陳曦 綜述 楊海燕 審校

布魯頓酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase，BTK）作為Tec 激酶家族中的一種非受體酪氨酸激酶，在B 細(xì)胞受體（B cell receptor，BCR）信號通路中發(fā)揮重要作用。BCR激活后，BTK被其他酪氨酸激酶激活，從而促進(jìn)B 細(xì)胞的增殖和分化［1］。此外，BTK還參與B 細(xì)胞遷移和黏附相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)［2-3］。在B細(xì)胞惡性腫瘤中，抑制BTK可減少腫瘤細(xì)胞的增殖，并抑制腫瘤細(xì)胞向促進(jìn)其生長的微環(huán)境黏附和遷移［4］。經(jīng)多年臨床試驗，伊布替尼目前被美國聯(lián)邦藥品管理局及歐洲藥品管理局批準(zhǔn)用于慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（chronic lymphocytic leu?kemia/small lymphocytic lymphoma，CLL/SLL）、復(fù)發(fā)的套細(xì)胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）、Walden?str?m 巨球蛋白血癥及邊緣區(qū)淋巴瘤的治療［5-7］。2017年佳伊布替尼在中國上市，越來越多的中國患者有了更的治療選擇。但隨著臨床使用例數(shù)增多和時間延長，臨床上面臨更多不同于既往化療藥物的獨特不良反應(yīng)。本文旨在總結(jié)相關(guān)文獻(xiàn)中伊布替尼常見的不良反應(yīng)及應(yīng)對策略，以期為臨床提供參考。

兩項真實世界分析中，使用伊布替尼因不良反應(yīng)導(dǎo)致劑量調(diào)整的發(fā)生率分別為19%和26%［8-9］，永久停藥率為11%～18%［8-10］。伊布替尼單藥導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為1%～9%［6，10-12］。各項研究中常見的不良反應(yīng)為出血、腹瀉、關(guān)節(jié)痛、心房顫動、感染和血液學(xué)毒性等［8-10］。

1 出血

1.1 發(fā)生率及危險因素

經(jīng)3年隨訪，超過50%伊布替尼患者發(fā)生出血事件，其中絕大多數(shù)為輕微的出血事件分級為CTCAE（1～2級）。最常見為皮膚黏膜出血，包括皮膚挫傷、鼻衄、瘀點瘀斑和血尿等［6］。研究發(fā)現(xiàn)隨訪超過1年，嚴(yán)重出血（CTCAE≥3 級）的發(fā)生率為4%～8%［12-14］。硬膜下血腫為最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（cen?tral nervous system，CNS）出血［5-6，11，14］。體外實驗證實，伊布替尼可選擇性抑制血小板的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，并影響與血管性血友病因子有關(guān)的血小板黏附功能［15］。

研究表明，伊布替尼聯(lián)合抗凝/抗血小板（antico?agulant/antiplatelet，AC/AP）藥物時出血發(fā)生率為69%，顯著高于對照組28%。所有出血事件在開始用藥6個月內(nèi)發(fā)生率最高，隨后逐漸減少［6］。出血事件也與其他抑制血小板功能的藥物有關(guān)，如維生素E［14］和魚油［7］。伊布替尼可引起血小板減少（2%～13%）［6，14］，亦可增加出血風(fēng)險。

1.2 處理

伊布替尼導(dǎo)致的輕度出血較為常見，以對癥處理和保護(hù)措施為主。術(shù)后出血為常見的出血原因，因此建議根據(jù)出血風(fēng)險大小在侵入性手術(shù)前3～7天停藥，并在手術(shù)后1～3天恢復(fù)使用［7，11，13］?；颊咴诜幫瑫r，需避免使用維生素K 拮抗劑；經(jīng)充分評估確屬必要，可換用AC或AP藥物，同時告知患者可能會增加出血風(fēng)險；若患者病情必須聯(lián)合AC 及AP藥物，則建議為患者選擇其他抗腫瘤治療。

嚴(yán)重出血事件需盡快處理。對于非CNS的嚴(yán)重出血，建議停藥并盡快輸注血小板。研究表明，通過輸注血小板使體內(nèi)新鮮血小板達(dá)到血小板總數(shù)的50%可迅速止血［15］。輸注血小板前應(yīng)了解患者末次服藥的時間，因伊布替尼在首個半衰期內(nèi)（3～4 h）仍可抑制血小板的聚集功能，影響輸注效果［16］。伊布替尼的抗血小板作用在停藥2.5天后逐漸逆轉(zhuǎn)［15-16］。

