萬一柯，侯健

0 引言

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）的年發(fā)病率在血液系統(tǒng)腫瘤中位居第二，占所有血液腫瘤的10%～15%，約占所有癌癥的1%[1]，目前仍無法治愈。隨著我國人口老齡化，MM的發(fā)病率有上升趨勢。近年來MM的治療進(jìn)展迅速，隨著沙利度胺、硼替佐米、來那度胺、卡非佐米、Daratumumab等藥物的應(yīng)用，MM的總生存期（overall survival, OS）在過去二十年中有了顯著改善。然而，幾乎所有MM患者最終都會(huì)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)難治性（relapsed/refractory, RR）MM的治療方案有限，患者生存結(jié)局較差。因此，RRMM的治療已成為國內(nèi)外研究者關(guān)注的熱點(diǎn)。

MM不能有效根治的原因之一是骨髓瘤干細(xì)胞的存在[2]。與其他惡性腫瘤相似，MM中也存在著少數(shù)處于靜息期的干細(xì)胞或干細(xì)胞樣細(xì)胞，它們具有自我更新能力、體外形成克隆、體內(nèi)成瘤性高，對大多數(shù)治療藥物不敏感。盡管骨髓瘤干細(xì)胞的概念提出已有多年，但研究者們始終沒有對其表面標(biāo)志特征達(dá)成共識。例如有人認(rèn)為CD138-細(xì)胞可以代表骨髓瘤干細(xì)胞，但另一些研究人員發(fā)現(xiàn)CD138+的克隆性漿細(xì)胞具有自我更新、克隆形成和耐藥特性[3]。因此，大多數(shù)研究者均將對熒光染料Hoechst33342拒染的側(cè)群細(xì)胞作為骨髓瘤干細(xì)胞進(jìn)行研究[4]。在未來，骨髓瘤干細(xì)胞表面標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)將有助于靶向藥物的開發(fā)。此外，還需進(jìn)一步研究骨髓瘤干細(xì)胞與骨髓微環(huán)境的相互作用，最終達(dá)到根除骨髓瘤干細(xì)胞的目的。

從另一個(gè)角度而言，患者體內(nèi)的微小殘留病灶（minimal residual disease, MRD）是MM復(fù)發(fā)的根本原因，即使MM患者達(dá)到嚴(yán)格的完全緩解（strict complete response, sCR），仍然可能存在一定數(shù)量的腫瘤細(xì)胞。隨著MRD理論的提出，國內(nèi)外研究者都希望將MRD檢測應(yīng)用于臨床，預(yù)測MM的預(yù)后并指導(dǎo)治療。一項(xiàng)Meta分析[5]顯示，MRD陰性的患者無進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）和OS延長。Rawstron等[6]發(fā)現(xiàn)，通過流式細(xì)胞術(shù)評估，MRD每減少一個(gè)log指數(shù)，OS便會(huì)改善。將來，爭取MRD陰性成為治療的目標(biāo)，可改善患者的PFS和OS，從而使患者處于長期緩解，以獲得更好的生活質(zhì)量。

由于MM的不可治愈性和復(fù)發(fā)患者的難治性，尋求有效的治療方法已成為研究熱點(diǎn)。本文闡述了RRMM治療的現(xiàn)狀以及未來存在的挑戰(zhàn)，希望為基礎(chǔ)臨床研究提供思路。

1 治療RRMM的新型靶向藥物

目前MM的一線治療藥物有蛋白酶體抑制劑（硼替佐米）和免疫調(diào)節(jié)劑（沙利度胺、來那度胺）等。但MM患者復(fù)發(fā)后會(huì)逐漸對這些藥物產(chǎn)生抗藥性，一旦進(jìn)展為RRMM，治療方案的選擇較少，患者預(yù)后較差。數(shù)據(jù)顯示，來那度胺和硼替佐米均治療無效的RRMM患者PFS和OS縮短（中位時(shí)間分別為5月和9月）[7]。但新一代的蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和單克隆抗體仍是RRMM可供選擇的藥物。

