近日，暨南大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院教授閆道廣團(tuán)隊(duì)與中山大學(xué)、中國(guó)醫(yī)科院藥物所和中科院大連化物所等單位合作，揭示了白血病干細(xì)胞能量維持的新機(jī)制，并以此為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)出特異靶向殺滅白血病干細(xì)胞的小分子先導(dǎo)化合物。該研究于2月19日在線發(fā)表于《細(xì)胞—通訊》。

白血病干細(xì)胞是白血病患者體內(nèi)存在的一群極微量的細(xì)胞群，占所有白血病細(xì)胞的0.1%～1%。與白血病細(xì)胞不同，95%以上的白血病干細(xì)胞處于G0期的“休眠”狀態(tài)，在體內(nèi)長(zhǎng)期潛伏，能逃逸大多數(shù)日前臨床上應(yīng)用的細(xì)胞周期特異性化療藥物的殺傷，成為白血病復(fù)發(fā)的根源。尋找能特異靶向殺滅白血病干細(xì)胞的新型藥物成為臨床上治療白血病的重大挑戰(zhàn)。

論文第一作者、暨南大學(xué)博士鐘文彬稱，研究人員利用分子動(dòng)力學(xué)模擬、分子對(duì)接、脂質(zhì)組學(xué)、活細(xì)胞成像等技術(shù)揭示，ORP4L蛋白在正常干細(xì)胞不表達(dá)，但在白血病干細(xì)胞高表達(dá)；ORP4L負(fù)責(zé)將細(xì)胞膜上的磷脂分子PIP2“抓取”并 “呈遞”給磷脂酶PLCβ3進(jìn)行催化水解，產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)的第二信使IP3，從而維持白血病干細(xì)胞正常的Ca2+信號(hào)和能量生成。該研究表明，ORP4L重塑新的信號(hào)途徑維持白血病干細(xì)胞的生存。

更重要的是，該研究團(tuán)隊(duì)基于以上機(jī)制，以O(shè)RP4L為靶點(diǎn)，設(shè)計(jì)出一種新型的小分子抑制劑。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，這種小分子化合物對(duì)正常組織器官幾乎沒(méi)有毒性，但白血病小鼠模型接受這種小分子抑制劑處理后，體內(nèi)的白血病細(xì)胞和白血病干細(xì)胞被基本清除，小鼠的壽命明顯被延長(zhǎng)。

此次研究從細(xì)胞膜磷脂分子平衡的角度揭示了白血病干細(xì)胞維持能量代謝和細(xì)胞生存的新機(jī)制，加深了白血病的機(jī)制理解并提供了藥物研發(fā)的新靶點(diǎn)。（來(lái)源：科學(xué)網(wǎng)）