余元駿

（重慶市藥品技術(shù)審評(píng)認(rèn)證中心，重慶 401120）

隨著醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的不斷發(fā)展，企業(yè)數(shù)量逐年增加，各類(lèi)新產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)。國(guó)家對(duì)醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)管越來(lái)越重視，特別是《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》自2015年3月1日實(shí)施以來(lái)，全國(guó)各省市均開(kāi)展了對(duì)轄區(qū)內(nèi)醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的各類(lèi)現(xiàn)場(chǎng)檢查工作，每年的檢查任務(wù)量呈上升趨勢(shì)［1-2］。該規(guī)范的實(shí)施對(duì)企業(yè)無(wú)疑是新的挑戰(zhàn)，特別是其中的設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)部分，對(duì)檢查員隊(duì)伍的專(zhuān)業(yè)能力也是嚴(yán)峻的考驗(yàn)［3］。為此，探討了拋開(kāi)專(zhuān)業(yè)知識(shí)限制，僅通過(guò)查看檢驗(yàn)報(bào)告發(fā)現(xiàn)企業(yè)在設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)部分的深層次問(wèn)題?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 醫(yī)療器械設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)部分現(xiàn)場(chǎng)檢查工作現(xiàn)狀

1.1 檢查員專(zhuān)業(yè)局限而忽略設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)關(guān)鍵缺陷

目前，檢查員隊(duì)伍以監(jiān)管人員為主，具有豐富的現(xiàn)場(chǎng)檢查經(jīng)驗(yàn)，但醫(yī)療器械種類(lèi)繁多，涉及2 000多個(gè)品種和數(shù)十個(gè)專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域，檢查員的專(zhuān)業(yè)知識(shí)難以全面覆蓋，而醫(yī)療器械設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)部分的文件在體系資料中相對(duì)專(zhuān)業(yè)，因此，檢查員在檢查此部分內(nèi)容時(shí)往往難以深入，甚至無(wú)從下手，從而忽略掉關(guān)鍵缺陷［4］。

1.2 檢查員不熟悉產(chǎn)品設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)過(guò)程而誤判缺陷屬性

設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)貫穿產(chǎn)品整個(gè)生命周期，涉及體系中各環(huán)節(jié)，覆蓋面廣，內(nèi)容較抽象，而設(shè)計(jì)輸出、驗(yàn)證確認(rèn)和設(shè)計(jì)變更是此部分的重要考核項(xiàng)，也是檢查員關(guān)注的重心。檢查員因不熟悉該過(guò)程，僅從規(guī)范和現(xiàn)場(chǎng)檢查指導(dǎo)原則的文字條款方面對(duì)照檢查，未考慮檢查類(lèi)別和風(fēng)險(xiǎn)分析，通常不能準(zhǔn)確判斷缺陷屬性［5］。

1.3 企業(yè)不了解法規(guī)導(dǎo)致設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)過(guò)程違規(guī)

1.3.1 未按設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)程序變更

企業(yè)在產(chǎn)品上市前后往往會(huì)因主客觀因素對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行改進(jìn)，如從成本控制、產(chǎn)品功能升級(jí)等方面主觀要求變更，從用戶(hù)建議改良、監(jiān)管部門(mén)要求整改等客觀需要方面變更。現(xiàn)場(chǎng)檢查中，時(shí)常發(fā)現(xiàn)企業(yè)未按變更程序申請(qǐng)、未經(jīng)過(guò)驗(yàn)證確認(rèn)和評(píng)審批準(zhǔn)自行更改產(chǎn)品相關(guān)技術(shù)文件并發(fā)布，嚴(yán)重的是涉及未經(jīng)許可變更載明事項(xiàng)的情況時(shí)有發(fā)生，違反了《醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》。

1.3.2 設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)過(guò)程不真實(shí)