1.1 卡非佐米

卡非佐米是一種新型酮環(huán)氧四肽蛋白酶體抑制劑，可選擇性地且不可逆地結(jié)合到目標(biāo)蛋白上，從而產(chǎn)生持續(xù)的抑制作用，并誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞凋亡。目前，卡非佐米已被批準(zhǔn)用于治療RRMM患者。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中[8]，266例RRMM患者接受卡非佐米單藥治療，其中80%為硼替佐米和來那度胺難治性或不耐受患者，患者的總反應(yīng)率（overall response rate, ORR）為24%，中位OS為15.6月。在對792例復(fù)發(fā)患者進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中[9]，KRd（卡非佐米/來那度胺/地塞米松）與Rd（來那度胺/地塞米松）方案相比，ORR分別為87%和67%，中位PFS分別為26.3月和17.6月（P=0.0001），2年生存率分別為73.3%和65.0%（P=0.04）。另一項(xiàng)臨床隨機(jī)試驗(yàn)中[10]，卡非佐米和地塞米松在RRMM患者中與硼替佐米和地塞米松相比，PFS增加了一倍（分別為18.7月和9.4月，P＜0.001）。對于RRMM患者，含卡非佐米的方案是一項(xiàng)不錯(cuò)的選擇。

1.2 伊沙佐米

伊沙佐米是一種口服的多肽硼酸蛋白酶體抑制劑，與來那度胺具有協(xié)同作用。早期研究顯示[11]，對于新診斷（new diagnosed, ND）為MM的患者，IRd（伊沙佐米/來那度胺/地塞米松）方案的完全緩解（complete response, CR）或非常好的部分緩解（very good partial response, VGPR）比率為58%。在RRMM的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中[12]，IRd方案優(yōu)于Rd方案，ORR分別為78%和72%，中位PFS分別為20.6月和14.7月。我國的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示[13]，在RRMM患者中，IRd組與Rd組相比，PFS延長（分別為6.7月和4.0月；HR=0.598； P=0.035），此外OS也顯著改善（分別為25.8月和15.8 月； HR=0.419；P=0.001）。伊沙佐米具有每周口服一次的優(yōu)點(diǎn)，與硼替佐米相比，它有更多的胃腸道不良反應(yīng)，但神經(jīng)毒性風(fēng)險(xiǎn)較低。

1.3 泊馬度胺

泊馬度胺是一種免疫調(diào)節(jié)劑，具有抗骨髓瘤活性，適用于既往接受過至少兩種藥物（包括來那度胺、硼替佐米）且疾病進(jìn)展的MM患者。對于來那度胺和硼替佐米均治療無效的RRMM患者，泊馬度胺的反應(yīng)率約為30%[14]。在Optimis骨髓瘤試驗(yàn)中[15]，約70%為來那度胺難治性患者，復(fù)發(fā)后患者接受PVd（泊馬度胺/硼替佐米/地塞米松）方案，ORR為90.1%，中位PFS為20.7月。對于RRMM患者，泊馬度胺或卡非佐米與苯達(dá)莫司汀和地塞米松的組合也顯示出良好的療效[16]。泊馬度胺的聯(lián)合用藥方案擴(kuò)大了RRMM的治療選擇。

