劉特立，劉辰，張羽琪，鄧虞嬌，朱華，楊志

0 引言

前列腺特異性膜抗原（prostate specific membrane antigen,PSMA）是一種Ⅱ型谷氨酸縮肽酶，含有750個(gè)氨基酸，分子量為100.5 kD，由膜外段、跨膜段和膜內(nèi)段三個(gè)結(jié)構(gòu)域組成，其中膜內(nèi)段含有19個(gè)氨基酸，跨膜段含有24個(gè)氨基酸，膜外段含有707個(gè)氨基酸。

PSMA高表達(dá)于前列腺癌細(xì)胞中，在低分化、進(jìn)展期、轉(zhuǎn)移及激素非依賴的前列腺癌細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，其在前列腺癌中的陽性檢出率較PSA更高，已成為前列腺癌診斷和治療的重要靶點(diǎn)[1]。近年來，國(guó)內(nèi)外學(xué)者已經(jīng)開發(fā)了一系列靶向PSMA的小分子探針，在前列腺癌的診斷、分期、預(yù)后及復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)方面表現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢(shì)[2]。如18F-DCFBC、18F-DCFPyL、68Ga-PSMA-HBED-CC、68Ga-DKFZ-PSMA-617、68Ga-PSMA[3]和18F-PSMA-1007等[4]均已被報(bào)道用于前列腺癌的PET/CT顯像。

PSMA在小腸、腦、腎臟（近曲小管）、十二指腸黏膜、腮腺、下頜下腺等正常組織中也有微弱的表達(dá)。PSMA mRNA轉(zhuǎn)錄因子在多種非前列腺實(shí)體瘤新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，PSMA在多種實(shí)體腫瘤相關(guān)的新生血管內(nèi)皮細(xì)胞中也有表達(dá)，如肺癌、乳腺癌、直結(jié)腸癌、甲狀腺癌、胃腺癌、腎癌及其他實(shí)體瘤。由于PSMA在正常組織的新生血管中無表達(dá)，在某些腫瘤相關(guān)的新生血管內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)被認(rèn)為與腫瘤的血管生成相關(guān)，因此，PSMA也被認(rèn)為是一種靶向腫瘤新生血管的特異性標(biāo)志物。國(guó)內(nèi)外已有大量研究將靶向PSMA的放射性分子探針用于非前列腺癌顯像，結(jié)果證實(shí)靶向PSMA的分子探針可在腫瘤部位攝取，有望為腫瘤診斷提供新方法。本文綜述了不同腫瘤中PSMA的表達(dá)情況以及PSMA PET/CT在非前列腺癌診斷中的應(yīng)用及潛在價(jià)值。

1 PSMA PET/CT在非前列腺癌診斷的臨床應(yīng)用

1.1 結(jié)腸癌

Haffner等[5]對(duì)130例早期結(jié)腸腺癌和24例結(jié)腸腺癌轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行病理學(xué)研究，結(jié)果證實(shí)85%（110/130）的結(jié)腸腺癌、84%（16/19）的肝轉(zhuǎn)移灶和80%（4/5）的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中有PSMA的表達(dá)。68Ga-PSMA PET/CT可清晰顯示結(jié)直腸癌原位及頸部、肺以及骨盆部位的轉(zhuǎn)移病灶[6-7]。

1.2 乳腺癌

Wernicke等[8]對(duì)106例AJCC分期0～Ⅳ的乳腺癌患者（92例原發(fā)浸潤(rùn)型乳腺癌，14例腦轉(zhuǎn)移）進(jìn)行PSMA和CD31染色分析發(fā)現(xiàn)，PSMA在正常的乳腺相關(guān)血管內(nèi)皮中表達(dá)缺失，而在原發(fā)性乳腺癌和腦轉(zhuǎn)移灶腫瘤血管中PSMA陽性率分別為74%（68/92）和100%（14/14）。Sathekge等[9]對(duì)19例乳腺癌患者進(jìn)行68Ga-PSMA和18F-FDG PET/CT顯像對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，在已檢測(cè)出的81個(gè)病灶中，68Ga-PSMA的陽性率達(dá)到84%，且在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶中的攝取明顯高于原位或局部復(fù)發(fā)病灶；在其中7例患者的35個(gè)病灶中，68Ga-PSMA陽性檢出率為83%（29/35，包括一個(gè)18F-FDG陰性病灶），所有68Ga-PSMA陽性攝取病灶均被病理證實(shí)具有PSMA表達(dá)。

