崔慶鵬綜述，羅鈺輝，劉孝東審校

0 引言

多原發(fā)性癌是指同一宿主的單個(gè)器官或多個(gè)器官、組織同時(shí)或先后發(fā)生兩種及以上的原發(fā)性癌，全身各處均可發(fā)生。目前仍采用Warran和Gates1932年提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：（1）各腫瘤病理結(jié)果均為惡性；（2）每一種惡性腫瘤均有各自不同的病理學(xué)形態(tài)；（3）各腫瘤獨(dú)立存在；（4）排除互為轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的可能。前列腺癌合并第二原發(fā)癌則指第一原發(fā)癌為前列腺癌，第二原發(fā)癌為其他的癌的多原發(fā)癌。關(guān)于前列腺癌患者第二原發(fā)癌的發(fā)病率是否高于一般人群，研究結(jié)果并不一致。根據(jù)美國[2]一項(xiàng)對441 504例前列腺癌患者監(jiān)測研究顯示，與一般人群相比，總體第二原發(fā)癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低了40%。然而，意大利[3]對4 528例前列腺癌患者的研究卻沒有觀察到前列腺癌后第二原發(fā)癌的下降趨勢。此外，來自瑞士[4]和德國[5]的報(bào)告分別包括20 559例和59 259例前列腺癌患者，顯示前列腺癌患者的第二原發(fā)癌總體風(fēng)險(xiǎn)增加了11%～14%。在瑞典和德國，前列腺癌之后的第二原發(fā)癌分別占所有多原發(fā)癌的22.5%和16.9%[6]。一項(xiàng)在76 614例前列腺癌患者研究中，8 659例（11.3%）在中位隨訪4年后再次診斷出第二原發(fā)腫瘤。最常見的第二原發(fā)癌是結(jié)直腸癌、膀胱癌、肺癌、皮膚癌、黑色素瘤和非霍奇金淋巴瘤[7]。

1 前列腺癌患者常見的第二原發(fā)癌

1.1 前列腺癌與直腸癌

Torre等[8]報(bào)道顯示前列腺癌的發(fā)病率在男性腫瘤中位列第二、死亡率位列第五，直腸癌發(fā)病率位列第三、死亡率位列第四。隨著癌癥的早期診斷和治療方法的改進(jìn)，患者的生存率有所提高[9]，前列腺癌患者發(fā)生原發(fā)性直腸癌的概率增加，也越來越引起人們的重視。Desautels等[10]在一項(xiàng)559 081例的隨訪研究顯示患者在診斷為前列腺癌后直腸癌發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)增加，并且在用輻射治療的患者風(fēng)險(xiǎn)最高。在前列腺癌患者中引起第二原發(fā)癌可疑的醫(yī)源性原因是放療，但有文獻(xiàn)證明其影響主要局限于解剖鄰近器官（主要是膀胱和直腸）[11-14]。Lu等[15]一項(xiàng)大樣本隊(duì)列研究顯示經(jīng)歷雙側(cè)睪丸切除術(shù)，前列腺切除術(shù)或其他治療（包括抗雄激素治療和放療）的前列腺癌患者可能具有更高的結(jié)直腸腺癌風(fēng)險(xiǎn)。與一般男性人群相比，雙側(cè)睪丸切除術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為1.30（95%CI: 1.14～1.47）；前列腺切除術(shù)后，標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為1.22（95%CI: 1.04～1.43）；在接受雌激素治療以外的患者中，標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為1.37（95%CI: 1.29～1.45），并且在遠(yuǎn)端結(jié)腸和直腸的腺癌病例中，增加的風(fēng)險(xiǎn)比在近端結(jié)腸中更明顯。

