張志洋

（沈陽市第七人民醫(yī)院藥劑科，遼寧 沈陽 110003）

二甲雙胍用于治療糖尿病已經(jīng)有五十余年的歷史，被推薦為2型糖尿病的首選藥物，目前應(yīng)用最為廣泛，它可以有效控制血糖，同時(shí)具有不增加體質(zhì)量，保護(hù)心血管等多種優(yōu)勢(shì)，但是目前二甲雙胍的降糖作用機(jī)制是未被闡明的，接下來將對(duì)作用機(jī)制作綜述。

1 二甲雙胍的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝

二甲雙胍是一種親水性的小分子藥物，在體內(nèi)以正電荷的質(zhì)子化的形式存在，口服的最大的劑量為2.5 g/d，給藥之后主要在胃腸道、肝臟和腎臟中被攝取，在腸道需要通過腸道上皮細(xì)胞的血漿單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體攝取，在肝臟中對(duì)二甲雙胍的攝取需要通過有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體，二甲雙胍在體內(nèi)不會(huì)經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化，會(huì)直接以原型通過腎臟清除[1]。

2 通過一磷酸腺苷激活的蛋白激酶途徑抑制肝糖異生

二甲雙胍的主要降糖機(jī)制是抑制肝糖輸出，主要是能夠抑制肝糖異生，同時(shí)抑制肝糖原分解。

2.1 二甲雙胍通過肝AMPK途徑抑制肝糖異生：二甲雙胍可以激活肝細(xì)胞AMPK，但卻不是直接激活劑，因?yàn)锳MPK的作用依賴于完整細(xì)胞的存在，所以測(cè)定二甲雙胍中的AMP水平，證明二甲雙胍可以升高胞液AMP水平，進(jìn)而激活A(yù)MPK，由此也證明二甲雙胍是通過LKB1-AMPK通路發(fā)揮作用。

在肝AMPK激活后，可以使171位的絲氨酸殘基磷酸化，S171磷酸化的TORC2保留在胞液中，未磷酸化的則會(huì)轉(zhuǎn)位到核內(nèi)，與磷酸化的CREB結(jié)合，最終會(huì)促進(jìn)糖異生關(guān)鍵酶的表達(dá)，由此得出在二甲雙胍將肝AMPK激活后，會(huì)使TORS2的S171磷酸化，TORC2保留在胞液中，從而抑制肝糖異生。另外也有研究表明，二甲雙胍的慢性效應(yīng)與小雜二聚伙伴有關(guān)，在二甲雙胍激活A(yù)MPK后，可以誘導(dǎo)SHP的表達(dá)，SHP與CREB相互作用，形成復(fù)合物CREB-CBP-TORC2，可以抑制肝糖異生。

2.2 二甲雙胍通過腸道AMPK途徑抑制肝糖異生：二甲雙胍控制血糖的效應(yīng)，一部分是通過腸道，二甲雙胍可以延遲腸道對(duì)血糖的吸收，通過相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍在腸道黏膜的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于循環(huán)血漿與組織，腸道黏膜吸收利用血糖主要是通過糖酵解的方式，產(chǎn)生乳酸。經(jīng)研究，二甲雙胍可以增加胰島b細(xì)胞GLP-1受體的表達(dá)，GLP-1受體具有促進(jìn)胰島素分泌，增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性，抑制胰島a細(xì)胞分泌胰高血糖素的作用，當(dāng)二甲雙胍與DPP-4抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，可以進(jìn)一步提高GLP-1的分泌，控制血糖。最新研究發(fā)現(xiàn)，在十二指腸給藥比靜脈給藥降低血糖的效果好，二甲雙胍可以激活十二指腸黏膜內(nèi)的AMPK，同時(shí)促進(jìn)腸道L細(xì)胞的GLP-1表達(dá)。

3 二甲雙胍促進(jìn)外周組織攝取葡萄糖的機(jī)制

二甲雙胍的降糖作用的另一主要作用機(jī)制是刺激骨骼肌細(xì)胞，脂肪細(xì)胞和肝細(xì)胞攝取葡萄糖，在相關(guān)的研究中，可以發(fā)現(xiàn)二甲雙胍的急性降糖效應(yīng)并不是抑制糖異生，而是促進(jìn)葡萄糖的利用，其作用機(jī)制不僅與AMPK有關(guān)，還與蛋白激酶C有關(guān)，可以促進(jìn)脂肪細(xì)胞攝取葡萄糖[2]。

4 二甲雙胍對(duì)糖尿病腎病保護(hù)作用的機(jī)制

在患有糖尿病的人群中，糖尿病腎病的發(fā)病概率很大，已經(jīng)成為了終末期腎病衰竭與糖尿病患者死亡的重要原因之一，作為治療糖尿病的一線藥物，近年來的研究發(fā)現(xiàn)[3]，二甲雙胍除了有降糖的作用，同時(shí)對(duì)糖尿病腎病也有保護(hù)作用，主要機(jī)制有如下幾點(diǎn)。