真實(shí)性問(wèn)題始終是醫(yī)療器械檢查關(guān)注的底線，過(guò)程真實(shí)與否取決于記錄的可追溯性，企業(yè)常會(huì)忽略產(chǎn)品研發(fā)過(guò)程的真實(shí)性，尤其是在產(chǎn)品上市前的注冊(cè)階段，存在企業(yè)為縮短注冊(cè)周期采用購(gòu)買(mǎi)的樣品作為生產(chǎn)樣品申報(bào)注冊(cè)的現(xiàn)象，或樣品真實(shí)生產(chǎn)但研發(fā)過(guò)程中的驗(yàn)證和確認(rèn)環(huán)節(jié)存在造假行為［6-8］。

2 醫(yī)療器械檢驗(yàn)報(bào)告顯示的設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)缺陷

2.1 產(chǎn)品設(shè)計(jì)變更問(wèn)題

設(shè)計(jì)變更的檢查離不開(kāi)對(duì)設(shè)計(jì)輸出的關(guān)注，設(shè)計(jì)輸出包含采購(gòu)信息、生產(chǎn)服務(wù)信息、產(chǎn)品技術(shù)要求、檢驗(yàn)報(bào)告、樣機(jī) /樣品等［3，5，9-12］。企業(yè)因忽略注冊(cè)檢驗(yàn)的過(guò)程，導(dǎo)致在轉(zhuǎn)產(chǎn)環(huán)節(jié)出現(xiàn)準(zhǔn)備量產(chǎn)或已生產(chǎn)的上市產(chǎn)品與注冊(cè)樣品不一致的情況，檢查員檢查時(shí)需做到發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)輸出不一致的內(nèi)容，并根據(jù)檢查類(lèi)別和風(fēng)險(xiǎn)綜合判斷此類(lèi)缺陷的屬性。案例如下。

例1，某血液透析機(jī)生產(chǎn)企業(yè)，在注冊(cè)體系核查中，通過(guò)查看注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告照片頁(yè)和報(bào)告中的關(guān)鍵元器件清單，發(fā)現(xiàn)報(bào)告中顯示的變壓器外形與庫(kù)存的變壓器外形不一致。經(jīng)查證庫(kù)存變壓器的采購(gòu)入庫(kù)時(shí)間、采購(gòu)技術(shù)規(guī)格書(shū)、銘牌及進(jìn)貨檢驗(yàn)報(bào)告與生產(chǎn)記錄，發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)的送檢樣機(jī)實(shí)際采用變壓器應(yīng)為庫(kù)存變壓器，而出現(xiàn)不一致的原因在于送檢過(guò)程中變壓器試驗(yàn)不合格，企業(yè)在檢驗(yàn)過(guò)程中現(xiàn)場(chǎng)更換了可通過(guò)試驗(yàn)的變壓器，但未按設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)的變更程序記錄與評(píng)審便允許了此項(xiàng)變更。鑒于企業(yè)提供了注冊(cè)檢驗(yàn)期間采用合格變壓器的采購(gòu)合同，且其他元器件相關(guān)信息均能一一對(duì)應(yīng)，故作為一般缺陷項(xiàng)，可通過(guò)整改后復(fù)查處理。

例2，某電動(dòng)病床生產(chǎn)企業(yè)，在監(jiān)督檢查中，通過(guò)查看注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告照片頁(yè)，發(fā)現(xiàn)報(bào)告中顯示注冊(cè)時(shí)的電動(dòng)控制器僅有3種功能，而成品庫(kù)中現(xiàn)存產(chǎn)品控制器上有5種。經(jīng)查詢(xún)采購(gòu)、生產(chǎn)、放行、銷(xiāo)售記錄，以及產(chǎn)品注冊(cè)信息，證實(shí)產(chǎn)品未經(jīng)許可變更注冊(cè)載明事項(xiàng)，擅自擴(kuò)大臨床功能，并已上市銷(xiāo)售，屬監(jiān)督檢查關(guān)鍵缺陷項(xiàng)。