1.2 前列腺癌與肺癌

目前關(guān)于前列腺癌患者繼發(fā)原發(fā)性肺癌的研究相關(guān)結(jié)果并不一致，Jung等[16]在一項(xiàng)樣本量為18 707例的隊(duì)列研究中表明，雄激素剝奪療法的使用與前列腺癌患者更長的無癌生存期相關(guān)。調(diào)整年齡、種族、吸煙和前列腺癌分期后，使用雄激素剝奪療法1、2和3年后，肺癌的發(fā)生率分別降低15%、21%和24%。臺灣一項(xiàng)樣本量為30 964例前列腺癌患者的研究表明，前列腺癌患者繼發(fā)原發(fā)性肺癌的發(fā)病率為0.252%，低于普通人群。進(jìn)一步研究表明，接受放療的前列腺癌患者繼發(fā)原發(fā)性肺癌的風(fēng)險(xiǎn)高于未接受放療者[17]。

Herranz-Amo等[18]研究認(rèn)為與前列腺癌根治術(shù)相比，放療和雄激素剝奪治療的患者患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)加倍，年齡和補(bǔ)救性放射治療不是獨(dú)立預(yù)測因素。

1.3 前列腺癌與膀胱癌

Moschini等[19]的一項(xiàng)研究顯示：在84 397例研究對象中，33 252例（39%）接受前列腺癌根治術(shù)治療，51 145例（61%）接受放射性治療。中位隨訪69月，共有1 236例患者發(fā)生原發(fā)性膀胱癌。接受前列腺癌根治術(shù)的患者5和10年的膀胱癌的累積發(fā)生率為0.75%（95%CI: 0.64～0.85%）和1.26%（95CI: 1.15～1.37%）；接受放療的患者其5和10年膀胱癌累積發(fā)病率為1.63%（95%CI: 1.45～1.80%）和2.34%（95%CI: 2.16～2.53%）。其他研究也表明前列腺癌患者繼發(fā)原發(fā)性膀胱癌的概率高于未患前列腺癌的男性人群，接受放療者比未接受放療者有更高的膀胱癌發(fā)病率[17]。Joung等[20]研究表明前列腺癌確診后，膀胱癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨著時(shí)間的推移有降低趨勢。對于確診后60月內(nèi)接受檢查的患者，膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)增加（標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率=1.32），隨訪119月，標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率降低到1.11，在隨訪時(shí)間超過120月后，標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率降低到0.87。

2 前列腺癌患者繼發(fā)第二原發(fā)癌的危險(xiǎn)因素

2.1 與前列腺癌治療相關(guān)的危險(xiǎn)因素

關(guān)于前列腺癌患者繼發(fā)第二原發(fā)癌的危險(xiǎn)因素，迄今為止，大多數(shù)研究都聚焦于與原發(fā)性惡性腫瘤相關(guān)的初級癌癥治療方法上[21-22]。Krasnow等[23]認(rèn)為局限性前列腺癌放療時(shí)年齡對繼發(fā)惡性腫瘤有重要影響，越年輕者繼發(fā)惡性腫瘤的發(fā)病率越高。目前關(guān)于前列腺癌的相關(guān)治療方式對第二原發(fā)癌的影響多見于流行病學(xué)的研究，其發(fā)生的具體機(jī)制尚缺乏進(jìn)一步的研究。