4.1 抗炎作用：在糖尿病腎病的發(fā)生與發(fā)展中，炎性反應(yīng)扮演著重要的作用，可以激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路與轉(zhuǎn)錄因子。炎性因子可以激活細(xì)胞中的生長(zhǎng)因子的表達(dá)，從而增加內(nèi)皮細(xì)胞的滲透性，趨化因子可以增加白細(xì)胞對(duì)腎血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附與浸潤(rùn)。

在糖尿病腎病中，多種炎性細(xì)胞或者腎臟的腎小球內(nèi)皮細(xì)胞與腎小管細(xì)胞都會(huì)產(chǎn)生炎性因子和趨化因子。二甲雙胍可以激活A(yù)MPK，降低多種炎性因子與黏附因子的表達(dá)，激活轉(zhuǎn)錄因子-3是cAMP反應(yīng)原件結(jié)合蛋白家族成員，二甲雙胍可以上調(diào)激活轉(zhuǎn)錄因子-3的表達(dá)，同時(shí)誘導(dǎo)其占據(jù)炎性因子啟動(dòng)子，從而抑制表達(dá)。

4.2 緩解腎臟缺氧與能量消耗：二甲雙胍激活A(yù)MPK，可以在能量受限的情況下，是細(xì)胞從合成代謝轉(zhuǎn)化為分解代謝，減少能量的消耗，從而保護(hù)細(xì)胞功能，保存能量。在糖尿病腎病中，主要的病變是慢性缺氧和腎小管間質(zhì)纖維化，而慢性缺氧介導(dǎo)的低氧誘導(dǎo)因子-1α的表達(dá)是主要因素，二甲雙胍可以抑制線粒體呼吸鏈，減少耗氧量，增加AMPK-α磷酸化而激活A(yù)MPK，從而可以抑制低氧誘導(dǎo)因子-1α的表達(dá)，促進(jìn)低氧誘導(dǎo)因子-1α蛋白酶體的降解。

5 二甲雙胍抗腫瘤機(jī)制研究

最新有研究表明，二甲雙胍有抗腫瘤的作用，抑制腫瘤的具體機(jī)制大概有以下幾個(gè)方面。

5.1 降低宿主胰島素水平間接作用于惡性腫瘤：在之前的研究中可以發(fā)現(xiàn)腫瘤的生長(zhǎng)依賴于胰島素樣生長(zhǎng)因子I受體，而二甲雙胍作為胰島素增敏劑，在給藥中可以間接降低胰島素生長(zhǎng)因子水平，從而可以抑制腫瘤生長(zhǎng)，根據(jù)有關(guān)研究[4]，體內(nèi)胰島素較低的患者，會(huì)受到腫瘤的保護(hù)，生存期得到延長(zhǎng)，正是對(duì)這一機(jī)制的說明。

5.2 抑制腫瘤細(xì)胞EMT及殺滅腫瘤細(xì)胞：在腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移中EMT有著重要的作用，在相關(guān)的研究中發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可以激活A(yù)MPK信號(hào)通路，從而逆轉(zhuǎn)EMT表型，就可以降低乳腺癌細(xì)胞的侵襲能力，同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍有殺死腫瘤干細(xì)胞的功能，這一機(jī)制還未成熟，需要之后做更深入的了解。

5.3 抑制腫瘤新生血管生成和炎性反應(yīng)：血管的生成在腫瘤的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移過程中有著重要的作用，其中在血管生成中的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是尤為重要的，研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以通過抑制胰島素，誘導(dǎo)VEGF表達(dá)，進(jìn)而抑制血管生成。

6 總結(jié)

綜上所述，二甲雙胍作為治療糖尿病的一線藥物，除了降糖作用外，還對(duì)糖尿病腎病有一定的保護(hù)作用，發(fā)揮降糖作用主要還是通過降低肝糖異生和促進(jìn)外周葡萄糖的利用，在降糖中抑制肝糖異生是十分重要的，藥理濃度二甲雙胍可以直接激活A(yù)MPK，發(fā)揮抑制糖異生的作用。二甲雙胍對(duì)糖尿病腎病也有一定的保護(hù)作用，主要是通過抗炎，減輕氧化應(yīng)激，環(huán)節(jié)缺氧與能量消耗，抑制腎臟肥大，抑制腎臟的脂毒性等幾個(gè)方面，二甲雙胍在抗腫瘤，抗衰老方面也有很大的研究意義，但是研究機(jī)制還未成型。在今后二甲雙胍的治病機(jī)制會(huì)得到更加深入的研究，造福人類。