1.4 Daratumumab

MM的惡性漿細(xì)胞高表達(dá)CD38。Daratumumab是一種以CD38為靶點(diǎn)的IgGκ單克隆抗體，可直接作用于腫瘤細(xì)胞，且具有免疫調(diào)節(jié)作用。2016年DRd（Daratumumab/來那度胺/地塞米松）、DVd（Daratumumab/硼替佐米/地塞米松）方案被批準(zhǔn)用于至少接受過一次治療方案的MM患者。Ⅰb期研究評估了DKd（Daratumumab/卡非佐米/地塞米松）治療RRMM的療效[17]，這些患者均接受過1～3種包括硼替佐米和免疫調(diào)節(jié)劑的一線方案，其中也包括來那度胺難治性患者，結(jié)果顯示，DKd組ORR為84%（來那度胺難治性患者為79%），12月PFS為74%（來那度胺難治性患者為65%）。Ⅱ期數(shù)據(jù)顯示[18]，Daratumumab聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松治療RRMM患者的ORR為60%，PFS為8.8月。Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明[19]，Daratumumab聯(lián)合用藥可顯著降低50%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)，并可在RRMM和NDMM中誘導(dǎo)快速、深入且持久的反應(yīng)，包括MRD陰性?；谶@些數(shù)據(jù)，應(yīng)考慮將Daratumumab三藥聯(lián)合方案作為RRMM的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

1.5 Elotuzumab

信號淋巴細(xì)胞激活分子家族成員7（signaling lymphocytic activation molecule family member 7,SLAMF7）是一種表達(dá)于骨髓瘤細(xì)胞表面的糖蛋白，同時(shí)也表達(dá)于自然殺傷（natural killer, NK）細(xì)胞和漿細(xì)胞表面。Elotuzumab是以SLAMF7為靶點(diǎn)的單克隆抗體，可通過NK細(xì)胞介導(dǎo)的抗體依賴性細(xì)胞毒性反應(yīng)和NK細(xì)胞的直接激活來殺傷骨髓瘤細(xì)胞。Dimopoulos等[20]報(bào)道了一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期研究結(jié)果，該研究在RRMM患者中比較了Elotuzumab/泊馬度胺/地塞米松與泊馬度胺/地塞米松方案，前者的ORR（53% vs. 26%）和PFS（10.3月vs. 4.7月）明顯改善。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)在RRMM患者中比較了Rd和Elotuzumab/Rd的療效，后者優(yōu)于前者，Elotuzumab/Rd組的PFS從14.9月提高到19.4月，在隨后3年、4年和5年隨訪評估中，Elotuzumab/Rd組的ORR為79%，而Rd組的ORR為66%（P=0.0002）[21]。雖然Elotuzumab/Rd是一種治療RRMM很有前景的方案，但它只是NCCN推薦的治療RRMM的幾種方案之一。

2 RRMM的治療挑戰(zhàn)

新一代蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑以及單克隆抗體為RRMM的治療提供了新的選擇，患者生存期得以延長。然而，這些方法最終無法規(guī)避骨髓瘤干細(xì)胞或MRD導(dǎo)致的復(fù)發(fā)，未來RRMM的治療仍存在許多挑戰(zhàn)。

基于骨髓瘤干細(xì)胞和MRD的研究需要我們更好地了解MM的疾病機(jī)制。例如，相關(guān)信號通路在維系腫瘤細(xì)胞生長中的確切角色是什么？哪些分子機(jī)制參與了腫瘤細(xì)胞與骨髓微環(huán)境的相互作用？為了解答這些疑問，需要大量的基礎(chǔ)研究來探尋MM的腫瘤生物學(xué)特性和免疫機(jī)制。已知MM與基因組異常、免疫正?；⒌鞍踪|(zhì)穩(wěn)態(tài)密切相關(guān)，以這三個(gè)方面為靶點(diǎn)進(jìn)行研究將進(jìn)一步指導(dǎo)精準(zhǔn)治療的發(fā)展。

2.1 靶向MM中異?；蚝托盘柾返闹委?/h3>

對MM基因組的研究極大地促進(jìn)了對MM發(fā)病機(jī)制的理解，同時(shí)也揭示了該疾病的復(fù)雜性。識別異常的基因和信號通路有助于研究MM的進(jìn)展和耐藥機(jī)制，這將進(jìn)一步指導(dǎo)MM患者的精準(zhǔn)治療。MM中克隆性漿細(xì)胞獲得越來越多的遺傳變異，包括拷貝數(shù)變異、點(diǎn)突變、基因缺失和易位。MM的原發(fā)性細(xì)胞遺傳學(xué)異?？煞譃閮纱箢悾撼扼w和非超二倍體。超二倍體涉及到染色體3、5、7、9、11、15、19和21，非超二倍體包括免疫球蛋白重鏈的易位。繼發(fā)性細(xì)胞遺傳學(xué)異?？蓪?dǎo)致MM的進(jìn)展，包括MYC重排、拷貝數(shù)變異、del（13q）、dup（1q）、del（1p）、del（17p）以及KRAS、NRAS、BRAF和TP53等體細(xì)胞突變。