1.3 神經(jīng)膠質(zhì)瘤

Nomura等[10]對(duì)19例不同分化程度的腦膠質(zhì)瘤進(jìn)行PSMA染色，結(jié)果表明正常腦組織微血管（4例）無PSMA染色，少部分（＜5%）的正常神經(jīng)元有PSMA染色。Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤的腫瘤微血管均有強(qiáng)PSMA染色，且在不同的患者之間有明顯差異，Ⅰ級(jí)膠質(zhì)瘤血管呈中度染色，Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤無血管染色，但有少量（＜2%）腫瘤細(xì)胞染色。這些數(shù)據(jù)為研究靶向PSMA藥物治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤提供了理論基礎(chǔ)。此外，鑒于PSMA參與腫瘤血管增生、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、腫瘤的存活與侵襲，PSMA的表達(dá)還有可能幫助研究低分化神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)展進(jìn)程。Salas等[11]研究了[18F]DCFPyL用于高分級(jí)的腦膠質(zhì)瘤患者顯像，結(jié)果表明[18F]DCFPyL能夠與多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的新生血管和間變性星形細(xì)胞瘤的腫瘤細(xì)胞中PSMA結(jié)合，表明其可用于膠質(zhì)瘤顯像。Sasikumar等[12]對(duì)10例疑似復(fù)發(fā)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者進(jìn)行68Ga-PSMA PET/CT顯像，其中9例呈陽性攝取，且通過手術(shù)病理證實(shí)為復(fù)發(fā)病灶，由于正常腦實(shí)質(zhì)中68Ga-PSMA的生理攝取低，使腫瘤/背景比較更高，從而能夠更好地顯示膠質(zhì)瘤病變。

1.4 甲狀腺癌

Moore等[13]研究了來自68例患者的91個(gè)甲狀腺癌樣本中新生血管的PSMA表達(dá)，結(jié)果表明正常的甲狀腺組織中無PSMA表達(dá)，分化型的甲狀腺癌中有明顯的PSMA表達(dá)，染色強(qiáng)度和血管染色比均高于良性腫瘤（P＜0.001）。在經(jīng)典的乳頭型腫瘤，濾泡型以及放射性碘治療抵抗性甲狀腺癌中均有高比例的中等或者高度的PSMA表達(dá)。相較于僅發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（67%），遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移具有更高的PSMA表達(dá)（100%）。由于PSMA在分化型甲狀腺癌中明顯高表達(dá)及在放射性碘難治性分化型甲狀腺癌（radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer,RAIR-DTC）和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶中高表達(dá)，作者認(rèn)為應(yīng)進(jìn)一步探討PSMA作為一種轉(zhuǎn)移和RAIR-DTC癌治療的新靶點(diǎn)。Bychkov等[14]研究表明PSMA在甲狀腺癌中的表達(dá)與腫瘤大小和濾泡癌血管侵犯有關(guān)，但是PSMA在嗜酸細(xì)胞腫瘤中表達(dá)低且缺乏器官特異性，在慢性甲狀腺炎樹突狀細(xì)胞中也有表達(dá)。

Lütje等[15]對(duì)6例碘和18F-FDG均陰性的轉(zhuǎn)移性分化型甲狀腺癌患者進(jìn)行68Ga-PSMA PET/CT顯像，其可有效地識(shí)別出其中5例患者的假定轉(zhuǎn)移灶且所有病灶均通過常規(guī)影像學(xué)手段證實(shí)。因此，68Ga-PSMA PET/CT可用于轉(zhuǎn)移性疾病的分期并可能借助該靶點(diǎn)對(duì)高PSMA攝取病灶進(jìn)行放射性核素靶向治療。

1.5 肺癌

Wang等[16]報(bào)道了在150例肺癌組織的PSMA免疫組織化學(xué)結(jié)果，研究表明，在非小細(xì)胞肺癌切片中，54.02%的癌細(xì)胞和85.06%的新生血管中有PSMA的表達(dá)，而在小細(xì)胞肺癌中70%的新生血管上皮細(xì)胞中有PSMA的表達(dá)，但是在小細(xì)胞肺癌細(xì)胞和正常的肺組織中無PSMA的表達(dá)。Schmidt等[17]研究也證實(shí)PSMA在非小細(xì)胞肺癌中僅有6%的癌細(xì)胞表達(dá)PSMA，其中所有的鱗癌細(xì)胞中均有PSMA的表達(dá)，而49%的新生血管內(nèi)皮細(xì)胞中有PSMA的表達(dá)。新生血管上皮細(xì)胞中PSMA的表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌的腫瘤分期密切相關(guān)，但腫瘤細(xì)胞或新生血管內(nèi)皮細(xì)胞中PSMA的表達(dá)均未被證實(shí)與腫瘤的預(yù)后相關(guān)。PSMA可能會(huì)成為一個(gè)靶向肺癌新生血管的重要靶點(diǎn)。68Ga-PSMA能夠用于探測(cè)原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌的甲狀腺以及鎖骨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶，甚至是18F-FDG攝取低的原位病灶[18]。

