中國科學(xué)家合成新型納米發(fā)光材料有望用于腫瘤光動力治療

日前，中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所研究員降雨強(qiáng)研究組與北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教授沙印林課題組合作，設(shè)計合成了一種新型納米發(fā)光材料，基于該類金納米簇的雙光子動力療法具有空間選擇性高，安全、高效，不需要避光期等優(yōu)點，在腫瘤治療尤其是腦膠質(zhì)瘤、實體瘤治療方面具有很好的臨床轉(zhuǎn)化前景。相關(guān)研究成果已申請發(fā)明專利2項，近日在線發(fā)表在國際納米科技期刊《美國化學(xué)學(xué)會納米》（ACS Nano）上。

降雨強(qiáng)介紹，“光敏劑性能是決定腫瘤光動力治療效果的關(guān)鍵。但目前臨床使用的光敏劑采用可見光激發(fā)，組織穿透深度小，難以用于實體瘤和深部腫瘤的治療，且患者治療后需要數(shù)周避光期，給生活帶來極大不便。”此次科研人員合成的這種材料是一種以二氫硫辛酸為配體的金納米簇，在光照下具有很強(qiáng)的產(chǎn)生自由基的特性，對腫瘤細(xì)胞和組織具有非常好的殺傷作用，是一種性能優(yōu)異的光動力治療的光敏劑，其療效遠(yuǎn)優(yōu)于臨床在用的艾拉光敏劑。它具有優(yōu)異的雙光子性質(zhì)，吸收截面高，可采用近紅外激光激發(fā)，有效增加照射深度，可用于實體瘤的治療。更重要的是，該材料具有良好的生物相容性，治療過程不需要避光，使得臨床可操控性大大提高。

研究團(tuán)隊對基于納米團(tuán)簇光動力學(xué)治療的機(jī)制做了系統(tǒng)的研究，發(fā)現(xiàn)該類材料產(chǎn)生的自由基主要是超氧陰離子，光動力學(xué)機(jī)制屬于Ⅰ型機(jī)制，區(qū)別于傳統(tǒng)的基于單線態(tài)氧的Ⅱ型機(jī)制。此外，科研人員還在細(xì)胞、亞細(xì)胞和活體小動物水平上，系統(tǒng)研究了金納米簇生物相容性、細(xì)胞內(nèi)吞途徑、細(xì)胞內(nèi)分布規(guī)律及代謝動力學(xué)，以及光動力治療效果與生物作用機(jī)制等。動物腫瘤模型實驗結(jié)果表明，在800納米飛秒激光照射下，該類金納米簇可高效殺傷腫瘤，并且無系統(tǒng)毒副作用。

（來源：科學(xué)網(wǎng)）

科學(xué)家找到“分步式”肝癌精準(zhǔn)治療新策略

先誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞衰老，再進(jìn)行精準(zhǔn)清除，近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院、上海市腫瘤研究所與荷蘭癌癥研究所的合作研究成果“誘導(dǎo)和利用腫瘤細(xì)胞弱點治療肝癌”在《自然》在線發(fā)表。

研究人員通過CRISPR-Cas9基因敲除技術(shù)結(jié)合高通量化合物篩選，首次發(fā)現(xiàn)先誘導(dǎo)TP53基因突變的肝癌細(xì)胞發(fā)生衰老，再有針對性地清除肝癌細(xì)胞，同時對正常生長細(xì)胞無影響的肝癌精準(zhǔn)治療策略，創(chuàng)新性地闡述了“組合拳式或分步式”肝癌治療模式，有望為肝癌精準(zhǔn)治療提供新思路。

近10年來，隨著基因組測序技術(shù)的高速發(fā)展和廣泛應(yīng)用，研究者發(fā)現(xiàn)許多信號通路中相關(guān)基因的突變與肝癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，使用某些非特異性的多靶點藥物是當(dāng)前中晚期肝癌患者的臨床療法，然而療效有限。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院、上海市腫瘤研究所覃文新研究員介紹，研究團(tuán)隊利用肝癌細(xì)胞的自身特點，首先將肝癌細(xì)胞誘導(dǎo)進(jìn)入某種特定狀態(tài)，如細(xì)胞衰老，這種狀態(tài)下的肝癌細(xì)胞存在獲得性弱點，再根據(jù)弱點進(jìn)行藥物篩選。覃文新表示：“‘第一招’類似拳擊組合拳的‘虛招’，即利用腫瘤細(xì)胞存在的特異突變，將其誘導(dǎo)到某種特定狀態(tài)，使腫瘤細(xì)胞露出‘破綻’，而對人體內(nèi)其他增殖更新的正常細(xì)胞沒有影響或影響較??；第二招‘實招’，精準(zhǔn)地將衰老的腫瘤細(xì)胞清除掉。”研究人員還在肝癌動物模型中證實，CDC7抑制劑和mTOR抑制劑聯(lián)合能顯著抑制肝癌進(jìn)展。目前CDC7抑制劑和mTOR抑制劑均已處于臨床試驗階段，有望為肝癌精準(zhǔn)治療提供新方法。

