陳桐瑩 萬(wàn)雷 劉少津 柴爽 林燕平

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405 2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510375

骨質(zhì)疏松癥是一種臨床較為常見(jiàn)的全身性骨骼疾病，可分為原發(fā)性與繼發(fā)性兩種類(lèi)型，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中最常見(jiàn)的一種，又稱I型骨質(zhì)疏松癥。據(jù)預(yù)測(cè)，從1997年到2050年，中國(guó)的骨質(zhì)疏松癥人群將從8 390萬(wàn)急劇攀升至2.12億[1]。由于PMOP是一種慢性代謝性疾病，嚴(yán)重影響絕經(jīng)后婦女的身心健康，給她們及家庭帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。因此研究絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制和探索其防治手段就顯得非常重要。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為PMOP的基本發(fā)病機(jī)制涉及破骨細(xì)胞的骨吸收與成骨細(xì)胞的骨形成之間的不平衡，主要是由于雌激素水平下降，繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)，降鈣素分泌不足，從而導(dǎo)致骨吸收大于骨形成[2]。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究認(rèn)為遺傳因素、腸道菌群失調(diào)、氧化應(yīng)激和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow messenchymal stem cells, BMMSCs) 異常分化等也是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的主要機(jī)制[3]。此外隨著對(duì)長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long-chain non-coding RNA，LncRNA)研究的深入，發(fā)現(xiàn)這些LncRNA在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥中起著重要作用。本文將針對(duì)近年來(lái)與PMOP相關(guān)的LncRNA展開(kāi)綜述。

1 LncRNA的作用機(jī)制及生物學(xué)特性

2002年日本學(xué)者Okazaki在對(duì)小鼠cDNA文庫(kù)進(jìn)行測(cè)序時(shí)，第一次發(fā)現(xiàn)并鑒定了一類(lèi)較長(zhǎng)的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，將其命名為L(zhǎng)ncRNA[4]。它是長(zhǎng)度大于200個(gè)核苷酸的非編碼RNA，主要來(lái)源有：①編碼蛋白質(zhì)的基因結(jié)構(gòu)發(fā)生中斷產(chǎn)生；②染色質(zhì)重組；③非編碼基因復(fù)制過(guò)程中的反移位產(chǎn)物；④局部的串聯(lián)復(fù)制子中產(chǎn)生；⑤基因組中插入一個(gè)轉(zhuǎn)座成分而產(chǎn)生有功能的非編碼RNA。而根據(jù)其在基因組上相對(duì)于蛋白質(zhì)編碼基因的位置，LncRNA分為以下幾種：①反義長(zhǎng)鏈非編碼RNA；②內(nèi)含子非編碼RNA；③基因區(qū)間的非編碼RNA；④啟動(dòng)子相關(guān)LncRNA；⑤非翻譯區(qū)LncRNA。另外，LncRNA可通過(guò)以下方式對(duì)基因進(jìn)行調(diào)控：①表觀遺傳調(diào)控(基因組印記和X染色體失活)；②轉(zhuǎn)錄調(diào)控(LncRNA的轉(zhuǎn)錄可以干擾鄰近基因的表達(dá)，還可以作為共因子調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的活性)；③轉(zhuǎn)錄后調(diào)控。近年有大量研究[5]表明LncRNA在多種疾病發(fā)生、細(xì)胞周期、干細(xì)胞分化等生物進(jìn)程中發(fā)揮著作用。在成骨分化過(guò)程中，也證實(shí)了分化的間充質(zhì)干細(xì)胞中超過(guò)100個(gè)LncRNA被上調(diào)或下調(diào);在對(duì)骨質(zhì)疏松的研究中發(fā)現(xiàn)，LncRNA在Wnt/β信號(hào)通路、PI3K-Akt信號(hào)通路、BMPs/TGF-β信號(hào)通路、Notch信號(hào)通路和Hedgehog信號(hào)通路中能促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化,而在RANK/RANKL/OPG 通路、MAPK通路、PPAR-γ通路能抑制破骨細(xì)胞的分化?？梢?jiàn)LncRNA在骨質(zhì)疏松癥等骨代謝疾病的發(fā)生中起著重要作用。