對于CNS 嚴(yán)重出血的患者，是否需輸注血小板尚存爭議。雖然有報道顯示，血小板輸注可有效治療伊布替尼相關(guān)的CNS出血［17］，但也有研究表明，抗血小板藥物相關(guān)的自發(fā)性腦出血患者采取血小板輸注相比支持治療更有可能出現(xiàn)不良反應(yīng)且死亡率顯著提高（P=0.011 4）［18］。相比其他抗血小板藥物，伊布替尼具有不同的抗血小板作用機(jī)制，因此在此類患者中輸注血小板能否獲益尚未確定，建議根據(jù)具體情況進(jìn)行判斷。

2 房顫

2.1 發(fā)生率及危險因素

使用伊布替尼的CLL患者房顫發(fā)生率為5.0%～7.7%［11，13-14］。一項回顧性研究觀察56 例接受伊布替尼治療時出現(xiàn)房顫的CLL患者，其中76%患者出現(xiàn)在治療開始的第1年內(nèi)，中位時間為3.8個月，但最久可達(dá)46個月；此外，42%患者房顫為CTCAE≥3級［19］。另一項研究中，發(fā)生房顫的中位時間為4.8 個月，6、12和24 個月房顫的累積發(fā)生率分別為5.6%、7.2%和14.2%［20］。伊布替尼促進(jìn)房顫發(fā)生的機(jī)制尚未明確。有研究認(rèn)為，伊布替尼抑制人心臟中的BTK 和Tec 激酶表達(dá)，導(dǎo)致磷脂酰肌醇3 激酶-蛋白激酶B（phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B，PI3K/Akt）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)減少，而其在應(yīng)激條件下具有心臟保護(hù)作用［21］。通過對梅奧診所CLL數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)分析，老年人、男性、基礎(chǔ)心臟瓣膜病和高血壓可導(dǎo)致房顫的發(fā)生風(fēng)險增加［22］。此外，多項研究認(rèn)為伴有感染性疾病、糖尿病、陣發(fā)性房顫病史、充血性心力衰竭、冠狀動脈疾病、心肌缺血病史和心臟淀粉樣變性等情況均可增加房顫的發(fā)生率［14，19-20，23］。

2.2 相關(guān)處理

房顫的發(fā)生率在開始用藥的前6個月內(nèi)最高，建議在此期間密切監(jiān)測常規(guī)心電圖。若發(fā)生房顫，首先應(yīng)完善檢查排除急性病因（如心肌缺血或電解質(zhì)紊亂）。

目前，國際上對于伊布替尼相關(guān)的房顫尚無處置指南。多數(shù)研究建議在房顫得到控制之前暫停用藥，此后是否可繼續(xù)用藥及劑量調(diào)整還需根據(jù)患者的疾病緩解狀態(tài)、體能狀況及房顫的嚴(yán)重程度綜合判斷［24-25］。在多項臨床試驗中，多數(shù)患者在房顫控制后仍可耐受原劑量用藥，因此有學(xué)者建議在此情況下維持原劑量［24］。

房顫的處理應(yīng)在心內(nèi)科與血液腫瘤科醫(yī)生的充分配合下進(jìn)行。首先，對于快室率房顫的患者，應(yīng)盡快控制心室率，常用藥物美托洛爾與伊布替尼之間無相互作用，是較為合適的選擇。Thompson 等［19］回顧性分析發(fā)現(xiàn)，嘗試藥物或電復(fù)律，仍有63%患者持續(xù)存在房顫。如使用抗心律失常藥，應(yīng)盡量避免使用地爾硫唑、維拉帕米和胺碘酮，因其為細(xì)胞色素酶CYP3A4抑制劑，聯(lián)合使用會增加伊布替尼的血藥濃度。若必須使用上述藥物，應(yīng)相應(yīng)減少伊布替尼的劑量。

