胞吸收解毒能力不足,藥物留滯肝臟造成[25]。除此之外,少量患者出現(xiàn)語言障礙、肌肉震顫等,其機(jī)制尚未明確。

2 丹參注射液引起的不良反應(yīng)原因

2.1 自身因素 多數(shù)過敏反應(yīng)與患者自身有關(guān),出現(xiàn)過敏反應(yīng)的患者多數(shù)對某一過敏原產(chǎn)生過敏反應(yīng)。因此,事先詢問過敏史再給藥,可在一定程度上減少不良反應(yīng)發(fā)生。丹參注射液不良反應(yīng)絕大多數(shù)是中、老年患者,可能與中老年患者多患有心腦血管疾病,使用丹參注射液比例較大有關(guān);另外,也可能與老年患者自身代謝、排泄功能減慢有關(guān)[24]。

2.2 臨床用藥及制劑因素 神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)可能為血管擴(kuò)容過快所致,如果注意降低輸液速度或濃度,可減少此類不良反應(yīng)發(fā)生。使用一次性精密過濾輸液器能夠減少丹參注射液不良反應(yīng)比例[26]。在臨床上大力推廣使用該輸液器,可減少因過濾不當(dāng)、細(xì)小沉淀等引起的不良反應(yīng)。

2.3 其他因素 部分過敏反應(yīng)的發(fā)生與藥品工藝不合格有關(guān),使非有效成分或易引起過敏的物質(zhì)仍保留在注射劑中。此外,質(zhì)量控制不合格,產(chǎn)品出現(xiàn)問題易被忽視,使用過程中也易引發(fā)危險。在生產(chǎn)藥品時,要嚴(yán)格把控各個環(huán)節(jié),避免不合格藥品生產(chǎn)和在市場上流通。

3 總結(jié)

丹參注射液引起不良反應(yīng)受到越來越多的關(guān)注,引起的不良反應(yīng)癥狀多種多樣,有關(guān)引起不良反應(yīng)的機(jī)制研究不斷深入。丹參注射液被廣泛應(yīng)用于臨床,不良反應(yīng)報道隨之增多。目前,丹參注射液引起不良反應(yīng)的機(jī)制研究較少,很多不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制尚不明確,有待深入研究。分析不良反應(yīng)的發(fā)生原因,深入了解和研究丹參注射液不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制,提出應(yīng)對措施,是減少丹參注射液不良反應(yīng)的有效途徑,對臨床用藥安全具有重大意義。