例3，某體外診斷產(chǎn)品設(shè)備生產(chǎn)企業(yè)，在生產(chǎn)許可檢查中，通過(guò)查看注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告正文，發(fā)現(xiàn)報(bào)告中顯示對(duì)孵育溫度模塊進(jìn)行了檢驗(yàn)，而現(xiàn)場(chǎng)查看量產(chǎn)前設(shè)計(jì)輸出文件發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品增加了報(bào)告照片頁(yè)中不具備的反應(yīng)溫度監(jiān)測(cè)模塊。經(jīng)抽查成品庫(kù)中注冊(cè)獲證后的試生產(chǎn)樣機(jī)和生產(chǎn)記錄，開(kāi)機(jī)查看功能界面，發(fā)現(xiàn)確實(shí)增加了反應(yīng)溫度模塊，故證實(shí)準(zhǔn)產(chǎn)方案與注冊(cè)樣機(jī)功能不一致，未按變更程序增加產(chǎn)品功能。因此，要求企業(yè)按注冊(cè)時(shí)批準(zhǔn)的產(chǎn)品方案生產(chǎn)或作注冊(cè)許可事項(xiàng)變更后重新申請(qǐng)生產(chǎn)許可核查。

2.2 生產(chǎn)研發(fā)真實(shí)性問(wèn)題

例4，某無(wú)菌手術(shù)器械生產(chǎn)企業(yè)，在注冊(cè)體系核查中，查詢(xún)領(lǐng)料記錄、生產(chǎn)記錄、出入庫(kù)記錄發(fā)現(xiàn)注冊(cè)申報(bào)階段對(duì)某型號(hào)規(guī)格的產(chǎn)品共生產(chǎn)了1批，30個(gè)。而查看檢驗(yàn)報(bào)告中樣品數(shù)量、樣品批號(hào)信息和照片頁(yè)的產(chǎn)品標(biāo)識(shí)發(fā)現(xiàn)，該批次產(chǎn)品用于注冊(cè)送檢15個(gè)、生物相容性送檢10個(gè)，另查看滅菌工藝確認(rèn)記錄中消耗的該批次樣品數(shù)量為25個(gè)，樣品在此類(lèi)檢驗(yàn)中均為破壞性試驗(yàn)，檢查組由此懷疑樣品生產(chǎn)的真實(shí)性。通過(guò)進(jìn)一步核對(duì)采購(gòu)入庫(kù)的物料量，清點(diǎn)庫(kù)存物料量，發(fā)現(xiàn)所領(lǐng)物料僅夠生產(chǎn)30個(gè)樣品，且在原材料庫(kù)中發(fā)現(xiàn)部分其他生產(chǎn)企業(yè)的同類(lèi)產(chǎn)品，企業(yè)無(wú)法提供多出的20個(gè)樣品的生產(chǎn)可追溯性證據(jù)，最終認(rèn)定生產(chǎn)的樣品在工藝確認(rèn)環(huán)節(jié)已消耗完，企業(yè)為節(jié)省注冊(cè)時(shí)間，采用購(gòu)買(mǎi)的同類(lèi)產(chǎn)品通過(guò)更換包裝標(biāo)識(shí)后作為注冊(cè)送檢樣品。