2.2 其他危險(xiǎn)因素

流行病學(xué)研究表明，多原發(fā)癌患者后續(xù)的腫瘤不一定歸因于以前的癌癥治療，也可能反映共同的病因、環(huán)境暴露、宿主特征以及其他相互影響的組合，包括基因-環(huán)境和基因-基因相互作用的影響[24]。有研究表明，前列腺癌放療僅對低于10%的第二原發(fā)性惡性腫瘤起作用，這意味著生活方式、遺傳或生化相關(guān)因素在其發(fā)展過程中發(fā)揮了更大的作用。有研究顯示，高甘油三酯（＞1.71 mmol/L）、高膽固醇（＞6.5 mmol/L）、高谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（＞2.5 mmol/L或者＞36 IU/L）為前列腺癌患者繼發(fā)第二原發(fā)癌的危險(xiǎn)因素。與對照組相比，其危險(xiǎn)比如下：甘油三酯（HR: 1.37, 95%CI: 1.37～1.17）、總膽固醇（HR:1.22, 95%CI: 1.22～1.04）和GGT（HR: 1.32, 95%CI:1.32～1.02）[25]。進(jìn)一步研究表明，甘油三酯水平升高的患者，消化器官、腹膜、泌尿生殖系統(tǒng)和直腸的第二原發(fā)癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。高水平的谷氨酰轉(zhuǎn)移酶患者呼吸系統(tǒng)第二原發(fā)癌風(fēng)險(xiǎn)增加[25]。也有研究顯示前列腺癌患者繼發(fā)原發(fā)性直腸癌的發(fā)病率在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)高于經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)地區(qū)[11]，這表明生活方式、環(huán)境因素對前列腺癌患者第二原發(fā)癌的發(fā)生有一定的影響作用。Chattopadhyay等[26]研究顯示家族史與7種特異性前列腺癌患者第二原發(fā)癌的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，包括結(jié)直腸、肺、腎、膀胱、皮膚癌（黑色素瘤和鱗狀細(xì)胞癌）和白血病。家族史使這些第二原發(fā)癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了一倍，其研究還表明第二原發(fā)癌在前列腺癌患者身上表現(xiàn)出自主性，發(fā)生率的排名幾乎與當(dāng)?shù)乩夏昴行缘牡谝淮伟┫嗤琜7]。也有研究表明年齡（P=0.01）和吸煙史（P＜0.001）是前列腺癌患者發(fā)生第二原發(fā)癌重要預(yù)測因素，而治療干預(yù)并不是一個(gè)重要的變量[27]。Park等[28]一項(xiàng)大規(guī)模的研究發(fā)現(xiàn)，rs578776和rs11249433變異是多原發(fā)惡性腫瘤的危險(xiǎn)因素。但在前列腺癌繼發(fā)第二原發(fā)癌中尚缺乏進(jìn)一步的證實(shí)?？傮w來說，與其他多原發(fā)癌一樣，前列腺癌患者繼發(fā)第二癌的病因尚不明確，可能為多種因素協(xié)同致癌，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 前列腺癌患者繼發(fā)第二原發(fā)癌治療與預(yù)后

前列腺癌患者繼發(fā)第二原發(fā)癌屬于多原發(fā)癌的一種，目前沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療原則。孫俊杰等[29]在總結(jié)相關(guān)研究的基礎(chǔ)上提出了一個(gè)多原發(fā)癌的治療原則：（1）首選手術(shù)切除, 盡可能切除每一個(gè)腫瘤, 必要時(shí)分期手術(shù)。（2）先處理惡性程度大、對患者威脅較大的腫瘤。（3）多學(xué)科聯(lián)合治療優(yōu)化治療方案。在治療腫瘤的同時(shí), 盡可能糾正風(fēng)險(xiǎn)因素, 如代謝綜合征、吸煙、飲酒等。這一原則適用于前列腺癌患者繼發(fā)第二原發(fā)癌的治療。在預(yù)后方面，Powell等[30]研究顯示多原發(fā)惡性腫瘤的預(yù)后好于惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，甚至好于單發(fā)的惡性腫瘤。Chattopadhyay等[26]研究表明在繼發(fā)第二原發(fā)癌的患者中，有47.8%的患者死于相應(yīng)的第二原發(fā)癌，其次是其他原因（22.2%）和前列腺癌（18.1%）。對于無第二原發(fā)癌的患者，前列腺癌和非腫瘤性病因幾乎互為主要死亡原因（48.5%和47.8%）。結(jié)果表明，第二原發(fā)癌在原發(fā)性前列腺癌患者身上表現(xiàn)出自主性，反映了早期癌癥的發(fā)病率和死亡率。第二原發(fā)癌是該類患者最常見的死亡原因，近一半的患者死于第二原發(fā)癌。對于提高前列腺癌患者的生存率，第二原發(fā)癌的預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)是非常重要的。