2 LncRNA調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的分化

2.1 MEG3、DANCR和BDNF通過(guò)表觀遺傳調(diào)控調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞分化

LncRNA 可以通過(guò)表觀遺傳調(diào)控影響成骨分化，即可通過(guò)DNA甲基化或去甲基化、RNA干擾、組蛋白修飾、染色體重塑等，在表觀修飾水平調(diào)控基因的表達(dá)。MEG3位于染色體14q9上，對(duì)于正常生長(zhǎng)和發(fā)育很重要，其是一種特定的腫瘤抑制因子，功能是激活p53并抑制細(xì)胞增殖，并可以控制印跡基因表達(dá)。在LncRNA MEG3的早期研究[6-7]中發(fā)現(xiàn)其在某些癌癥中特異性地低表達(dá)。Zhuang等[8]研究成骨細(xì)胞分化過(guò)程中的MEG3功能，發(fā)現(xiàn)MEG3敲低可以靶向BMP4轉(zhuǎn)錄進(jìn)而抑制間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem sells,MSCs)的成骨分化。敲低MEG3會(huì)顯著降低關(guān)鍵成骨標(biāo)志物Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2、Osterix和骨鈣素的表達(dá)，過(guò)表達(dá)MEG3則會(huì)增強(qiáng)它們的表達(dá)；MEG3還可以通過(guò)從骨形成蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)4基因中解離SOX(sry-related HGM-box)2來(lái)阻斷關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子SOX2對(duì)BMP4啟動(dòng)子的激活。BMP4是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor-β，TGF-β)家族的成員，被認(rèn)為是軟骨和骨形成的調(diào)節(jié)因子，并且其在胚胎發(fā)育、造血，組織和細(xì)胞分化增殖以及間充質(zhì)干細(xì)胞發(fā)育中起非常關(guān)鍵的作用。Zhuang的實(shí)驗(yàn)顯示了LncRNA MEG3可能通過(guò)控制鄰近編碼基因BMP4的轉(zhuǎn)錄調(diào)控間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化。Chen等[9]在BMMSCs中發(fā)現(xiàn)了LncRNA MEG3的一種抑制劑DEPTOR，并發(fā)現(xiàn)其能通過(guò)抑制MEG3介導(dǎo)的BMP4信號(hào)傳導(dǎo)活化來(lái)調(diào)節(jié)成骨分化，參與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。此研究結(jié)果也證明了MEG3介導(dǎo)的BMP4信號(hào)傳導(dǎo)可以正向調(diào)節(jié)成骨分化這一過(guò)程。

Zhu等[10]發(fā)現(xiàn)DANCR能抑制成骨分化，其通過(guò)募集 EZH2至Runx2基因啟動(dòng)子，催化甲基化，導(dǎo)致Runx2及成骨分化被抑制。LncRNA-DANCR位于人4號(hào)染色體上，最接近的相鄰注釋基因位于USP46上游54.8 kb和ERVMER34-1 ANCR基因座下游28.7 kb。與蛋白質(zhì)編碼相比，DANCR是非編碼轉(zhuǎn)錄物的可能性是7.64×1090倍。DANCR參與了祖細(xì)胞的分化。此外，DANCR調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞分化，是成骨細(xì)胞分化的重要介質(zhì)[11]。而Xiang等[12]在探索LncRNA與人類(lèi)骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的循環(huán)單核細(xì)胞中的作用的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，DANCR在有骨吸收活動(dòng)循環(huán)單核細(xì)胞中能促進(jìn)IL-6和TNF-α的表達(dá)。首先，循環(huán)單核細(xì)胞直接參與破骨細(xì)胞生成，它們是破骨細(xì)胞的前體，并且還分泌骨誘導(dǎo)因子，例如IL-1、IL-6和TNF-α[13-14]。其次，細(xì)胞因子IL-6可以促進(jìn)造血和破骨細(xì)胞生成，骨和骨髓基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的IL-6在體外被17β-雌二醇抑制。因此，雌激素的損失導(dǎo)致IL-6介導(dǎo)的破骨細(xì)胞生成刺激，這也是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥中骨吸收增加的機(jī)制[15]。另外過(guò)度表達(dá)人類(lèi)TNF的轉(zhuǎn)基因小鼠除了糜爛外還會(huì)發(fā)生全身性骨質(zhì)流失和骨質(zhì)疏松癥[16]。由此可知DANCR可能在骨質(zhì)疏松癥的病理機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