2.1.1 BCL-2通路 BCL-2通路是包括MM在內(nèi)的許多癌癥的重要靶點(diǎn)。BCL-2蛋白調(diào)節(jié)細(xì)胞的凋亡，根據(jù)其促凋亡（即BAX、BAK、BAD、BIK）或抗凋亡（即BCL-2、BCL-XL、BCL-W、MCL-1）活性進(jìn)行分組。MM常出現(xiàn)BCL-2或MCL-1過表達(dá)，這使骨髓瘤細(xì)胞對凋亡具有抵抗作用。Venetoclax是一種選擇性口服BCL-2抑制劑，可誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞死亡，尤其是t（11；14）的細(xì)胞。Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示[22]，用單藥Venetoclax治療RRMM，ORR為21%，而其中t（11；14）患者的ORR相對較高，為40%。一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床研究顯示[23]，對66例RRMM患者進(jìn)行Venetoclax聯(lián)合Vd治療，患者的ORR高達(dá)67%（其中對硼替佐米敏感的患者ORR為97%）。Ⅲ期BELLINI試驗(yàn)在早期復(fù)發(fā)的MM患者中比較了Venetoclax/Vd與Vd方案，然而中期結(jié)果顯示Venetoclax/Vd組的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了2倍（HR=2.03； 95%CI: 1.04～3.94），因此FDA暫停了Venetoclax的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。Venetoclax的非疾病相關(guān)死亡原因包括：敗血癥、肺炎和心臟驟停，這些毒性暫未出現(xiàn)在白血病試驗(yàn)中。盡管如此，大多數(shù)人仍傾向于在MM中發(fā)展Venetoclax，尤其對于t（11,14）易位的患者。

2.1.2 RAS/RAF/MEK/ERK通路 RAS/RAF/MEK/ERK通路調(diào)控基因表達(dá)、細(xì)胞存活、增殖、遷移和血管生成。KRAS/NRAS/BRAF突變可在多達(dá)50%的MM患者和45%～81%的RRMM患者中檢測到[24]。RAS突變與MM進(jìn)展有關(guān)，可使生存期下降。t（4；14）易位可導(dǎo)致FGFR3表達(dá)增加，刺激RAS/MAPK通路。Cobimetinib（MEK1抑制劑）被批準(zhǔn)與Vemurafenib（BRAF抑制劑）聯(lián)合治療BRAF V600E或V600K突變的黑色素瘤?；诤谏亓龅难芯浚豁?xiàng)BRAF V600E突變的RRMM病例報(bào)道顯示[25]，Cobimetinib聯(lián)合Vemurafenib的方案可獲得快速而持久的反應(yīng)。目前正在進(jìn)行一項(xiàng)Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗(yàn)[26]，使用Cobimetinib單藥或與Venetoclax（BCL-2抑制劑）聯(lián)合治療RRMM患者，以研究該靶向藥物的療效。

