李惠平 樊征夫 鄭虹 高雨農(nóng) 涂梅峰 宋國紅 邵彬 高天 朱軍

中性粒細胞減少癥為大多數(shù)化療中最常見且較為嚴重的并發(fā)癥之一。研究顯示，25%～40%接受常規(guī)化療的患者會出現(xiàn)中性粒細胞減少性發(fā)熱（febrile neu?tropenia，F(xiàn)N），可增加患者感染和化療相關(guān)死亡的風險，延誤化療進行，影響化療療效［1-2］。重組人粒細胞集落刺激因子（human granulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF）可以刺激粒祖細胞增殖分化，增強成熟中性粒細胞的功能，從而降低化療患者的FN風險，但rhGCSF 分子量較小，主要通過腎臟清除，半衰期較短，僅3.5 h，需每日注射直至中性粒細胞恢復(fù)［2-4］。

聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子（pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，PEG-rhG-CSF）是由1個20 kDa的聚乙二醇PEG分子選擇性地與rhG-CSF蛋白質(zhì)N末端定點交聯(lián)而成。經(jīng)過PEG化修飾的rhG-CSF，由于分子量增加較難通過腎臟清除，中性粒細胞介導(dǎo)清除為主要的清除機制，其血漿半衰期延長至47 h，每個化療周期僅需用藥1次即可有效預(yù)防中性粒細胞減少［3-4］。張嘉揚等［5］選擇接受多西他賽方案輔助化療的乳腺癌患者59例，分為預(yù)防性應(yīng)用PEG-rhG-CSF組46例，非預(yù)防組13例。結(jié)果發(fā)現(xiàn)預(yù)防組與非預(yù)防組相比，預(yù)防組在1～3化療周期，患者Ⅲ/Ⅳ度中性粒細胞減少發(fā)生率較低，在1和3化療周期，患者FN發(fā)生率較低，提示PEG-rhG-CSF可有效預(yù)防多個周期化療患者中性粒細胞減少及FN的發(fā)生率。單一瘤種研究探索PEG-rhG-CSF初級預(yù)防和次級預(yù)防均具有較好的療效和安全性［6-7］，但尚未比較初級預(yù)防和次級預(yù)防的差別。本研究旨在進一步探索PEG-rhG-CSF在多個周期多瘤種化療后初級預(yù)防和次級預(yù)防中性粒細胞減少的療效和安全性。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

分析2016年5月至2018年12月北京大學腫瘤醫(yī)院217例受試者。入選標準：1）年齡≥18歲且≤70歲；2）經(jīng)病理組織學或細胞學確診的乳腺癌、淋巴瘤、骨腫瘤或婦科腫瘤患者；3）需接受多個周期單純化療的患者；4）滿足下述條件之一：使用的化療方案FN風險≥20%，或10%＜FN風險＜20%且伴有FN高風險因素；或經(jīng)上1個周期化療后出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ度中性粒細胞減少事件，并計劃在后續(xù)周期使用相同方案。排除標準：1）有難以控制的感染或接受化療前的72 h內(nèi)接受過系統(tǒng)抗生素治療；2）任何骨髓異常增生及其他造血功能異常者；3）既往3個月內(nèi)接受過骨髓或造血干細胞移植的患者。本研究獲得北京大學腫瘤醫(yī)院倫理委員會的批準（批號：2016YJZ10），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 研究設(shè)計 為單中心、開放、單臂臨床研究。符合入組條件的乳腺癌、淋巴瘤、骨腫瘤或婦科腫瘤患者，化療結(jié)束后給予PEG-rhG-CSF［石藥集團百克（山東）生物制藥有限公司產(chǎn)品］預(yù)防。如患者使用的化療方案FN風險≥20%，或10%＜FN風險＜20%且伴有FN的高風險因素，則在初診后首次化療給予PEG-rhG-CSF預(yù)防，即初級預(yù)防，如患者在入組前上1個化療周期內(nèi)發(fā)生中性粒細胞減少事件，則在入組后化療周期給予PEGrhG-CSF預(yù)防，即次級預(yù)防［8］。

1.2.2 給藥方法 化療藥物給藥結(jié)束后24～48 h 皮下注射PEG-rhG-CSF，體質(zhì)量≥45 kg者給予6 mg/次，＜45 kg者給予3 mg/次，每個化療周期注射1次，優(yōu)先選擇兩側(cè)手臂的三角肌下緣。

1.2.3 療效指標 主要療效指標：各化療周期的FN（FN 定義：絕對中性粒細胞計數(shù)ANC＜0.5×109/L，或＜1×109/L 且預(yù)測在未來的48 h 內(nèi)降至≤0.5×109/L 且口腔內(nèi)溫度≥38.3℃或≥38.0℃，＞1 h［8］）發(fā)生率。次要療效指標：1）各化療周期的Ⅳ度中性粒細胞減少（ANC≤0.5×109/L）發(fā)生率；2）由中性粒細胞減少導(dǎo)致的化療延遲發(fā)生率；3）由中性粒細胞減少導(dǎo)致的化療劑量降低發(fā)生率。安全性評價包括骨、關(guān)節(jié)痛的患者發(fā)生率、嚴重程度。根據(jù)常見不良事件評級標準CTCAE 5.0進行評價。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行分析。對人口學及基線資料進行統(tǒng)計描述，并對初級和次級預(yù)防組基線資料進行比較。對主要療效指標FN的發(fā)生率統(tǒng)計描述，單因素與多因素Logistic回歸分析FN發(fā)生的影響因素，χ2檢驗或Fisher精確檢驗比較兩組療效指標和安全性。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者特征