反義LncRNA可以通過(guò)招募形成染色質(zhì)修飾復(fù)合物而沉默鄰近基因轉(zhuǎn)錄，例如BDNF。Xiao等[17]在卵巢切除(OVX)小鼠的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)OPN和Runx2(兩者均為成骨標(biāo)志物)被長(zhǎng)鏈非編碼RNA BDNF-AS(腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-反義轉(zhuǎn)錄物)下調(diào)，而被BDNF上調(diào)。Xiao等評(píng)估了在成骨分化期間OVX衍生的BMMSC中BDNF-AS的動(dòng)態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)BDNF基因和蛋白的下調(diào)支持了BDNF-AS和BDNF在成骨分化中是錯(cuò)綜復(fù)雜且反向相關(guān)的。OPN和Runx2的下調(diào)可能有助于解釋BDNF-AS上調(diào)抑制或降低BMMSCs的成骨分化。該實(shí)驗(yàn)證明了BDNF在調(diào)節(jié)BMMSC的分化中起著重要作用，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)了一種新的信號(hào)通路BDNF/BDNF-AS，它參與了BMMSCs的成骨分化。

2.2 H19通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA促進(jìn)成骨細(xì)胞分化

LncRNA可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合有限的miRNA特定位點(diǎn)控制其他RNA包括編碼 RNA的水平。因此學(xué)者們提出了競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源性RNA的假說(shuō)，認(rèn)為mRNA、假基因轉(zhuǎn)錄物、LncRNA等轉(zhuǎn)錄物與miRNA具有相同的應(yīng)答元件(miRNA responseelement，MRE)，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合同種miRNA來(lái)調(diào)控各自的表達(dá)水平，從而影響細(xì)胞的功能。LncRNA-19位于人類(lèi)11號(hào)染色體上，H19是最著名的印記基因之一，僅從母系遺傳的等位基因轉(zhuǎn)錄。Huang等[18]在研究H19/miR-675在人間充質(zhì)干細(xì)胞(human mesenchymal stem sells，HMSCs)成骨分化中的作用和功能的實(shí)驗(yàn)中證明H19是細(xì)胞水平成骨分化的正向調(diào)節(jié)劑。Huang等還發(fā)現(xiàn)H19可通過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)β1/Smad3蛋白/組蛋白(HDAC)信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)HMSC的成骨分化。隨后，F(xiàn)u[19]證明H19可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA促進(jìn)成骨細(xì)胞分化。最近，Li等[20]研究H19在廢用性骨質(zhì)疏松癥(disuse osteoporosis, DOP)發(fā)病機(jī)制中的生物學(xué)功能時(shí)發(fā)現(xiàn)敲低H19能抑制Wnt信號(hào)傳導(dǎo)和成骨功能，這與H19可能干預(yù)Wnt/β連環(huán)蛋白信號(hào)傳導(dǎo)途徑(Wnt信號(hào))，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)骨形成和參與成骨細(xì)胞分化有關(guān)。Li等的研究為H19正向調(diào)節(jié)成骨功能提供了實(shí)驗(yàn)證據(jù)。他們還進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)了Dkk4是H19的潛在靶向基因，研究中H19的表達(dá)減少會(huì)促進(jìn)Dkk4表達(dá)。而Dkk家族(Dkk4)已報(bào)道在成骨細(xì)胞中發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)作用，Dkk4在成骨細(xì)胞中可以抑制Wnt信號(hào)傳導(dǎo)。此發(fā)現(xiàn)亦可間接證明H19可促進(jìn)成骨分化。