（來源：新華社）

癌癥患者白細(xì)胞抗原種類越多免疫療效越好

英國《自然·醫(yī)學(xué)》日前刊載的一項研究發(fā)現(xiàn)，癌癥患者體內(nèi)白細(xì)胞抗原種類越多，其接受免疫治療的效果越好。未來醫(yī)生有望根據(jù)癌癥患者的人類白細(xì)胞抗原基因圖譜，提供更好的個體化治療。

德國馬克斯·普朗克進(jìn)化生物學(xué)研究所的研究人員與美國同行通過研究發(fā)現(xiàn)，人類白細(xì)胞抗原變體種類越多的患者對免疫檢查點抑制劑的治療反應(yīng)越好，存活時間更長。

論文通信作者、該研究所的托比亞斯·倫茨解釋說，每個人類白細(xì)胞抗原變體都能與幾種不同的病原體或癌細(xì)胞蛋白片段結(jié)合。人類白細(xì)胞抗原變體越多，它們向免疫細(xì)胞提供的病原體就越多。這增加了免疫系統(tǒng)識別癌細(xì)胞并與之斗爭的機(jī)會。

研究人員表示，人類白細(xì)胞抗原基因多樣性可以通過脫氧核糖核酸分析來確定。目前這類分析正在臨床評估中，未來有望將人類白細(xì)胞抗原多樣性分析作為癌癥診斷的一部分，為癌癥患者提供個體化治療。

（來源：新華網(wǎng)）

北京基因組研究所等開發(fā)泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤診斷和預(yù)后的液體活檢技術(shù)

目前對泌尿生殖系統(tǒng)（genitourinary,GU）腫瘤的診斷和監(jiān)測方法多為侵襲性和或缺乏敏感度和特異性。液體活檢技術(shù)憑借其無創(chuàng)或微創(chuàng)、實時監(jiān)控等優(yōu)勢已然成為腫瘤研究領(lǐng)域的新興技術(shù)。近日，中國科學(xué)院北京基因組研究所慈維敏組與北京大學(xué)第一醫(yī)院、北京大學(xué)第三醫(yī)院以及北京大學(xué)航天中心醫(yī)院合作開發(fā)了泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤診斷和預(yù)后的液體活檢技術(shù)，該項研究成果以“Non-invasive Detection and Localization of Genitourinary Cancers Using Urinary Sediment DNA Methylomes and Copy Number Profiles”為題在學(xué)術(shù)期刊European Urology在線發(fā)表。

基于尿沉渣DNA的GU腫瘤診斷和定位，研究團(tuán)隊開發(fā)了GUseek技術(shù)。該技術(shù)通過對225例GU腫瘤患者（60例前列腺癌，100例尿路上皮癌，65例腎癌患者）和88例健康人群的尿沉渣DNA進(jìn)行低深度全基因組重亞硫酸氫鹽測序，獲得了每個樣本的DNA甲基化和拷貝數(shù)變異信息。基于該信息構(gòu)建的二元分類器，能夠準(zhǔn)確地從健康個體中檢測出GU腫瘤（尿路上皮癌AUC=0.972，前列腺癌AUC=0.940，腎癌AUC=0.962）。最終，團(tuán)隊建立了集成分類系統(tǒng)GUseek。經(jīng)比較，該系統(tǒng)優(yōu)于其他6種廣泛使用的機(jī)器學(xué)習(xí)算法，對非腫瘤組、尿路上皮癌組、前列腺癌組和腎癌組的總體準(zhǔn)確率達(dá)到90.57%。此外，結(jié)合TCGA的臨床數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊建立了一個有效預(yù)測尿路上皮癌和腎癌患者的預(yù)后風(fēng)險評估模型。

該研究首次證明尿沉渣DNA甲基化和CNA聯(lián)合分析在GU腫瘤早期診斷、復(fù)發(fā)監(jiān)控、治療評估等潛在臨床應(yīng)用方面的可行性，并為其在GU腫瘤患者預(yù)后生存評估的應(yīng)用提供了一個概念性證明。

