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        原發(fā)性肺NUT中線癌的臨床診斷及治療

        2019-01-06 10:24:18賀新月石磊張子悅李佳
        腫瘤防治研究 2019年11期
        關(guān)鍵詞:肺源中線淋巴結(jié)

        賀新月,石磊,張子悅,李佳

        0 引言

        睪丸核蛋白(nuclear protein of the testis,NUT)中線癌(NUT midline carcinoma,NMC)是一種罕見的惡性上皮腫瘤,可以發(fā)生于全身多個部位,以頭頸部中線結(jié)構(gòu)與縱隔多見。NMC極具侵襲性,多數(shù)病例發(fā)現(xiàn)時均為晚期,并迅速發(fā)展至死亡。有研究發(fā)現(xiàn)NMC的2年無進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)約為9%[1]。最初,NMC被認(rèn)為好發(fā)于兒童,但隨著近幾年的研究發(fā)現(xiàn),該腫瘤幾乎可以發(fā)生于所有年齡段,并且男女比例為1:1.5[2]。但是,關(guān)于肺源性NMC的描述是匱乏的,某機(jī)構(gòu)收集41年的病例,只發(fā)現(xiàn)了2例可疑肺源性病例,且均為兒童[1]。本文主要對PubMed、SCIE、Science Director、Springer、Science Citation Index Expanded上已知的20例肺源性病例進(jìn)行匯總分析,總結(jié)了肺源性NMC高度特征性的癥狀以及影像學(xué)、病理學(xué)特點,并對治療方法進(jìn)行了討論,以期提高對該腫瘤的認(rèn)識。

        1 NUT中線癌的發(fā)生機(jī)制

        NMC是以位于15q14上編碼NUT蛋白的基因發(fā)生染色體重排(又稱NUTM1[3])為特征的一種腫瘤。這種重排常常導(dǎo)致NUT與19q13上的溴結(jié)構(gòu)域蛋白4(bromodomain-containing protein 4,BRD4)融合,形成t(15;19)(q14;p13)核型[4]。但是約有30%的NMC缺乏BRD4重排,因此被稱為“NUT變體”,即NUT與BRD3融合[4],或NUT與非BRD基因(如NSD3基因)融合[5]。

        NMC的體外研究表明,BRD4-NUT可以通過異常的組蛋白乙?;瘉眚?qū)動腫瘤細(xì)胞的增長,并阻斷上皮細(xì)胞分化[2]。BRD4-NUT通過嗅結(jié)構(gòu)域與染色體結(jié)合,招募p300(一種組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶),使局部組蛋白乙?;瘏^(qū)域擴(kuò)散[6-8]。這些所謂的“超級域”將直接或間接(激活整個調(diào)控域,如:增強(qiáng)子等)地觸發(fā)潛在基因的轉(zhuǎn)錄,強(qiáng)制使關(guān)鍵癌蛋白(如MYC、p63、MED24等)表達(dá)。

        2 肺源性NUT中線癌的診斷特點

        2.1 臨床特征

        納入的20例肺源性NMC的病例[1,9-16]中,患者在診斷時的年齡為12~68歲,平均年齡33歲,中位年齡29.5歲,其中男11例、女9例。17例有詳細(xì)的臨床病史,其中13例患者有1至數(shù)月的咳嗽史;5例患者有1至數(shù)月的咯血或痰中帶血史;6例患者在病程中出現(xiàn)了喘息、胸悶、呼吸困難的癥狀;6例患者在病程中出現(xiàn)胸痛、肩痛、腰背痛的癥狀;僅3例患者有發(fā)熱史,2例患者有消瘦病史。20例患者中,僅3例患者有長期吸煙史,8例患者偶爾吸煙或從未吸煙。

        統(tǒng)計結(jié)果分析顯示,肺源性NMC起病隱匿,無特異性癥狀,全身癥狀也不典型,與吸煙史關(guān)系不大,但是其病情發(fā)展迅速,過程兇險。

        據(jù)報道[17],肺癌診斷時的中位年齡為70歲,但在此次研究中,20例肺源性NMC患者診斷時的中位年齡29.5歲,平均年齡33歲。通過對比可知,肺NMC的發(fā)病年齡與普通肺癌發(fā)病年齡相比有大幅度提前。而這20例病例中,最大年齡的肺源性NMC患者為68歲,證明肺源性NMC不僅在兒童和青少年中發(fā)生,老年人中也偶發(fā)現(xiàn)。因此,在老年肺癌患者中,也應(yīng)該考慮肺NMC的可能性。而在年輕惡性肺腫瘤患者,以及病因不明的老年患者,尤其是有大量吸煙史并且臨床病程顯得異常兇險的患者,肺NUT中線癌應(yīng)該被列為鑒別診斷之一。