2.3 MEF2C在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)成骨分化

肌細(xì)胞增強(qiáng)因子(musculocyte enhancement factor, MEF)2家族轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子MEF2C在成熟的骨髓和外周成熟B細(xì)胞中高度表達(dá)[21]。MEF2C的遺傳缺失會(huì)削弱軟骨血管生成、骨化和縱向骨生長(zhǎng)。相反，超活化的MEF2C則能導(dǎo)致早熟的軟骨細(xì)胞增生、生長(zhǎng)板的骨化[22]。MEF2C-AS1是一種反義LncRNA。Qin等[23]通過(guò)研究單個(gè)LncRNA多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)MEF2C-AS1 rs6894139與FN(股骨頸)骨密度(bone mineral density, BMD)相關(guān)，而LOC100506136 rs6465531與HIP(腰椎和全髖)BMD相關(guān)。Li等[24]發(fā)現(xiàn)小鼠BMD定量性狀基因座定位于MEF2C-AS1區(qū)域。信號(hào)、誘餌、導(dǎo)向、框架是LncRNA生物學(xué)效應(yīng)的形式，以上實(shí)驗(yàn)可證明LncRNA MEF2C-AS1可影響MEF2C表達(dá)或翻譯，特別是其二級(jí)結(jié)構(gòu)間接影響軟骨內(nèi)骨發(fā)育。這些研究發(fā)現(xiàn)意味著MEF2C-AS1 rs6894139、LOC100506136 rs6465531在骨代謝中的潛在作用，為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥提供了更多的研究方向。

2.4 LINc00963、LOc105376834、LOc101929866、LOc105374771和LOc100506113

隨著技術(shù)的進(jìn)步，從單個(gè)基因位點(diǎn)的分析已經(jīng)擴(kuò)大到LncRNA與mRNA的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建分析。Qi等[25]在骨質(zhì)疏松患者的RNA 測(cè)序研究中發(fā)現(xiàn)了差異表達(dá)的LINc 00963、LOc105376834、LOc101929866、LOc105374771和LOc100506113明顯下調(diào)，他們建立了EnncRNA-DEmRNA共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)，此表達(dá)網(wǎng)絡(luò)能反映出LncRNA與mRNA之間的正相關(guān)性。同時(shí)檢測(cè)到差異表達(dá)的mRNA堿性磷酸酶(ALPL)、細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3(SOcS3)、腎上腺髓質(zhì)素(ADM)、分泌性白細(xì)胞肽酶抑制劑(SLPI)和CD177均明顯下調(diào)。在下調(diào)的LncRNA中，LOc105374771是最顯著下調(diào)的LncRNA，其與130個(gè)dEmRNA共表達(dá)，包括ALPL、SOCS3、ADM、CD177和SLPI。故LOc105374771可能通過(guò)調(diào)節(jié)這些dEmRNA的表達(dá)來(lái)影響PMOP的發(fā)病。已知ALPL是一種成骨細(xì)胞標(biāo)志物，下調(diào)的ALPL可以反映成骨細(xì)胞活性降低、骨形成和細(xì)胞外基質(zhì)礦化。以往的研究也已經(jīng)檢測(cè)到PMOP患者和卵巢切除小鼠骨組織樣本中的ALPL下調(diào)。而SOCS3升高轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、TNF-α和RANK配體(RANKL)誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞形成，并通過(guò)抑制劑促進(jìn)破骨細(xì)胞譜系的前體。SOCS3還通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)細(xì)胞來(lái)參與RANKL介導(dǎo)的樹(shù)突細(xì)胞衍生的破骨細(xì)胞生成。ADM與調(diào)節(jié)骨形成密切相關(guān)?？梢栽隗w外促進(jìn)軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的生長(zhǎng)[26]。此外，ADM可以減少血清饑餓的成骨細(xì)胞中的凋亡細(xì)胞死亡。CD177是PMOP中第三個(gè)重要的DEmRNA，也可能是雌激素相關(guān)基因。由此可以得出，LINc00963、LOc105376834、LOc101929866、LOc105374771和LOc100506113與以上五種DEmRNA的共同表達(dá)可能提示這些差異表達(dá)的LncRNAs參與了PMOP的發(fā)病。