（來源：北京基因組研究所）

我國科學(xué)家突破再生T細(xì)胞技術(shù)難題

日前，Cell Research專業(yè)學(xué)術(shù)刊物在線發(fā)表了中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院王金勇課題組和中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心劉兵課題組等合作團(tuán)隊圍繞T細(xì)胞再生長期技術(shù)攻關(guān)取得的重要研究成果。該研究首次鑒定出誘導(dǎo)多能干細(xì)胞高效產(chǎn)生T細(xì)胞種子細(xì)胞的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子組合Runx1和Hoxa9，為再生T細(xì)胞臨床轉(zhuǎn)化研究提供了新的技術(shù)借鑒。

該團(tuán)隊成功鑒定出決定T細(xì)胞再生的兩個重要轉(zhuǎn)錄因子Runx1和Hoxa9。將控制這兩個基因條件性表達(dá)的序列元件導(dǎo)入多能干細(xì)胞，可以將其高效定向誘導(dǎo)為“T細(xì)胞的種子細(xì)胞（T cell Precursors）”，再將這種“T細(xì)胞種子細(xì)胞”移植到?jīng)]有T細(xì)胞的免疫缺陷鼠體內(nèi)，成功再生出完整的T細(xì)胞免疫系統(tǒng)，包含包括CD4SP和CD8SP在內(nèi)的多種成熟T細(xì)胞亞群，具備豐富的TCR庫多樣性，并且分布到各主要外周淋巴器官和臟器，執(zhí)行免疫監(jiān)視功能。他們對上述導(dǎo)入兩個基因的多能干細(xì)胞進(jìn)行精確基因編輯，使之帶上識別腫瘤相關(guān)抗原的基因編碼序列（TAA-TCR），在體內(nèi)再生出專殺腫瘤的T細(xì)胞，該T細(xì)胞在小鼠腫瘤模型上表現(xiàn)出殺傷腫瘤的活性，并且可以產(chǎn)生記憶細(xì)胞。

這種利用特定轉(zhuǎn)錄因子組合“體外誘導(dǎo)產(chǎn)生T細(xì)胞種子，移植后體內(nèi)再生成熟T細(xì)胞”的兩步法策略，為T細(xì)胞免疫療法提供了一種創(chuàng)新的技術(shù)借鑒，有望部分解決傳統(tǒng)方法體外制備的T細(xì)胞活性和記憶性不足問題。如果我國在研的人源化大動物反應(yīng)器模型研發(fā)成功，該技術(shù)有望廣泛應(yīng)用于臨床。

（來源：光明日報）

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)抑制結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞的新機(jī)制

近日，德國維爾茨堡大學(xué)的科研人員在Nature Cell Biology上發(fā)表了題為“A MYCGCN2-eIF2α negative feedback loop limits protein synthesis to prevent MYC-dependent apoptosis in colorectal cancer”的文章，發(fā)現(xiàn)抑制結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞的新機(jī)制，為開發(fā)廣泛有效的結(jié)直腸腫瘤治療方法提供了理論基礎(chǔ)。

腫瘤的生長和存活取決于蛋白質(zhì)合成速率的改變，因此控制mRNA翻譯的機(jī)制可用于腫瘤治療。研究人員發(fā)現(xiàn)APC（位于染色體5q22.2的基因）缺失普遍發(fā)生在結(jié)直腸腫瘤中，可以增強(qiáng)對翻譯起始因子eIF2B5（翻譯抑制因子eIF-2B亞基ε）的依賴性。而去除eIF2B5會誘導(dǎo)整合應(yīng)激反應(yīng)，并通過內(nèi)部核糖體的進(jìn)入位點增強(qiáng)MYC（位于染色體8q24.21的原癌基因）的翻譯，該過程擾亂了細(xì)胞的氨基酸和核苷酸庫，使能量資源緊張，并導(dǎo)致MYC依賴性細(xì)胞凋亡。在APC缺陷的小鼠、腫瘤類器官以及APC缺陷的鼠腸上皮細(xì)胞中，eIF2B5可以限制MYC表達(dá)并阻止凋亡。反過來，在APC缺陷細(xì)胞中的高M(jìn)YC水平會通過GCN2和PKR激酶誘導(dǎo)eIF2α磷酸化。通過藥理學(xué)抑制GCN2模擬eIF2B5去除的狀態(tài)，對腫瘤類器官具有治療作用，這表明MYC-eIF2α負(fù)反饋回路是結(jié)直腸腫瘤的潛在靶點。

該研究通過抑制eIF2B5，啟動結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞程序性死亡；另一方面，健康細(xì)胞能夠應(yīng)付該抑制而沒有任何損傷。因此如果能夠成功建立一種有效降解腫瘤細(xì)胞中eIF2B5的方法，將為結(jié)腸腫瘤治療提供新的選擇。