鄭亞兵，俞洋，王曉稼

0 引言

2019年3月20日—3月23日，第16屆圣加倫（St.Gallen）國際乳腺癌會議在奧地利維也納盛大召開，今年大會的主題是“評估早期乳腺癌（EBC）治療方案的臨床獲益”。主要針對早期乳腺癌外科治療、內科治療、放射治療等熱點以及具有爭議的話題展開了熱烈的討論，共議其“證據、爭議、共識”（Evidence,Controversies,Consensus）。會議最后一天，來自全球53位乳腺癌專家組成員根據這兩年來乳腺癌相關的最新研究成果和最重要的發(fā)現，對200余個乳腺癌診治領域的熱點問題進行投票表決，他們大多在數據缺乏或治療選擇方面存在爭議。本文將對內科治療部分共識進行解讀。

內科部分今年有不少的更新，尤其是抗HER2靶向治療方面。今年St.Gallen大會對早期HER2陽性乳腺癌主要圍繞四個方面展開：新輔助靶向治療方案選擇、新輔助靶向治療后的治療選擇、輔助靶向治療的“升階和降階”和輔助靶向治療時長。

1 新輔助靶向治療方案的選擇

較早期的NOAH研究[1]及MDACC研究[2]均已證明，新輔助靶向聯(lián)合化療在早期HER2陽性乳腺癌中比單純化療能顯著改善預后，且新輔助治療后能達到病理完全緩解（pCR），使患者遠期生存獲益（DFS和OS顯著延長）。而雙靶藥物聯(lián)合化療比單靶藥物聯(lián)合化療能更進一步提高pCR率，neoALTTO研究[3]顯示“赫賽汀聯(lián)合拉帕替尼+紫杉醇”的pCR率較“赫賽汀聯(lián)合紫杉醇”有明顯提升（51.3%vs.29.5%）；NeoSphere研究[4]則是“赫賽汀聯(lián)合帕妥珠單抗+多西他賽”，結果顯示pCR率較單靶向藥物方案提高（45.8%vs.29%），且曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗方案并未增加不良事件的發(fā)生。因此98%的專家認為，Ⅱ期以上的患者需選擇雙靶向藥物聯(lián)合化療作為新輔助方案，以提高pCR率，并進一步改善患者遠期生存。而對于Ⅰ期（腫瘤最大直徑＜2 cm）HER2陽性乳腺癌患者，52%的專家認為“赫賽汀聯(lián)合化療”的單靶向方案足矣。

2 新輔助靶向治療后的治療策略

新輔助靶向治療后的治療策略可分為兩種情況，一種是經新輔助靶向治療后達到pCR或接近pCR。其實接受曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的（妥妥雙靶向）新輔助治療方案的患者，即使治療達到了pCR，仍有10%～20%的患者會在5年內復發(fā)或死亡[5],所以手術后患者仍需要繼續(xù)抗HER2治療,至于是單靶還是雙靶治療，目前沒有明確的循證醫(yī)學證據。但對于初始淋巴結陰性的相對低危的患者，化療聯(lián)合妥妥雙靶治療后達到pCR或近似pCR的乳腺癌患者，后續(xù)的輔助方案有52%的專家傾向于曲妥珠單抗單靶向維持滿1年即可；而對于初始淋巴結陽性的相對高?；颊?，化療聯(lián)合妥妥雙靶治療后達到pCR或近似pCR的乳腺癌患者，有47.7%的專家認為術后的輔助方案需要妥妥雙靶向治療。對此，還有待于更多的臨床研究結果給予答案。由上海復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏教授牽頭的PEONY研究是一項妥妥雙靶聯(lián)合化療作為新輔助治療的Ⅲ期臨床研究，術后輔助治療隨機分為“妥妥雙靶+化療”和“曲妥珠單靶+化療”兩組，我們期待該研究未來的數據。

另一種情況是標準新輔助靶向方案治療后并未達pCR。新輔助治療盡管起到了降期，變不可手術為可手術，變不可保乳為可保乳，同時新輔助治療還有一定的藥敏篩選作用，單靶或雙靶新輔助治療下得到pCR的患者，說明患者對該方案十分敏感，提示預后也良好，因此，該方案也可以延用到術后輔助治療階段。但對于未達pCR的患者，則說明其對該新輔助治療方案敏感度不高，甚至不敏感，對這類患者的術后輔助階段需要采取新的治療策略。KATHERINE研究顯示，對于新輔助使用“曲妥珠單抗+化療”后未達pCR的患者，術后使用曲妥珠單抗使乳腺癌侵襲性復發(fā)風險或死亡風險降低了50%[6]。可以說KATHERINE研究開辟了新輔助抗HER2靶向治療療效欠佳患者通往治愈的另一蹊徑。