        2.2 影像學(xué)特征

        納入的20例肺源性NMC病例中,19例胸部CT影像學(xué)檢查報告顯示,原發(fā)性肺腫塊大多位于肺葉中心,以右肺(12/19)和下葉(8/19)常見。原發(fā)性肺腫瘤大多表現(xiàn)為大而不規(guī)則的軟組織腫塊(最大腫塊為11 cm×10 cm),密度低(提示壞死),與同側(cè)肺門和縱隔淋巴結(jié)融合。其中7例患者伴有胸腔積液,5例患者伴有胸膜增厚或結(jié)節(jié),11例患者伴有阻塞性肺不張或阻塞性肺炎。除1例患者外,幾乎所有患者均有淋巴結(jié)累及,其中,12例有縱隔淋巴結(jié)累及,3例有單側(cè)鎖骨下淋巴結(jié)累及,3例有雙側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)累及,及少數(shù)患者有肺內(nèi)淋巴結(jié)、肺門淋巴結(jié)及食管周圍淋巴結(jié)等累及。另外,腫瘤的胸外轉(zhuǎn)移常見,除8例患者明確無胸外轉(zhuǎn)移外,其余11例有骨轉(zhuǎn)移,5例肝轉(zhuǎn)移,2例腎上腺轉(zhuǎn)移,1例腦轉(zhuǎn)移,還有少數(shù)患者存在乳腺、腹膜后、軟組織等轉(zhuǎn)移情況,其中7例患者存在多發(fā)性胸外轉(zhuǎn)移灶。PET-CT評估9例患者顯示,所有腫瘤部位都有較高的氟代脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)攝取,甚至有些患者的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(standard uptake value,SUV)高達(dá)10[1],其中PET-CT評估2例患者顯示,肺腫塊中心18F-FDG顯像減少,提示腫瘤中心出現(xiàn)壞死。

        統(tǒng)計結(jié)果顯示,原發(fā)性肺NMC的CT成像腫塊大多位于肺葉中心,以右肺和下葉常見。原發(fā)性肺NMC多表現(xiàn)為大而不規(guī)則的軟組織腫塊(直徑為2.8~11 cm),密度低(提示壞死),與同側(cè)肺門和縱隔淋巴結(jié)融合。患者常伴胸腔積液、胸膜增厚和阻塞性肺不張。幾乎所有患者均可見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,而且?guī)缀跛谢颊叩膶?cè)肺都沒有受到侵犯。腫瘤的胸外轉(zhuǎn)移常見,其中,骨是肺NMC最常見的胸外轉(zhuǎn)移部位。1例患者在CT和PET-CT上顯示多處骨轉(zhuǎn)移,但骨顯像結(jié)果為陰性。此觀察結(jié)果與其他已發(fā)表的報道一致,提示骨顯像陰性可能無法確切地排除該腫瘤的骨轉(zhuǎn)移[18]。除骨以外,肝、乳腺、腹膜后、軟組織和腎上腺也是NUT癌轉(zhuǎn)移的重要部位。另外,有研究還發(fā)現(xiàn)1例肺源性NMC腦轉(zhuǎn)移的患者,但由于該患者總生存時間未確定[10],因此不能證明其他患者未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移是因為沒有活到足夠長的時間。

        2.3 病理學(xué)特征

        2.3.1 組織學(xué)特征 該腫瘤的特征性組織學(xué)形態(tài)為片狀的未分化細(xì)胞,伴突發(fā)的局灶性鱗狀分化。腫瘤細(xì)胞在壞死背景中呈線狀或巢狀分布,細(xì)胞體積小,胞核明顯,胞質(zhì)透明。一些腫瘤細(xì)胞有囊泡狀核和開放的染色質(zhì),核仁明顯,胞質(zhì)稀少,核質(zhì)比高。在分散的單個細(xì)胞中,裸核常見,而另一特征性表現(xiàn)是光學(xué)顯微鏡下明顯可見中性粒細(xì)胞浸潤。

        2.3.2 免疫組織化學(xué)特征 肺源性NUT中線癌的組織學(xué)形態(tài)極具特點,但在實際病例中,組織學(xué)表現(xiàn)仍容易與其他高度惡性腫瘤混淆。除了相對非特異性的診斷如低分化癌或非小細(xì)胞肺癌外,其他初診內(nèi)容包括淋巴瘤、生殖細(xì)胞瘤、尤文肉瘤、原始神經(jīng)外胚層腫瘤和腺鱗癌等,因此,使用免疫組織化學(xué)和分子分析技術(shù)對取樣標(biāo)本進(jìn)行特異性檢測至關(guān)重要。一種特殊的IHC染色的NUT單克隆抗體(C52B1)已被證明對診斷NMC具有100%特異性和87%敏感度[2]。因此,陽性的NUT免疫組織化學(xué)染色可以作為NMC的診斷依據(jù)。