1.6 胃癌

Haffner等[5]對(duì)119例早期胃腺癌患者的組織進(jìn)行PSMA染色研究，結(jié)果表明66%（79/119）的胃癌新生血管中有PSMA的表達(dá)，但是尚無直接證據(jù)表明PSMA的表達(dá)與患者的總體生存率相關(guān)。Han等[19]通過建立胃腺癌移植瘤模型，并采用64Cu-PSMA-617對(duì)其進(jìn)行micro-PET顯像，結(jié)果表明64Cu-PSMA-617在腫瘤中有一定的攝取，且攝取能夠被PSMA抑制劑ZJ-43抑制，免疫組織化學(xué)結(jié)果也證實(shí)腫瘤新生血管中有PSMA的表達(dá)。

1.7 腎癌

PSMA在76.2%的透明細(xì)胞癌、31.2%的發(fā)色團(tuán)腎細(xì)胞癌、52.6%的癌細(xì)胞瘤和21.4%的過渡細(xì)胞癌中有表達(dá)，在透明細(xì)胞癌中的表達(dá)強(qiáng)度高于乳頭狀腎細(xì)胞癌（PRCC）、發(fā)色團(tuán)腎細(xì)胞癌、移性細(xì)胞癌和腎血管平滑肌脂肪瘤（AML）（P＜0.001），腎細(xì)胞癌中3.7%的細(xì)胞表達(dá)了PSMA，但未顯示出與預(yù)后相關(guān)[20]。

Siva等[21]通過對(duì)8例復(fù)發(fā)性腎細(xì)胞癌患者進(jìn)行18F-FDG和68Ga-PSMA顯像對(duì)比發(fā)現(xiàn)，68Ga-PSMA在腎細(xì)胞癌中的攝取高于18F-FDG，但在兩例患者中（其中1例為乳頭狀癌），18F-FDG和68Ga-PSMA檢測(cè)的病灶結(jié)果一致。其中1例透明細(xì)胞癌患者的68Ga-PSMA PET/CT顯像能檢測(cè)出更多的病灶（5vs.3）并最終改變了患者的治療方案，作者認(rèn)為PSMA有望成為轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者診斷和治療反應(yīng)評(píng)估的重要靶點(diǎn)，并指導(dǎo)最終的局部治療。Rowe等[22]對(duì)5例已知轉(zhuǎn)移的腎透明細(xì)胞癌患者進(jìn)行18F-DCFPyL PET/CT成像發(fā)現(xiàn)，相較于常規(guī)的成像技術(shù)，該成像技術(shù)能更容易地識(shí)別更多假定的轉(zhuǎn)移病灶（包括淋巴結(jié)，胰腺、肺、腦和其他軟組織部位的實(shí)質(zhì)性病變）。通過進(jìn)一步的病理學(xué)和影像學(xué)隨訪表明，18F-DCFPyL對(duì)轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌的檢測(cè)敏感度優(yōu)于傳統(tǒng)影像學(xué)（94.7%vs.78.9%）。

1.8 其他腫瘤

除上述腫瘤外，PSMA PET/CT還可清楚顯示肝細(xì)胞肝癌[23]、膀胱腺癌[24]、胃腸道間質(zhì)瘤[25]、胰腺導(dǎo)管腺癌[26]、小切口B細(xì)胞濾泡非霍奇金淋巴瘤[27]和高分化的脂肪肉瘤[28]等惡性腫瘤及1型神經(jīng)纖維瘤[29]、周圍神經(jīng)鞘瘤[30]、背部彈力纖維瘤[31]等良性腫瘤病灶。因此，在將PSMA PET/CT用于非前列腺癌的診斷時(shí)還需要對(duì)一些良性病變進(jìn)行甄別。

2 結(jié)語

PSMA作為前列腺癌診斷和治療的重要靶點(diǎn)已經(jīng)得到廣泛關(guān)注，由于其在大多數(shù)實(shí)體瘤的新生血管內(nèi)皮細(xì)胞中有表達(dá)，越來越多的研究將PSMA PET/CT特異性分子影像技術(shù)用于非前列腺癌的診斷，其在甲狀腺癌、腎癌、肺癌、腦膠質(zhì)瘤等腫瘤的診斷中顯示出一定的價(jià)值，尤其是針對(duì)18FFDG陰性的患者。隨著基于177Lu、225Ac和227Th等治療核素標(biāo)記的PSMA特異性分子的PSMA放射性配體治療（PSMA radioligand therapy，PRLT）在轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者的治療中發(fā)揮越來越大的作用，PSMA PET/CT在非前列腺癌患者中的顯像還可以為該類腫瘤的治療提供新的方法和思路。