2.1.3 核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白輸出蛋白1 核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白輸出蛋白1（nuclear transporter protein exportin 1, XPO1）控制著許多腫瘤抑制蛋白的出核，抑制XPO1可使MM細(xì)胞直接死亡。Selinexor是一種選擇性XPO1抑制劑，已被美國FDA批準(zhǔn)用于治療RRMM，Selinexor與硼替佐米或地塞米松均具有協(xié)同抗骨髓瘤活性。Ⅱ期STORM試驗(yàn)研究了122例使用五種藥物（硼替佐米、卡非佐米、來那度胺、波馬度胺和Daratumumab）均難治的RRMM患者[27]，他們接受Selinexor 80 mg和地塞米松20 mg每周兩次的治療，其ORR為26.2%，緩解持續(xù)時(shí)間為4.4月。目前一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)在早期復(fù)發(fā)的MM中研究Selinexor/Vd與Vd方案療效的差異，這將更好地確定Selinexor在復(fù)發(fā)性MM中的安全性和有效性。

2.1.4 組蛋白去乙?；?組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases, HDAC）是一類蛋白酶，在染色體的結(jié)構(gòu)修飾和基因表達(dá)調(diào)控中發(fā)揮著重要作用。HDAC抑制劑（Panobinostat、Vorinostat和Romidepsin）是治療MM的一類新藥物，具有控制細(xì)胞增殖、分化、細(xì)胞周期阻滯和凋亡的作用，作為單藥治療可表現(xiàn)出顯著的抗骨髓瘤活性。然而，它們在RRMM病例中僅表現(xiàn)出適度的療效。在Ⅱ期Panorama試驗(yàn)中[28]，Panobinostat與硼替佐米聯(lián)用治療RRMM，ORR為34.5%，臨床有效率為52.7%。Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示[29]，Vorinostat與硼替佐米聯(lián)用后中位PFS的差異并不顯著。在隨機(jī)雙盲Ⅲ期Panorama試驗(yàn)中[30]，Panobinostat聯(lián)合硼替佐米的方案改善了RRMM患者的中位PFS。FDA已批準(zhǔn)Panobinostat與硼替佐米和地塞米松聯(lián)合使用。

2.1.5 TP53基因 p53在大多數(shù)人類癌癥中失活，主要原因是TP53的突變或缺失。但也有其他機(jī)制可以抑制p53相關(guān)通路并促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，例如p53負(fù)性調(diào)控因子（MDM2或MDM4）的過表達(dá)、表觀遺傳學(xué)的調(diào)控、TP53 mRNA剪接的改變。TP53突變在MM中并不常見（約8%），但在晚期MM中占比增加，這表明TP53在MM進(jìn)展中發(fā)揮了重要作用。另一方面，包含TP53位點(diǎn)的17p13染色體缺失在約10%的NDMM中存在，它是與不良預(yù)后相關(guān)的危險(xiǎn)因素之一。此外，TP53的缺失與化療耐藥和早期髓外浸潤有關(guān)[31]。TP53的雙等位基因失活在侵襲性漿細(xì)胞腫瘤中較為常見，且常在復(fù)發(fā)時(shí)出現(xiàn)，可導(dǎo)致疾病快速進(jìn)展為漿細(xì)胞白血病和（或）髓外疾病[32]。所有這些發(fā)現(xiàn)都凸顯了TP53缺失或突變在MM發(fā)病機(jī)制中的價(jià)值，并強(qiáng)調(diào)了對這些高?；颊哌M(jìn)行新治療方法的必要性。基于TP53的治療方法主要是在TP53基因突變的細(xì)胞中恢復(fù)p53的功能。PRIMA-1是目前已開發(fā)的p53突變體活化因子之一，它通過恢復(fù)p53突變體的野生型構(gòu)象和轉(zhuǎn)錄功能來激活p53，使得腫瘤細(xì)胞大量凋亡。PRIMA-1 MET是一種更有效的衍生物，可以在體內(nèi)和體外恢復(fù)p53突變體（R273H和R175H）的功能。MDM2是一種多效性蛋白，它作為E3泛素連接酶發(fā)揮作用，限制了TP53的功能；它通過促進(jìn)TP53泛素化從而促進(jìn)其蛋白酶體介導(dǎo)的降解；它還與TP53氨基酸15至29結(jié)合，從而限制了TP53的轉(zhuǎn)錄[33]。Nutlin是MDM2的高效選擇性小分子拮抗劑。臨床前數(shù)據(jù)顯示[34]，Nutlin可誘導(dǎo)MM細(xì)胞凋亡，進(jìn)一步支持此類藥物治療MM。