3 LncRNA調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的分化

3.1 LncRNA AK077216通過(guò)轉(zhuǎn)錄調(diào)控促進(jìn)破骨分化

LncRNA可以依賴與靶基因的相對(duì)位置及序列特點(diǎn)，如通過(guò)將轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子募集到鄰近的靶基因啟動(dòng)子上的方式，在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控靶基因的表達(dá)。Liu等[27]在LncRNA AK077216對(duì)破骨細(xì)胞生成和骨吸收作用的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，LncRNA AK077216 促進(jìn)了破骨細(xì)胞分化并增強(qiáng)破骨細(xì)胞骨吸收。具體通過(guò)抑制活化T細(xì)胞核因子蛋白(nuclear factor of activated T cell interacting protein，NIP)45并提高NFATc1的表達(dá)來(lái)促進(jìn)RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞生成和骨吸收。核因子κB配體(RANKL)可以通過(guò)激活MAPK和NF-κB途徑誘導(dǎo)破骨細(xì)胞生成轉(zhuǎn)錄因子(c-Fos和NFATc1)的表達(dá),進(jìn)而影響破骨細(xì)胞的分化。而活化的NFATc1反過(guò)來(lái)可以調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞特異性基因的表達(dá)，例如編碼抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)、基質(zhì)金屬蛋白酶和組織蛋白酶K(CTSK)的基因，這些基因參與破骨細(xì)胞骨吸收[28]。故NFATc1是破骨細(xì)胞生成過(guò)程中的一種必需的轉(zhuǎn)錄因素。而在先前的實(shí)驗(yàn)中[29]發(fā)現(xiàn)在RANKL刺激的前破骨細(xì)胞中敲低NIP45的表達(dá)會(huì)增加NFATc1、NFATc2和TRAF6的水平，這表明NIP45通過(guò)抑制NFATc1表達(dá)負(fù)調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化和骨吸收。Liu等的實(shí)驗(yàn)中生物信息學(xué)分析表明NFATc1和NIP45可能還具有負(fù)調(diào)控關(guān)系。由此發(fā)現(xiàn)了Lnc-AK077216作為一種調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞形成和功能的LncRNA，同時(shí)抑制破骨細(xì)胞前體細(xì)胞凋亡，為開(kāi)發(fā)由破骨細(xì)胞骨吸收活性變化引起的各種骨科疾病的新療法提供了新思路。

3.2 LncRNA LINC00311通過(guò)Notch信號(hào)通路影響破骨分化

當(dāng)Notch信號(hào)通路增強(qiáng)，骨質(zhì)疏松癥患者骨細(xì)胞的增殖和分化可能增加[30]。Delta-like 3(DLL3)是目前僅在哺乳動(dòng)物中被鑒定的位于Notch信號(hào)通路中的分歧配體和調(diào)節(jié)劑，其表達(dá)的變化與成骨誘導(dǎo)有關(guān)，還能夠通過(guò)Notch2促進(jìn)破骨細(xì)胞生成[31-32]。DLL3還是一種脊柱發(fā)育不良/矮胖基因，其突變可能導(dǎo)致軸向骨骼缺陷和脊柱骨質(zhì)疏松癥[33]。Wang等[34]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究LncRNA LINC00311與Notch信號(hào)通路及DLL3三者之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)LncRNA LINC00311通過(guò)Notch信號(hào)通路靶向影響DLL3，促進(jìn)骨質(zhì)疏松大鼠破骨細(xì)胞的增殖和分化，實(shí)驗(yàn)證明了LncRNA LINC00311靶向調(diào)控DLL3。當(dāng)LncRNA LINC00311上調(diào)時(shí)，DLL3表達(dá)下降，而下調(diào)的DLL3可以通過(guò)激活Notch信號(hào)傳導(dǎo)途徑來(lái)促進(jìn)破骨細(xì)胞的增殖和分化，同時(shí)抑制破骨細(xì)胞的凋亡。Notch信號(hào)通路的發(fā)現(xiàn)有助于促進(jìn)對(duì)骨質(zhì)疏松癥機(jī)制的現(xiàn)有理解，并有可能作為未來(lái)治療骨質(zhì)疏松癥的預(yù)后標(biāo)志物。