在普通人群中，持續(xù)性房顫應(yīng)根據(jù)卒中風(fēng)險評估（CHA2DS2-VASc）評分和出血風(fēng)險評估（HAS-BLED）評分系統(tǒng)決定是否給予抗凝治療［26-27］。盡管這一評分系統(tǒng)尚未在使用伊布替尼的患者中得到驗證，但仍有一定的指導(dǎo)意義。新型口服抗凝藥（如阿哌沙班、利伐沙班）的使用并未增加出血風(fēng)險，但非絕對安全，因此建議伊布替尼聯(lián)合阿哌沙班時，后者減量至2.5 mg q12 h，伊布替尼可維持原劑量［24］。

3 感染

3.1 感染發(fā)生率及危險因素

在初治患者中10%～36%患者發(fā)生CTCAE≥3級的感染［5，28］，而在復(fù)發(fā)難治患者中這一比例高達(dá)24%～52%［5-6，11］。研究報道，最常見的感染部位為上呼吸道、泌尿道和鼻竇炎，而肺部感染則為最常見的嚴(yán)重感染［6］，發(fā)生率達(dá)到25%［29］。多項研究表明，在用藥開始6個月內(nèi)感染發(fā)生率最高，之后可下降一半以上［5，30-31］，這一現(xiàn)象可能與伊布替尼治療后體液免疫（持續(xù)增加IgA水平）和支持細(xì)胞（T細(xì)胞亞型的多樣化）的重建有關(guān)［30，32］。隨著伊布替尼使用時間的延長，不乏可見機(jī)會性感染，甚至在一線用藥的患者中發(fā)生率高達(dá)8.1%［33］。機(jī)會性感染包括發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的侵襲性曲霉菌感染［34-35］，隱球菌感染［36］，水痘-帶狀皰疹病毒再激活［5，37］，肺孢子蟲肺炎［38］等。此外，體外研究將曲霉菌分別感染BTK敲除和野生型小鼠，前者具有更高的死亡率，這表明BTK通路為機(jī)體免疫控制曲霉菌所必需的［39］。因此，對于伊布替尼治療的患者需提高對真菌感染的警惕性。

3.2 處理

患者在服用伊布替尼過程中出現(xiàn)任何可能的感染征象時，均應(yīng)開展系統(tǒng)篩查。對于CTCAE分級為4級的感染，在感染得到控制之前應(yīng)暫停用藥，恢復(fù)至CTCAE分級為3級或更低后可考慮重啟治療。對于CTCAE分級1～3級感染，建議可繼續(xù)用藥，并注意避免使用與其有相互作用的抗感染藥物。對于典型細(xì)菌性或病毒性肺炎，可根據(jù)當(dāng)?shù)蒯t(yī)療常規(guī)處理；若真菌感染，治療則比較棘手，如曲霉菌感染的最佳治療使用伏立康唑、泊沙康唑的唑類抗生素，均為強效CYP3A4抑制劑，必須使用時建議暫停伊布替尼或在密切監(jiān)測下減量使用［40-41］。在臨床實踐中，并發(fā)侵襲性真菌感染的患者通常需要長時間停用伊布替尼直至感染完全控制［34，39］。其他抗真菌藥，如兩性霉素B和棘白菌素類可以與伊布替尼聯(lián)合使用［41］。關(guān)于預(yù)防感染，目前暫不推薦使用抗真菌藥或抗細(xì)菌藥，亦不推薦預(yù)防肺孢子蟲病，但由于CLL患者中發(fā)生帶狀皰疹的風(fēng)險較高，有研究建議給予預(yù)防性抗病毒藥［41-42］。

4 淋巴細(xì)胞增多及骨髓抑制

使用伊布替尼后出現(xiàn)外周血淋巴細(xì)胞計數(shù)增加較為常見，可見于78%復(fù)發(fā)難治性CLL患者［29］及34%復(fù)發(fā)難治性MCL患者［43］，中位達(dá)峰時間均為治療后4周，隨后逐漸下降，一般無需處理。雖然部分患者在治療后長期存在淋巴細(xì)胞增多，但該現(xiàn)象并不影響患者的預(yù)后［44］。

伊布替尼單藥治療時，10%～17%患者發(fā)生CT?CAE 分級≥3 級的中性粒細(xì)胞減少，通常出現(xiàn)在治療開始的最初幾個月［6-7，11-12，14，45］；而CTCAE分級≥3級貧血和血小板減少分別發(fā)生在約5%患者中［5，11-12，14］。輕度的血小板下降比較常見，常伴隨治療時間延長而逐漸提高至穩(wěn)定水平。但由于伊布替尼的抗血小板作用，在血小板計數(shù)低于30×109/L 時需謹(jǐn)慎啟動治療［24］。伊布替尼引起的貧血改善亦可能非常緩慢，有時需4～6 個月［24］。當(dāng)患者出現(xiàn)4 級骨髓抑制時，可考慮暫停用藥，積極給予支持治療，待恢復(fù)后予減量使用，較小出現(xiàn)因血細(xì)胞減少而導(dǎo)致停藥［42］。