2.1.6 MYC基因 MYC的激活是MM疾病進(jìn)展的特征之一，這種激活與MYC位點(diǎn)的易位或擴(kuò)增以及上游通路如IRF4、DIS3/LIN28B/let-7或MAPK的調(diào)控解除有關(guān)。MYC的改變被認(rèn)為是意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥向MM轉(zhuǎn)化的觸發(fā)因素，同時(shí)也是導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展的基因組事件之一。MYC的活化可增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄功能、核糖體的形成和翻譯功能。目前一種包裹在脂質(zhì)納米顆粒中的靶向MYC的小干擾RNA，即DCR-MYC，可直接抑制MYC。Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT02110563）正在評估DCR-MYC在實(shí)體瘤、MM或淋巴瘤患者中的安全性和耐受性。通過高通量篩選，Manier等[35]確定Rocaglate衍生物對MM具有治療作用。Rocaglates是一種植物來源的細(xì)胞毒性化合物，可抑制與MYC高表達(dá)相關(guān)的蛋白質(zhì)合成，在臨床前研究中具有強(qiáng)大的體內(nèi)和體外活性。此外，MYC參與調(diào)控細(xì)胞表面CD47和PD-L1的表達(dá)，從而抑制先天性免疫反應(yīng)和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，有利于腫瘤細(xì)胞的生長[36]。目前，多種抗PD-L1藥物（Atezolizumab和Durvalumab）已進(jìn)入MM臨床試驗(yàn)，Hu5F9-G4（CD47抗體）已在多種癌癥中進(jìn)行臨床檢測。

2.2 MM的免疫治療

2.2.1 免疫增強(qiáng)化策略 MM是一種惡性漿細(xì)胞疾病，機(jī)體免疫細(xì)胞的抗腫瘤能力不足，因而增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)是目前MM免疫治療的主流方法，例如抗體靶向治療、嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor, CAR）T細(xì)胞等。此類方法屬于特異性免疫，通過調(diào)節(jié)或激活機(jī)制激發(fā)免疫活性，從而在一定程度上提高抗骨髓瘤效應(yīng)。這種思路稱為“免疫增強(qiáng)化療法”。

B細(xì)胞成熟抗原（B-cell maturation antigen,BCMA）在骨髓瘤細(xì)胞上高表達(dá)，且具有特異性，是MM理想的治療靶點(diǎn)。目前有兩種靶向BCMA受體的方法：單克隆抗體和CAR-T細(xì)胞。比較而言，抗BCMA單克隆抗體具有較少的嚴(yán)重不良反應(yīng)，比CAR-T療法便宜。但此類單抗需要BCMA在腫瘤細(xì)胞表面有較高濃度，在血清中較低濃度，也需要腫瘤細(xì)胞對其進(jìn)行較快的內(nèi)吞作用。目前許多抗BCMA單克隆抗體的Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。此外，靶向BCMA的雙特異性抗體顯示出較強(qiáng)的抗骨髓瘤作用，例如AMG 420可通過與骨髓瘤細(xì)胞上的BCMA和T細(xì)胞上的CD3結(jié)合，導(dǎo)致T細(xì)胞介導(dǎo)的BCMA細(xì)胞死亡。在一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究中[37]，35例RRMM患者接受AMG 420治療，6例患者達(dá)到CR，1例VGPR，1例部分緩解（partial response, PR），后續(xù)研究推薦劑量為400 μg/d，在此劑量水平下用藥的3例患者均達(dá)到MRD陰性的CR。