4 LncRNA調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)通路的激活

骨代謝的平衡有賴于骨形成與骨吸收的協(xié)調(diào)統(tǒng)一，這一過(guò)程既需要細(xì)胞間的信息交流，也需要細(xì)胞內(nèi)多條通路的交互作用及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。既往針對(duì)骨代謝的研究已發(fā)現(xiàn)多條通路，如Wnt/β-catenin通路、MAPK通路、Toll樣受體通路等可以被自分泌或旁分泌的信號(hào)分子如Wnt蛋白、硬化蛋白以及雌激素、糖皮質(zhì)激素等激活或抑制。近年來(lái)研究[35]發(fā)現(xiàn)LncRNA可以作為信號(hào)分子參與信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞生命進(jìn)程的調(diào)控。例如LncRNA-H19通過(guò)直接激活Wnt/β-連環(huán)蛋白途徑來(lái)增強(qiáng)骨生成[19]；H19下調(diào)可通過(guò)抑制ERK信號(hào)傳導(dǎo)而抑制骨形成[36]；LncRNA LINC00311可通過(guò)Notch信號(hào)通路靶向影響DLL3促進(jìn)骨質(zhì)疏松大鼠破骨細(xì)胞的增殖和分化[34]。而最近Tang等[37]使用定制的微陣列在成骨分化的第0天和第10天確定了BMMSC中的LncRNA表達(dá)譜,并確認(rèn)了一個(gè)新的成骨相關(guān)的LncRNA(LncRNA-OG)，此基因在成骨分化過(guò)程中被上調(diào)，并顯示LncRNA-OG在體外顯著促進(jìn)BM-MSC骨生成。LncRNA-OG與異質(zhì)核核糖核蛋白K(hnRNPK)蛋白相互作用可以調(diào)節(jié)骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)信號(hào)通路激活,hnRNPK通過(guò)促進(jìn)LncRNA-OG啟動(dòng)子的H3K27乙?；瘉?lái)正向調(diào)節(jié)LncRNA-OG轉(zhuǎn)錄活性。這種新的LncRNA對(duì)BM-MSC成骨分化具有積極作用，Tang等還提出了hnRNPK和LncRNA-OG相互作用可以調(diào)節(jié)骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)信號(hào)通路激活并促進(jìn)成骨分化的觀點(diǎn)。另外Li等[38]發(fā)現(xiàn)LncRNA-Bmncr通過(guò)維持細(xì)胞外基質(zhì)蛋白纖維調(diào)節(jié)素(FMOD)和BMP2通路的激活來(lái)調(diào)節(jié)BMSCs的成骨分化Bmncr，它在衰老過(guò)程中可以調(diào)節(jié)BMSCs的命運(yùn)。Bmncr(Bmncr-KO)缺失的小鼠顯示骨量減少和骨髓脂肪堆積，而B(niǎo)mncr(Bmncr-Tg)的轉(zhuǎn)基因過(guò)表達(dá)減輕了骨丟失和骨髓脂肪積累。且有進(jìn)一步的分析表明，Bmncr可作為促進(jìn)TAZ和ABL相互作用的支架，從而促進(jìn)TAZ和RUNX2/PPARG轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的組裝，促進(jìn)成骨和抑制脂肪生成。這些研究將為防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥提供一種新方法。

5 展望

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是一種全身代謝性骨病，由體內(nèi)雌激素水平降低引起，會(huì)極大地影響老年女性的生活質(zhì)量，國(guó)家也需要投入大量的防治費(fèi)用。筆者認(rèn)為，對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防和靶向治療是可行的一種防治思路，而LncRNA是機(jī)體中一個(gè)龐大復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)體系的一部分，其主要是通過(guò)對(duì)相關(guān)基因、蛋白和信號(hào)通路的相互作用、相互影響參與各種生理病理活動(dòng)?？梢酝ㄟ^(guò)深入研究LncRNA對(duì)疾病的精確調(diào)節(jié)機(jī)制，為骨質(zhì)疏松癥等代謝性疾病的診治尋找新的治療靶點(diǎn)。而且現(xiàn)有研究對(duì)LncRNA的探索已經(jīng)擴(kuò)大到對(duì)miRNA、mRNA與LncRNA的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系研究層次，研究水平也慢慢從細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)轉(zhuǎn)移到臨床研究。筆者認(rèn)為在對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥相關(guān)LncRNA的研究中，可以從核酸、蛋白、信號(hào)通路等方面找尋目標(biāo)LncRNA所參與的分子生物調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，有針對(duì)性地進(jìn)行精確干預(yù)，為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的防治提供一種新的科學(xué)的解決方法。