        20例肺源性NMC病例中,17例患者IHC檢測結(jié)果表現(xiàn)為p63陽性,這為NMC是鱗狀細(xì)胞癌亞型的假設(shè)(有的學(xué)者認(rèn)為它是鱗狀細(xì)胞癌的一種亞型[5])提供了合理的證據(jù)。另外,4例患者表現(xiàn)為TTF-1陽性。從診斷的角度來看,TTF-1伴有局灶或多灶性p63共表達(dá)在肺腫瘤中并不少見,這有利于腺癌的診斷[19]。然而,廣泛的p63與局灶性TTF-1在同一腫瘤細(xì)胞群中的表達(dá)在肺癌中是極不尋常的,因此,應(yīng)該考慮NMC的可能性[1]。此外,還有14例患者有細(xì)胞角蛋白的表達(dá),這與前縱隔NMC的報道恰恰相反[1]。但是,目前尚不清楚細(xì)胞角蛋白表達(dá)在肺源性NMC中的意義。此外,除3例未行NUT單抗(C52B1)染色的患者外,其余患者均表現(xiàn)為NUT蛋白彌漫性陽性,為診斷NMC提供了可靠的依據(jù)。

        2.3.3 分子分析技術(shù)特征 NUT蛋白通常只在睪丸中表達(dá),所以檢測到在睪丸外表達(dá)的NUT蛋白即可診斷為NMC[20-21]。因此,通過分子分析技術(shù)(如反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)、FISH或細(xì)胞遺傳學(xué)分析)對NUT重排進(jìn)行檢測,也可以作為NMC的診斷依據(jù)[2]。

        20例肺源性NMC病例中,14例患者進(jìn)行了FISH分析檢測,其中10例患者檢測分析結(jié)果為BRD4-NUT融合,其余3例分別為NUT變異體、BRD3-NUT融合和NSD3-NUT融合。另外,還有3例患者分別進(jìn)行了細(xì)胞遺傳學(xué)、RT-PCR和第二代測序(next-generation sequencing,NGS)檢測,結(jié)果分別為t(15;19)(q13;p13)和BRD4-NUT融合。進(jìn)一步證實了NUT中線癌的染色體易位特點。

        3 肺源性NUT中線癌的治療

        20例肺源性NMC病例中,9例患者選擇單純化療,均在確診后5月內(nèi)死于疾病進(jìn)展;3例患者選擇手術(shù)治療(包括或不包括術(shù)前、后輔助放化療),均在確診后6月內(nèi)死于疾病進(jìn)展;而3例選擇了化療+放療的患者中,2例患者確診后總生存期(overall survival,OS)分別達(dá)到了17和18月。說明同期放化療或許對延長患者的總生存期有至關(guān)重要的作用。有報道稱頭頸部<6 cm的NMC進(jìn)行手術(shù)治療能明顯改善患者預(yù)后[2],而在肺NMC中,手術(shù)治療對預(yù)后的影響尚不明確。20例肺NMC患者確診后的平均生存期為5.1月,明顯少于其他研究中NMC(包括所有部位的腫瘤)患者的生存時間6.7月[22]。

        此外,有研究發(fā)現(xiàn),關(guān)于BRD4-NUT蛋白的靶向藥物對治療有一定的療效[23]。

        4 結(jié)語

        由于肺源性NUT中線癌患病率低,且自1991年第一例NUT中線癌被報道后,直至2015年新的WHO分類才將其納入胸部實體腫瘤,因此臨床醫(yī)生對肺NMC認(rèn)識不足,而肺NMC病程進(jìn)展迅速,早期特征不明,易與其他肺源性腫瘤混淆,所以,肺源性NUT中線癌罕見報道。

        但是,通過對本研究納入的20例患者分析發(fā)現(xiàn),雖然肺NMC極其罕見,但具有診斷特征。典型的患者多見于兒童或青少年,既往無明顯特殊病史,單側(cè)病變累及肺、胸膜和縱隔淋巴結(jié),活檢時見片狀腫瘤細(xì)胞和突發(fā)的鱗狀分化灶,IHC顯示角蛋白和p63表達(dá),進(jìn)一步檢查可得到IHC染色NUT蛋白彌漫性陽性和FISH檢測BRD(或NSD)-NUT融合的結(jié)果,即可診斷肺源性NUT中線癌。目前,肺源性NMC缺乏有效的治療手段,手術(shù)、放療、化療效果均不理想。同期放化療對延長患者的總生存期或許有一定幫助,而NUT中線癌靶向藥物正在臨床試驗過程中,希望新的藥物能給NUT中線癌的治療帶來福音。

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