CAR-T細(xì)胞是一種針對腫瘤細(xì)胞表面特異性抗原的新型免疫治療方法。CD19-CAR-T細(xì)胞已被證明對B細(xì)胞白血病/淋巴瘤有效?，F(xiàn)在，許多研究人員正在開發(fā)治療MM的CAR-T細(xì)胞。研究顯示[38]，BCMA-CAR-T的ORR為81%（13/16例），VGPR或CR率為63%（10/16例），中位無事件生存期為31周，細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome, CRS）在部分病例中較嚴(yán)重，但可逆轉(zhuǎn)。一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)對接受過至少三種治療方案的RRMM患者進(jìn)行BCMA-CAR-T治療[39]，結(jié)果顯示ORR為85%，其中15例（45%）為CR，15例CR患者中有6例復(fù)發(fā)，中位PFS為11.8月（95%CI:6.2～17.8； P＜0.001），16例PR及更好治療效果的患者均為MRD陰性。

Xu等對17例RRMM患者進(jìn)行了BCMA雙表位CAR-T臨床試驗(yàn)[40]，ORR達(dá)到88.2%，其中13例達(dá)到sCR，2例達(dá)到VGPR，1例無反應(yīng)。中位隨訪417天，sCR或VGPR有8例，sCR后復(fù)發(fā)有6例，VGPR后疾病進(jìn)展有1例。10例患者出現(xiàn)輕微的CRS，6例出現(xiàn)嚴(yán)重但可控的CRS，1例死于嚴(yán)重的不良反應(yīng)。該結(jié)果表明，針對BCMA的雙表位CAR-T在RRMM中具有良好的應(yīng)用前景，且多數(shù)不良反應(yīng)在臨床上可控。蘇州的一項(xiàng)臨床研究顯示，高危MM患者在自體干細(xì)胞移植（autologous stem cell transplantation, ASCT）后，經(jīng)過序貫式輸注CD19和BCMA-CAR-T后，ORR可達(dá)100%，MRD陰性率由44.4%上升至60%，這為MM的一線治療方案開辟了新思路。另一項(xiàng)研究顯示[41]，靶向活化的整合素β7的CAR-T療法可以選擇性地消除MM細(xì)胞，目前已準(zhǔn)備進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

CAR-T療法是一種很有前途的免疫治療方法，但仍需改進(jìn)。CAR-T細(xì)胞向腫瘤部位的高效遷移至關(guān)重要，尤其是對實(shí)體腫瘤。有研究表明[42]，將趨化因子受體引入CAR-T細(xì)胞可以促進(jìn)其向腫瘤的轉(zhuǎn)運(yùn)，這需對T細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究。代謝對T細(xì)胞功能的影響已被闡明。腫瘤可通過營養(yǎng)物質(zhì)的耗竭影響T細(xì)胞代謝，從而抑制抗腫瘤免疫[43]；在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞利用葡萄糖與T細(xì)胞競爭[44]；此外，腫瘤細(xì)胞死亡時(shí)釋放出鉀離子，腫瘤微環(huán)境中鉀離子水平比血流中鉀離子水平高5～10倍，強(qiáng)烈抑制T細(xì)胞活化[45]。這些結(jié)果表明，通過控制細(xì)胞代謝來控制T細(xì)胞功能，有可能實(shí)現(xiàn)更有效的CAR-T細(xì)胞治療。

2.2.2 免疫正?；呗?雖然上述的免疫增強(qiáng)化療法對MM有不錯(cuò)的療效，但也增加了免疫相關(guān)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，不良反應(yīng)限制了臨床應(yīng)用。迄今為止，這些藥物都沒有廣泛的適應(yīng)證。面對免疫反應(yīng)的增強(qiáng)，MM可通過“免疫逃逸”策略來進(jìn)行對抗。MM中的免疫監(jiān)測機(jī)制受損，包括正常抗體產(chǎn)生減少、T細(xì)胞和NK細(xì)胞增殖和活化失調(diào)、抗原遞呈過程中斷、免疫檢查點(diǎn)和免疫抑制介質(zhì)的上調(diào)[46-47]。同時(shí)，骨髓微環(huán)境中存在某些免疫抑制分子，可與正常免疫細(xì)胞相互作用。因而，阻斷上述機(jī)制，恢復(fù)免疫細(xì)胞的抗骨髓瘤能力已成為一種新策略，稱之為“免疫正常化”。研究顯示，在MM患者中，免疫正?；凸撬栉h(huán)境基因表達(dá)正常化是除MRD水平外的重要預(yù)后因素[48]。此外，正常漿細(xì)胞的再生和免疫球蛋白水平的正常提示更好的預(yù)后。這提示骨髓微環(huán)境和免疫系統(tǒng)是MM未來治療的重要靶點(diǎn)。