3 HER2陽性小腫瘤患者輔助治療策略

含曲妥珠單抗輔助靶向治療已成為HER2陽性乳腺癌患者的標準方案，其證據主要來源于NSABPB31、NCCTGN9831、BCIRG006、HERA等幾項關鍵性大規(guī)模Ⅲ期隨機對照臨床試驗結果。但是，從這些臨床試驗的入組標準不難發(fā)現，真正的Ⅰ期患者大多被排除在外。對于這部分無高危因素的小腫瘤HER2陽性患者，尤其是T1a、T1b患者，我們無法從上述臨床試驗中獲取足夠的治療與生存信息。美國安德森癌癥中心2009年發(fā)表的數據顯示，965例T1a、T1b的淋巴結陰性早期乳腺癌患者均未行化療與靶向治療，其中98例HER2陽性，中位隨訪74月的無復發(fā)生存（RFS）率為77.1%，無遠處復發(fā)生存（DRFS）率為86.4%；而867例HER2陰性患者RFS率93.7%，DRFS率97.2%，可見，即使是T1a、T1b這樣的小腫瘤，HER2陽性是這些患者復發(fā)轉移的獨立危險因素。但是，也有研究發(fā)現T1a、T1b患者接受輔助靶向治療和化療后的獲益并不明顯，一項來自2000—2009年間NCCN數據庫的前瞻性隊列研究[7]顯示，分期為T1a、T1b（N0M0）的乳腺癌患者，未接受化療的T1a期乳腺癌患者5年內無遠處復發(fā)生存率為93%～98%，接受化療的T1a期乳腺癌患者5年內無遠處復發(fā)生存率為100%，從這項研究結果中發(fā)現，T1a患者自身就具有良好的預后，使用化療及靶向治療的獲益并不明顯。針對HER2陽性乳腺小腫瘤的唯一的前瞻性臨床試驗是APT研究[8]，這是一項非隨機的單臂試驗。共入組406例腫瘤＜3cm、淋巴結陰性乳腺癌患者，均接受單藥紫杉醇+曲妥珠單抗的治療，3年的無疾病生存（DFS）率為98.7%，無復發(fā)生存（RFS）率為99.2%，T1a、T1b患者的3年DFS更是高達99.5%；激素受體狀態(tài)分層分析顯示，無論是HR陽性還是陰性，都表現出很好的生存結果。所以目前被廣泛接受的觀點是，對于T1期，甚至是T1a、T1b的早期乳腺癌患者，HER2陽性仍然是影響預后的獨立危險因素，需要給予抗HER2治療，并適度選擇抗HER2治療，而化療選擇適度降級，例如每周單藥紫杉醇連用12周，而激素受體狀態(tài)不改變抗HER2治療的決策。

4 抗HER2強化輔助治療策略

對于HER2陽性且有高危復發(fā)風險的患者，是否需要在一年單靶向藥物輔助治療基礎上加用其他靶向藥物呢？APHINITY研究[9]就是探索在HER2陽性早期乳腺癌的輔助治療中，在化療聯(lián)合曲妥珠單抗的基礎上，加入帕妥珠單抗是否可以帶來進一步的生存獲益。結果顯示，在意向治療（ITT）人群中，“妥妥雙靶向+化療”組較“曲妥珠單抗+化療”組可進一步改善4年無浸潤疾病生存期（iDFS）（92.3%vs.90.6%,HR=0.81,P=0.0446）。亞組分析顯示，淋巴結陽性亞組以及激素受體陰性亞組患者有更顯著的生存獲益，浸潤性乳腺癌的復發(fā)風險分別下降23%和24%，亞組分析進一步發(fā)現，腫瘤大小與妥妥雙靶向的獲益程度并無相關性，換言之，腫瘤大小不是我們決定是否需要用雙靶輔助治療的必要條件。至于妥妥雙靶向藥物與什么化療方案聯(lián)合，APHINITY研究中有78%的患者使用AC-THP方案，22%的患者使用TCbHP方案，所以St.Gallen投票時75%的專家同意“Ⅱ期（N+）或Ⅲ期HER2陽性乳腺癌首選的輔助治療/新輔助治療方案為AC/EC序貫紫杉類+雙靶的方案”。