5 腹瀉

在伊布替尼患者中腹瀉的發(fā)生率高達(dá)50%，但很少超過CTCAE分級為1級［5，11，14，46］。最常見于治療開始的前6個月，隨后發(fā)生率迅速下降至18個月時的5%［31，47］，中位持續(xù)時間為20天［5］。該現(xiàn)象的機(jī)制可能與伊布替尼脫靶效應(yīng)抑制表皮生長因子受體有關(guān)［48］。腹瀉通常為自限性的，偶爾使用止瀉藥物，極少因此而減量或停藥［5-6］。若患者腹瀉癥狀嚴(yán)重，采用伊布替尼減量并聯(lián)合止瀉藥物以幫助患者減輕癥狀［5，11］。

6 關(guān)節(jié)痛

多項臨床試驗數(shù)據(jù)表明，伊布替尼單藥治療時關(guān)節(jié)痛的發(fā)生率為16%～27%，常表現(xiàn)為游走性，絕大多數(shù)CTCAE分級為1～2級［14，29，31，47］。一項回顧性分析表明，關(guān)節(jié)痛為導(dǎo)致伊布替尼治療中斷最常見的不良反應(yīng)（42%），中位發(fā)生時間為5個月［49］。有研究提示，關(guān)節(jié)痛常出現(xiàn)在用藥早期，即使不停藥，該癥狀也可在數(shù)月內(nèi)自行消退［41］。若關(guān)節(jié)痛已影響患者的日常生活，可選擇無抗血小板作用的解熱鎮(zhèn)痛藥（如對乙酰氨基酚）或短療程激素治療；若患者仍無法耐受，建議暫停伊布替尼1周，癥狀減輕后下調(diào)劑量水平［24，41］。

7 高血壓

隨著伊布替尼使用時間的延長，患者的高血壓發(fā)生率隨之增加，并且需要開始或增加藥物治療。在治療開始的1～2年內(nèi)，高血壓發(fā)病率為5%～14%［14，31］，但在臨床試驗中隨訪期延長至5年，發(fā)病率上升至25%～30%［5，45］。對此，應(yīng)保持警惕，并與心內(nèi)科醫(yī)生協(xié)作為患者制定最佳的治療策略。

8 皮膚及附屬器改變

皮疹亦為患者使用伊布替尼常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率為2%～27%［7，11，29，43］，但通常為自限性或局部使用激素治療即可緩解［50-51］。研究顯示伊布替尼相關(guān)的皮疹分為兩種：1）不凸出皮面的瘀點，可能與伊布替尼引起的血小板功能障礙有關(guān)；2）凸出皮面的瘙癢性皮疹，皮膚活檢顯示炎性細(xì)胞浸潤。后者可能需要暫停伊布替尼并外用皮質(zhì)激素，但所有患者最終均能恢復(fù)用藥［50］。

除此之外，使用伊布替尼的患者常出現(xiàn)脆甲和脆發(fā)，并隨著時間的延長而增加。研究顯示，67%患者在用藥中位時間6個月時出現(xiàn)指甲變脆，約75%患者在中位時間9 個月時出現(xiàn)趾甲變脆或毛發(fā)變脆易斷［52］。出現(xiàn)上述情況均無需藥物減量，建議涂抹滋潤性甲油及減少外力擠壓來改善癥狀。

9 結(jié)語

伊布替尼作為國內(nèi)首個上市的BTK 抑制劑，相比普通的化療藥物有其獨特的不良反應(yīng)。本文總結(jié)了需要特殊關(guān)注和處理的主要不良反應(yīng)，且多數(shù)不良反應(yīng)的發(fā)生率隨著治療時間的延長而降低，需要臨床醫(yī)師的長程管理。臨床上應(yīng)在開始治療前對患者開展充分的教育，并在多學(xué)科的協(xié)助下管理用藥，為患者提供最佳的治療選擇。