入組217例患者，包括18例婦科腫瘤（3例子宮內(nèi)膜癌、15例卵巢癌），50例乳腺癌，30例骨腫瘤和119例淋巴瘤，全部納入全分析數(shù)據(jù)集（FAS）和安全性分析集（SS）。共完成774個化療周期，全部患者中164例完成2個用藥周期，可評價療效。初級預(yù)防組146例，總化療510個周期，平均每例患者使用PEG-rhG-CSF（3.45±2.24）個周期；次級預(yù)防組71例，總化療264個周期，平均每例患者使用PEG-rhG-CSF（3.63±1.82）個周期。兩組均以淋巴瘤、乳腺癌居多，初級預(yù)防組分別占所有患者的41.1%與28.1%，次級預(yù)防組為83.1%與12.7%?；颊呋厩闆r見表1。

表1 患者基線特點

2.2 有效性評價

2.2.1 各化療周期的FN 發(fā)生率 FN 發(fā)生率為5.7%（44/774），其中初級預(yù)防組為4.9%（25/510），次級預(yù)防組為7.2%（19/264），見表2。單因素和多因素Lo?gistic 回歸分析結(jié)果顯示，PEG-rhG-CSF 持續(xù)治療周期為FN 發(fā)生的影響因素（表3）。比較前3 個化療周期FN 發(fā)生率的差別顯示（圖1），初級預(yù)防與次級預(yù)防的FN 發(fā)生率均在治療第2個周期顯著低于第1個周期［初級預(yù)防：第1個周期11.6%（17/146）vs.第2個周期4.4%（5/113），P=0.039；次級預(yù)防：第1 個周期16.9%（12/71）vs.第2個周期5.6%（4/71），P=0.034］。

表2 不同瘤種FN發(fā)生率

表3 患者多個周期化療使用PEG-rhG-CSF預(yù)防FN發(fā)生的影響因素

2.2.2 各化療周期的Ⅳ度中性粒細胞減少發(fā)生率 Ⅳ度中性粒細胞減少發(fā)生率為10.3%（80/774），其中初級預(yù)防組為6.7%（34/510），次級預(yù)防組為17.4%（46/264），初級預(yù)防顯著低于次級預(yù)防（P＜0.001）。比較前3個化療周期Ⅳ度中性粒細胞減少發(fā)生率顯示（圖2），第2個周期均顯著低于第1個周期［初級預(yù)防：第1個周期17.1%（25/146）vs.第2個周期5.3%（6/113），P=0.004；次級預(yù)防：第1個周期46.5%（33/71）vs.第2個周期11.3%（8/71），P＜0.001］。第1個周期初級預(yù)防顯著低于次級預(yù)防17.1%（25/146）vs.46.5%（33/71），P＜0.001，第2～3個周期初級預(yù)防顯著低于次級預(yù)防3.6%（7/196）vs.9.4%（11/117），P=0.030。

圖1 不同治療周期初級預(yù)防與次級預(yù)防的FN發(fā)生率

圖2 不同治療周期初級預(yù)防與次級預(yù)防的Ⅳ度中性粒細胞減少發(fā)生率

2.2.3 化療延遲發(fā)生率 整個化療周期中，由中性粒細胞減少導(dǎo)致的化療延遲發(fā)生率為1.55%（12/774），其中，初級預(yù)防組發(fā)生率為0.39%（2/510），次級預(yù)防組發(fā)生率為3.79%（10/264），初級預(yù)防顯著低于次級預(yù)防（P=0.001）。

2.2.4 化療劑量降低發(fā)生率 整個化療周期中，由中性粒細胞減少導(dǎo)致的化療劑量降低發(fā)生率為1.03%（8/774），其中，初級預(yù)防組發(fā)生率為0.19%（1/510），次級預(yù)防組發(fā)生率為2.65%（7/264），初級預(yù)防顯著低于次級預(yù)防（P=0.005）。

2.3 安全性評估

與PEG-rhG-CSF相關(guān)的不良反應(yīng)為骨痛。骨痛以輕度為主，217 例患者中，Ⅰ/Ⅱ度骨痛發(fā)生率為3.7%（8/217），Ⅲ/Ⅳ度骨痛發(fā)生率為1.8%（4/217），Ⅰ/Ⅱ度骨痛初級預(yù)防與次級預(yù)防組比較差異均無統(tǒng)計學意義［4.8%（7/146）vs.1.4%（1/71），P=0.278］，Ⅲ/Ⅳ度骨痛初級預(yù)防與次級預(yù)防組比較差異無統(tǒng)計學意義［1.4%（2/146）vs.2.8%（2/71），P=0.599］。