例5，某激光類(lèi)有源產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)，在注冊(cè)體系核查中，查看產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告中產(chǎn)品編號(hào)（唯一性標(biāo)識(shí)）和照片頁(yè)中的銘牌信息及企業(yè)有效期試驗(yàn)記錄中的樣品編號(hào)，顯示此次注冊(cè)存在2臺(tái)樣機(jī)，1臺(tái)注冊(cè)送檢用，另1臺(tái)作有效期試驗(yàn)用。企業(yè)提供了2臺(tái)樣機(jī)的生產(chǎn)記錄，但成品庫(kù)中缺少有效期試驗(yàn)用的樣機(jī)。在進(jìn)一步清查物料的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)此次注冊(cè)采購(gòu)了2支激光發(fā)生器，該器件價(jià)格高昂，企業(yè)在批號(hào)管理中規(guī)定采用器件各自標(biāo)注的唯一性編碼作為物料追溯標(biāo)識(shí)，經(jīng)核對(duì)，送檢樣機(jī)內(nèi)部結(jié)構(gòu)中該發(fā)生器與檢驗(yàn)報(bào)告的關(guān)鍵元器件清單中編碼一致，庫(kù)存的另一支發(fā)生器包裝完好，封條完整，無(wú)使用痕跡，而生產(chǎn)領(lǐng)料記錄顯示該編碼的發(fā)生器被領(lǐng)取作為生產(chǎn)有效期試驗(yàn)的樣機(jī)用。經(jīng)查看電磁兼容注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告各檢驗(yàn)項(xiàng)目標(biāo)注的試驗(yàn)日期發(fā)現(xiàn)，樣品在電磁兼容試驗(yàn)期間，發(fā)生器部件不可能出現(xiàn)在時(shí)間重疊的有效期試驗(yàn)中。因此，證實(shí)該企業(yè)僅生產(chǎn)了1臺(tái)樣機(jī)，有效期試驗(yàn)用樣機(jī)生產(chǎn)記錄及試驗(yàn)過(guò)程均為編造。

3 小結(jié)

根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局對(duì)醫(yī)療器械檢驗(yàn)報(bào)告的明確要求，報(bào)告的照片頁(yè)和產(chǎn)品描述中需充分、真實(shí)、客觀地展示送檢樣品的信息，且可追溯，這對(duì)檢查員核查產(chǎn)品設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)過(guò)程有重要指引作用。而樣品研發(fā)生產(chǎn)的真實(shí)性，是體現(xiàn)企業(yè)是否有能力在既定體系控制下研發(fā)生產(chǎn)出符合法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)樣品的前提，亦是體系核查的重點(diǎn)關(guān)注內(nèi)容［2，13］。

分析以上案例可知，檢查員在專(zhuān)業(yè)知識(shí)不足的情況下通過(guò)比對(duì)檢驗(yàn)報(bào)告的照片頁(yè)、樣品描述和關(guān)鍵元器件清單與設(shè)計(jì)輸出的一致性，是檢查設(shè)計(jì)變更和研發(fā)生產(chǎn)真實(shí)性的有效手段，但應(yīng)注意區(qū)分各類(lèi)檢查的目的。上市前注冊(cè)許可檢查時(shí)，對(duì)未產(chǎn)生后果的變更通?？赏ㄟ^(guò)整改后復(fù)查處理，在進(jìn)行真實(shí)性判定時(shí)，需深入追蹤樣品的生產(chǎn)過(guò)程和物料使用情況。監(jiān)督檢查中對(duì)發(fā)現(xiàn)的變更應(yīng)慎重判斷，未經(jīng)許可自行變更注冊(cè)載明事項(xiàng)的行為通常判定為關(guān)鍵缺陷，而可通過(guò)體系控制的自行變更一般可于整改后復(fù)查。

檢驗(yàn)報(bào)告反映了注冊(cè)時(shí)的產(chǎn)品真實(shí)狀況，其作用不僅是對(duì)產(chǎn)品基本安全、性能的確認(rèn)或作為注冊(cè)申報(bào)資料的一部分存在，更是記錄了產(chǎn)品的初始設(shè)計(jì)輸出狀態(tài)，對(duì)檢查員在后續(xù)現(xiàn)場(chǎng)檢查產(chǎn)品設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)部分有巨大指引作用。需注意的是，檢查員應(yīng)合理應(yīng)用檢驗(yàn)報(bào)告中所述內(nèi)容，在發(fā)現(xiàn)現(xiàn)場(chǎng)情況與檢驗(yàn)報(bào)告描述不一致時(shí)，應(yīng)圍繞現(xiàn)象搜集完整的證據(jù)鏈，并結(jié)合檢查類(lèi)別和產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)綜合評(píng)估后，客觀、準(zhǔn)確地定義缺陷屬性。