抗PD-1療法是免疫正?；呗缘囊豁?xiàng)范例，在淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤等癌癥中，抗PD-1療法顯示出較高的緩解率。其機(jī)制在于：它可以作用于腫瘤微環(huán)境，而不是健康組織；恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤功能；防止新產(chǎn)生的效應(yīng)T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中功能失調(diào)等。阻斷PD通路有助于腫瘤微環(huán)境中免疫反應(yīng)的恢復(fù)，以對抗腫瘤細(xì)胞[49]。在MM中，PD-1通路在效應(yīng)細(xì)胞功能障礙和免疫逃逸中發(fā)揮關(guān)鍵作用。有限的臨床結(jié)果表明，PD-1阻滯劑在MM中沒有顯著的單藥療效，可能是骨髓微環(huán)境中免疫功能障礙的復(fù)雜性所致。盡管如此，MM的骨髓微環(huán)境仍有許多有待挖掘的靶點(diǎn)。我們相信，隨著更好地理解免疫逃逸機(jī)制，免疫正?；瘜⒊蔀槲磥鞰M中的一個(gè)新興治療策略。

2.3 蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)

MM是一種致命的漿細(xì)胞疾病，MM細(xì)胞胞質(zhì)含有豐富的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)以產(chǎn)生大量的M蛋白。據(jù)計(jì)算，每個(gè)骨髓瘤細(xì)胞每分鐘可產(chǎn)生24 000～80 000個(gè)M蛋白[50]。在產(chǎn)生如此大量分泌性蛋白的過程中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum, ER）中未折疊或錯(cuò)誤折疊的蛋白增多，出現(xiàn)ER應(yīng)激（ER stress,ERS），從而誘發(fā)未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response, UPR）[51]。

因此，ERS和UPR可成為未來MM治療的重要靶點(diǎn)。UPR的作用包括增強(qiáng)蛋白質(zhì)折疊能力、停滯大多數(shù)蛋白質(zhì)的翻譯、加速蛋白質(zhì)的降解等。骨髓瘤細(xì)胞的UPR處于激活狀態(tài)，以緩解ERS。UPR是MM細(xì)胞維持存活、增殖的重要機(jī)制，干擾UPR可以有效阻止MM的進(jìn)程。如果ER功能紊亂持續(xù)，骨髓瘤細(xì)胞將最終啟動(dòng)凋亡程序。出于這個(gè)原因，破壞ER內(nèi)穩(wěn)態(tài)和導(dǎo)致ER相關(guān)細(xì)胞死亡的藥物正用于治療MM，例如真核起始因子2α磷酸酶抑制劑、肌醇需求激酶1抑制劑、熱休克蛋白抑制劑、組蛋白去乙酰化酶抑制劑（Panobinostat和Vorinostat）、第二代蛋白酶體抑制劑（卡非佐米、NPI-0052）、PERK抑制劑和GRP-78抑制劑，這些將是治療MM的潛在有效藥物。

3 小結(jié)

RRMM目前仍是臨床上非常棘手的問題，未來充滿挑戰(zhàn)，仍需要大量的基礎(chǔ)和臨床研究。新藥將推動(dòng)更多MM臨床試驗(yàn)的開展，靶向治療的進(jìn)展為MM的精準(zhǔn)和個(gè)體化治療提供了希望。