另一種靶向強化治療的模式是完成1年赫賽汀輔助治療以后，選擇來那替尼強化輔助治療1年。ExteNET研究[10]中位隨訪時間5.2年后結果顯示，來那替尼延長輔助抗HER2治療的絕對獲益為2.5%（90.2%vs.87.7%,HR=0.73,95%CI:0.57～0.92,

P=0.0083）。另外，ExteNET研究的亞組分析結果提示，激素受體（HR）陽性，即“三陽性”乳腺癌患者可以從來那替尼的延長抗HER2輔助治療中獲益更多（HR=0.60,95%CI:0.43～0.83,P=0.002）,所以ExteNET研究為HER2陽性乳腺癌患者強化輔助治療策略提供了新依據。但在藥物不良反應和安全性方面，ExteNET試驗中位隨訪2年的研究結果提示，95.4%的來那替尼組患者出現各級別的腹瀉，其中39.9%為3/4級，明顯高于安慰劑組的1.6%。所以，在St.Gallen專家投票中，關于“在接受新輔助/輔助曲妥珠單抗治療后，推薦使用來那替尼進行輔助治療”的問題，53位專家的意見分歧比較大，只有47.9%的專家認同HR陽性伴有腋窩淋巴結轉移的HER2陽性患者考慮加用來那替尼強化輔助治療，而有一半的專家投了反對票或棄權票，而對于“在新輔助/輔助曲妥珠單抗+帕妥珠單抗治療后，是否推薦使用來那替尼進行輔助治療”問題時，只有20%的專家認同HR陽性伴有腋窩淋巴結轉移的HER2陽性乳腺癌患者可以選擇來那替尼延長輔助靶向治療。

5 輔助靶向治療時長

HERA、NSABP B31/N9831、BCIRG 006等研究奠定了曲妥珠單抗為1年的標準治療時間，HERA研究中的2年組也并沒有取得比1年組更好的生存獲益。短療程是否有同樣的療效呢？PHARE研究是第一個比較曲妥珠單抗6月和12月治療時長的隨機對照臨床研究，采用非劣效性研究設計，并且界定了較為嚴格的非劣效界值為1.15，隨訪3.5年結果顯示，曲妥珠單抗12月組和6月組2年DFS分別為93.8%和91.1%，HR為1.28，短療程沒有達到非劣效結果[11]。時隔5年，2018年SABCS會議報告了PHARE研究最終結果：隨訪7.5年，結果與之前的還是一致，主要研究終點DFS調整后HR為1.08（95%CI:0.93～1.25,P=0.39），1.15的非劣效界值仍然在95%CI范圍內[12]。PHARE研究再次遭遇滑鐵盧，仍未能證明曲妥珠單抗6月治療療效非劣于12月。同樣是6月短療程治療，另一項在2018年ASCO大會上公布的重磅研究Persephone[13]卻獲得了陽性結果：中位隨訪為5.4年，6月組和12月組的4年無病生存率分別為89.4%、89.8%（HR=1.07，90%CI:0.93～1.24）。根據預設非劣效臨界值小于3%（風險比1.32），該結局符合非劣效。這兩項研究不同點是入組人群不同；其次，二者所預設的非劣效界值不同。未來，短療程靶向治療研究的步伐可能會越來越艱難，進一步界定低危人群特征開展研究或許是它的一條出路，從Persephone研究來看，曲妥珠單抗治療持續(xù)時間較短可能適用于某些風險較低的患者，但就目前而言，曲妥珠單抗輔助使用1年依然是標準治療方案。

6 小結

本次大會形成的對HER2陽性早期乳腺癌治療專家共識是對過去2年來HER2陽性乳腺癌領域所出現的最新研究進展的盤點和總結，也是一個對NCCN等指南的很好補充，為臨床乳腺科醫(yī)生的臨床實踐提供了很好的專家意見。當然，還有很多問題仍沒有答案，相信在精準醫(yī)學時代背景下，隨著對乳腺癌發(fā)生發(fā)展機制更加深入的研究，以及更多高級別循證醫(yī)學證據的出現，早期乳腺癌的治療也會更加走向精準和個體化，治愈率也會進一步提高。