3 討論

2019年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）與2017年中國臨床腫瘤學會（CSCO）均制定指南［8-9］，為粒細胞集落刺激因子的合理使用提供了臨床建議。指南均推薦PEG-rhG-CSF用于預(yù)防FN：每個化療周期僅需使用1 次，提高患者依從性，有效保障患者安全及化療方案足劑量與療程實施。本研究納入乳腺癌，淋巴瘤，骨腫瘤，婦科腫瘤患者，使用PEG-rhG-CSF持續(xù)預(yù)防后，F(xiàn)N整體發(fā)生率為5.7%，與M?dry等［10］研究結(jié)果相似。von Minckwitz 等［11］比較了乳腺癌患者化療第1個周期使用PEG-rhG-CSF 預(yù)防與不預(yù)防的FN療效差異，發(fā)現(xiàn)預(yù)防后發(fā)生率為3%（39/1 291），而不預(yù)防發(fā)生率為21%（193/919）；另一項美國數(shù)據(jù)庫真實世界研究顯示［12］，2007至2010年2 131例接受化療的實體瘤或非霍奇金淋巴瘤患者，F(xiàn)N 的綜合發(fā)生率（化療療程）為16.8%（390/2 323）。本研究平均每例患者持續(xù)使用3個周期PEG-rhG-CSF，極大降低了在真實世界中可能發(fā)生的FN風險。

目前，在中國臨床實踐中PEG-rhG-CSF 主要用于次級預(yù)防，而PEG-rhG-CSF 初級預(yù)防與次級預(yù)防的療效在臨床中尚存爭議。藥物經(jīng)濟學方面，諸多研究認為PEG-rhG-CSF初級預(yù)防比次級預(yù)防更具成本-效益［13-14］。治療療效方面，黃慧強等［6］研究認為淋巴瘤患者化療初級預(yù)防FN 發(fā)生率低于次級預(yù)防，江澤飛等［7］研究認為乳腺癌患者第2～4個化療周期初級預(yù)防組Ⅳ度中性粒細胞減少的發(fā)生率顯著低于次級預(yù)防。本研究初級預(yù)防組FN發(fā)生率為4.9%，次級預(yù)防組為7.2%；初級預(yù)防組Ⅳ度中性粒細胞減少發(fā)生率為6.7%，次級預(yù)防組為17.4%，初級預(yù)防組顯著低于次級預(yù)防。研究認為，首次化療中性粒細胞減少事件［15］和FN 的發(fā)生風險最高［10］，而首次化療使用PEG-rhG-CSF可更有效降低Ⅳ度中性粒細胞減少發(fā)生［16］。分析其可能原因為后續(xù)周期治療常會針對中性粒細胞減少和潛在的感染進行預(yù)防措施，如化療劑量減少和治療延遲或預(yù)防性使用G-CSF，抗生素［17］。因此，多個周期化療中首次化療給予PEGrhG-CSF可給患者帶來更好的骨髓保護。

本研究分析FN 的影響因素提示，PEG-rhG-CSF持續(xù)預(yù)防周期為FN發(fā)生的可能影響因素，PEG-rhGCSF 持續(xù)預(yù)防周期越長，F(xiàn)N 的發(fā)生率越低。Aarts等［18］研究發(fā)現(xiàn)，多個周期化療中，全周期持續(xù)使用PEG-rhG-CSF 的患者比僅在前2 個周期持續(xù)使用整體FN 發(fā)生率低（10%vs.36%），Weycker 等［19］研究發(fā)現(xiàn)，在多個周期化療中，持續(xù)使用PEG-rhG-CSF的患者比同周期未使用FN 發(fā)生率低。說明PEG-rhGCSF 在多周期化療中持續(xù)使用可有效防止FN 的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，化療第2～3 個周期初級預(yù)防組的發(fā)生率顯著低于次級預(yù)防組，說明在多個周期化療所有化療周期初級預(yù)防Ⅳ度中性粒細胞減少發(fā)生率的降低不僅得益于PEG-rhG-CSF 在化療第1個周期帶來的獲益，更得益于在后續(xù)化療周期中持續(xù)預(yù)防帶來的顯著獲益。

本研究與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)主要為骨痛，多為輕中度，發(fā)生率較低，與大多數(shù)rhG-CSF 造成的骨痛原因相似，主因rhG-CSF刺激骨髓造血在骨髓定量和定性擴張時產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)［20］，而且初級預(yù)防與次級預(yù)防比較無差別。

綜上所述，PEG-rhG-CSF預(yù)防性應(yīng)用于非髓性惡性腫瘤，可有效減少FN發(fā)生率（5.7%）。多個周期化療持續(xù)使用PEG-rhG-CSF，初級預(yù)防比次級預(yù)防可更有效降低所有化療周期Ⅳ度中性粒細胞減少的發(fā)生。本研究為單中心、單臂研究，在患者選擇上可能存在偏倚，樣本量較少，初級預(yù)防與次級預(yù)防的比較結(jié)果亟需更大樣本量、隨機對照試驗的進一步驗證。